Medizin

Brustkrebs und das Screening

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Kontroverse um Mammografie-Nutzen hält an

Trotz Zunahme der Erkrankungsfälle sank in den letzten Jahren die Mammakarzinom-Mortalität in vielen Ländern. Dass dies in der Hauptsache den flächendeckenden Mammografie-Screeningprogrammen zur Früherkennung von Brustkrebs zu verdanken sei, wird von nicht wenigen Experten bezweifelt. Auch Negativeffekte wie ein hoher Anteil falsch positiver Befunde werden zusehends kritisiert. Die Herausforderung ist, diejenigen Mammakarzinomtypen zu entdecken, die für die betroffenen Frauen tatsächlich lebensbedrohlich werden.

Das Mammakarzinom ist der häufigste bösartige Tumor der Frau. Im Jahr 2008 erkrankten in Deutschland rund 72.000 Frauen an Brustkrebs, etwa doppelt so viele wie noch 1980. Für 2012 rechnet das Zentrum für Krebsregisterdaten mit etwa 74.500 betroffenen Frauen. Rund 17.000 Frauen versterben derzeit an einem Mammakarzinom. Auf Basis der aktuellen Zahlen erkrankt etwa eine von acht Frauen im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs. Etwa jede vierte betroffene Frau ist bei Diagnosestellung jünger als 55 Jahre, jede zehnte noch keine 45 Jahre alt. Auch Männer können an Brustkrebs erkranken, wenn auch bedeutend seltener: Etwa zwischen einem halben und einem Prozent aller Brustkrebsdiagnosen werden bei männlichen Patienten gestellt. In Deutschland waren in den Jahren 2007 und 2008 jeweils 520 Männer betroffen.

Mammografie als Eckpfeiler der Früherkennung

Das gesetzliche Früherkennungsprogramm in Deutschland bietet zunächst allen Frauen ab dem Alter von 30 Jahren einmal jährlich eine klinische Untersuchung von Brust und Achselhöhlen an, also Inspektion, Palpation und Beurteilung des Lymphabflusses. Zu bedenken ist hierbei, dass ein manuell tastbarer Tumor häufig bereits einen Durchmesser von mehreren Zentimetern erreicht hat und zu diesem Zeitpunkt auch schon die umliegenden Lymphknoten befallen sein können. Allerdings führt nicht jede Brustkrebserkrankung zu einer tastbaren Geschwulst. Umgekehrt erweist sich nur etwa jede zwölfte ertastete Veränderung als bösartig.

Daher wird in der 2008 zuletzt aktualisierten Stufe-3-Leitlinie zur Brustkrebsfrüherkennung in Deutschland die Mammografie als derzeit einzige Methode angeführt, die für die Erkennung von Brustkrebsvorstufen oder frühen Tumorstadien allgemein als wirksam anerkannt ist. Mit hoher Treffsicherheit erlaubt sie den Nachweis von Veränderungen in der Brust, bevor diese als Knoten oder Verhärtung tastbar sind. Insbesondere kleine Kalkablagerungen – Mikrokalk gilt als erstes Anzeichen eines Mammakarzinoms – stellen sich im Röntgenbild gut sichtbar als weiße Flecken dar. Basierend auf Studienergebnissen aus den 1970er und 1980er Jahren wurden seit 1987 in zahlreichen Ländern regional oder landesweit strukturierte Screeningprogramme begonnen. Im Zuge des 2005 gestarteten deutschen Mammografie-Screeningprogramms werden alle Frauen zwischen 50 und 69 Jahren alle zwei Jahre zu einer Mammografie eingeladen, unabhängig ob privat oder gesetzlich versichert.


Selbstuntersuchung – empfehlenswert?


Die systematische Selbstuntersuchung der Brust durch die Frau ist in ihrem Nutzen umstritten. Einigen Studien zufolge wird dadurch die Brustkrebssterblichkeit nicht gesenkt, die Entdeckungsrate ist zu schlecht oder es ergeben sich zu viele falsch positive Befunde. Wegen der unzureichenden Datenlage trifft die nordamerikanische Preventive Services Task Force (USPSTF) keine Aussage zugunsten oder gegen die Brustselbstuntersuchung. In Deutschland wird die Selbstuntersuchung von Experten eher positiv eingeschätzt, weil sie zur Sensibilisierung der Frauen für tumorverdächtige Anzeichen beitrage.

Sie soll monatlich etwa fünf bis sieben Tage nach Einsetzen oder kurz nach dem Ende der Regelblutung durchgeführt werden. Hierbei (auch bei der fachärztlichen Untersuchung) kann ein neuer, ggf. unscharf begrenzter Tumor getastet werden. Weitere verdächtige Zeichen sind

  • Verhärtungen,
  • Größen- und Umrissveränderungen der Brust im Seitenvergleich,
  • eine verminderte Bewegung der Brust beim Heben der Arme,
  • eine bleibende Hautrötung, Hauteinziehung oder Apfelsinenhaut (verdickte Haut mit eingezogenen Stellen),
  • eine Einziehung oder Entzündung der Brustwarze, Absonderungen aus der Brustwarze.

Tastbare Knoten in der Achselhöhle können auf bereits metastatisch befallene Lymphknoten hinweisen.

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Abb. 1: Mammografie in einem Screeningzentrum

Screeninguntersuchung nur in zertifizierten Zentren

Um eine konstante Qualitätssicherung des Mammografie-Screening-Programms einschließlich Verbesserungsprozessen zu gewährleisten, wird die Früherkennungsmammografie nur noch in spezialisierten Einrichtungen durchgeführt ("Brustzentrum"). Voraussetzung für die Übernahme des Versorgungsauftrages im Rahmen des Programms ist die Zertifizierung der jeweiligen Screening-Einheit durch die Kooperationsgemeinschaft Mammografie, die 2003 in gemeinsamer Trägerschaft von den gesetzlichen Krankenkassen und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung gegründet wurde. Die Maßnahmen zur Qualitätssicherung folgen hierbei den Prinzipien des Qualitätsmanagements, sie umfassen unter anderem die fachliche Qualifikation der das Screening durchführenden Leistungserbringer (Gynäkologen, Radiologen), die apparative Ausstattung der Einrichtung (Strukturqualität) sowie ein strukturiertes Zusammenwirken der einzelnen an der Untersuchung beteiligten Fachkräfte und kooperierenden Ärzte (Prozessqualität). Erteilt wird die Genehmigung durch die Kassenärztliche Vereinigung im Einvernehmen mit den Verbänden der Krankenkassen auf Landesebene. Seit Ende 2009 bieten in Deutschland flächendeckend 94 zertifizierte Screeningzentren die Mammografie-Screeninguntersuchung an. Am Screeningtermin werden in der Regel zwei Mammografieaufnahmen pro Brust angefertigt, die anschließend stets von zwei spezialisierten Ärzten unabhängig voneinander beurteilt werden. Diese Doppelbefundung erhöht die Sensitivität der Karzinomentdeckung um 2,9 bis 13,7%.

Verstärkte Detektion von kleineren Tumoren

Ziel der Brustkrebs-Früherkennungsuntersuchung ist, ein Mammakarzinom als präinvasive Form oder frühes invasives Stadium zu entdecken, in dem die 5-Jahres-Überlebensrate

bei adäquater Therapie über 90 % liegt bzw. längerfristig die krankheitsbezogene Mortalität gesenkt wird. Dennoch wird der Nutzen eines bevölkerungsweiten Mammografie-Screenings nach wie vor kontrovers beurteilt.

Aus dem zweiten Evaluationsbericht der Kooperationsgemeinschaft Mammografie über die Jahre 2008 und 2009 geht hervor, dass durch das Untersuchungsprogramm deutlich mehr kleine Tumoren ohne Lymphknotenbefall entdeckt wurden als früher. Bei 80% der diagnostizierten Tumoren handelte es sich um invasive Karzinome, wobei sich bei 75% der erstmalig gescreenten Frauen noch keine befallenen Lymphknoten zeigten. Weiterhin waren 30% dieser invasiven Karzinome kleiner als zehn Millimeter, bei vorher schon einmal untersuchten Frauen sogar 35%; vor dem Screeningprogramm lag die Zahl der entdeckten Karzinome unter zehn Millimeter nur bei 14%. Andererseits betrug der Anteil prognostisch ungünstigerer Tumoren größer als zwei Zentimeter nur noch 23% bei der Erstuntersuchung bzw. 19% bei der Folgeuntersuchung – im Gegensatz zu 40% vor Einführung des Mammografie-Screenings.

Mortalitätssenkung nur durch Screening?

Dass mit der Einführung einer Screening-Mammografie als Röntgenreihenuntersuchung auch eine altersabhängige Reduktion der Brustkrebssterblichkeit möglich sei, zeigen

laut deutscher Leitlinie zur Brustkrebsfrüherkennung prospektiv randomisierte Studien, als Quelle werden unter anderem die "European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis" und die "American Cancer Society guidelines for breast cancer screening" genannt. Der Rückgang der Mortalität ist danach in der Altersgruppe der Frauen zwischen 50 und 69 Jahren am stärksten ausgeprägt, gilt aber auch für Frauen im Alter zwischen 40 und 49 Jahren als belegt.

Tatsächlich wurde in den ersten Studien zu den Screeningprogrammen eine Senkung der durch Brustkrebs bedingten Sterblichkeit um 30% errechnet, gestützt durch eine Metaanalyse von vier schwedischen Studien, in der eine Senkung von 29% angegeben wurde.

Allerdings nennt eine regelmäßig aktualisierte systematische Cochrane-Analyse von randomisiert-kontrollierten Studien mit rund 600.000 Frauen – Stand November 2008 – geringere Zahlen: Nach Bewertung von drei als adäquat und von vier als suboptimal randomisierten Studien kommen die Autoren für alle sieben berücksichtigten Studien auf eine Mortalitätsreduktion um 19% nach 13 Jahren. Da der Effekt in den adäquat randomisierten Studien am geringsten gewesen sei, erachten sie die Angabe eines Mortalitätsrückgangs um 15% als "vernünftig".

Zur Frage nach dem Nutzen eines Mammografie-Screenings ab dem 40. Lebensjahr wurde ebenfalls eine randomisiert kontrollierte Screeningstudie durchgeführt, mit 53.890 Frauen im Interventionsarm und 106.971 Frauen im Kontrollarm. Nach fünf Runden und einer mittleren Beobachtungszeit von 10,7 Jahren wurde eine statistisch nicht signifikante Mortalitätsreduktion von 17% erzielt.

Ob und inwieweit der in vielen Ländern beobachtete Rückgang der Brustkrebssterblichkeit ausschließlich auf die Screeningprogramme zurückzuführen ist, wurde zwischenzeitlich ebenfalls mehrfach untersucht. So sanken in einer 2011 veröffentlichten retrospektiven Analyse die Mortalitätsraten in drei benachbarten Länderpaaren mit vergleichbaren Gesundheitssystemen zeitlich parallel in gleichen Größenordnungen, obwohl die Screeningprogramme in diesen Länderpaaren zu sehr unterschiedlichen Zeitpunkten vollständig implementiert wurden – in zeitlichen Abständen von etwa acht Jahren:

  • in Nordirland 1993: Rückgang um 29,6%, in Irland 2000: Rückgang um 26,7%
  • in den Niederlanden 1997: Rückgang um 25%, in Belgien 2005: Rückgang um 19,9%.
  • in Schweden 1997: Rückgang um 16%, in Norwegen 2005: Rückgang um 24,1%

Daher stufen die Autoren den Einfluss des Mammascreenings auf die Brustkrebsmortalität eher als gering ein.

Zahlreiche Experten vermuten, dass vielmehr Fortschritte in der Strahlen- und adjuvanten endokrinen Therapie, z. B. die Tamoxifengabe bei Östrogenrezeptor-positiven Karzinomen, für den positiven Trend verantwortlich sind. Auch in einer aktuellen Kohortenstudie des Nordic Cochrane Centre Kopenhagen war über ein Zehnjahresintervall die Brustkrebsmortalität in der Gruppe gescreenter Frauen nicht niedriger als in der Gruppe nicht untersuchter Frauen: Seit rund 20 Jahren wird in zwei Regionen Dänemarks jeweils etwa 50.000 Frauen ein Mammascreening angeboten, in Kopenhagen seit 1991, auf der Insel Fünen seit 1993. Alle übrigen Frauen bildeten automatisch die nicht gescreente Kontrollgruppe. Bei den 55- bis 74-jährigen Frauen ließ sich für die Screeninggruppe ein jährlicher Rückgang der Brustkrebsmortalität von einem Prozent errechnen, für die nicht gescreente Kontrollgruppe hingegen ein Rückgang von zwei Prozent.

Negativfolgen: Überdiagnosen

Auch unter bestmöglicher Qualitätssicherung treten bei der Durchführung von Screeningprogrammen quasi systemimmanente Probleme auf, allen voran falsch positive Befunde und Überdiagnosen (Feststellung einer Krebserkrankung, die im Laufe des Lebens klinisch nicht manifest geworden wäre). Beide unerwünschten Effekte bereiten betroffenen Frauen erheblichen psychischen Stress und Leidensdruck, nicht zuletzt auch wegen der in solchen Fällen sich anschließenden weiteren, teils invasiven diagnostischen Maßnahmen wie eine perkutane oder chirurgische Biopsie.

In einer aktuellen Metaanalyse wird die Zahl falsch positiver Befunde nach Daten aus Kanada hochgerechnet. Hier ergaben sich im Verlauf von vier Mammografien im Abstand von zwei bis drei Jahren bei jeder dritten bis fünften Frau falsch positive Befunde, die eine unnötige Biopsie zur Folge hatten (s. Tab.).

Tab.: Falsch positive Mammografiebefunde in Abhängigkeit vom Alter pro 1000 Frauen, die im Abstand von zwei bis drei Jahren über einen Zeitraum von im Mittel elf Jahren in Kanada erhoben worden sind.

40 – 49 Jahre
50 – 69 Jahre
70 – 74 Jahre
Falsch positiver Befund
327
282
212
Unnötige Biopsie
36
37
26

Eine Metaanalyse des Nordic Cochrane Centre Kopenhagen nutzte Inzidenzdaten aus einem Zeitraum von mindestens sieben Jahren vor und sieben Jahre nach Mammascreening aus folgenden Regionen: Großbritannien, Manitoba (Kanada), Neusüdwales (Australien), Schweden und Teilen Norwegens. Sowohl gescreente als auch nicht gescreente Altersgruppen wurden berücksichtigt. Die Rate an Überdiagnosen im Rahmen bestehender Screeningprogramme betrug einschließlich Carcinomata in situ 52%, nur auf invasive Mammakarzinome beschränkt 35%.

In der Dokumentation "Kennzahlen Mamma-Screening" von 2010 der Kooperationsgemeinschaft Mammografie wird diese Problematik anhand eines Flussdiagramms illustriert (s. Abb.). Die zugrunde liegenden Zahlen stammen aus deutschen und ausländischen Screeningprogrammen und Studien und beziehen sich jeweils auf 1000 Frauen über die gesamte Screeningzeit von 20 Jahren bei Untersuchungen alle zwei Jahre. Durch diese Darstellung soll den Frauen ein "Gefühl für die Größenordnung der Vor- und Nachteile" des Programms vermittelt werden.


Kennzahlen des Mammascreeningprogramms. Hier bezogen auf 200 Frauen über die gesamte Screeningzeit von 20 Jahren bei zweijährlichen Untersuchungen [aus "Kennzahlen Mamma-Screening" von 2010].
(Grafik: DAZ/Hammelehle)

Ultraschall schon ab 40 Jahren?

Neben der BRCA1- bzw. BRCA2-Mutation stellt eine hohe mammografische Dichte den individuell stärksten Risikofaktor für Brustkrebs dar, so haben Frauen mit einer mammografisch sehr dichten Brust (ACR 4) eine fünffach höhere Wahrscheinlichkeit an Brustkrebs zu erkranken. Die bei dichtem Brustgewebe deutlich eingeschränkte Sensitivität der Mammografie soll laut Leitlinie zur Brustkrebsfrüherkennung "durch eine sie ergänzende Sonografie angehoben werden". Etwa ein Viertel der Mammakarzinome tritt jedoch bei Frauen zwischen 40 und 49 Jahren auf – also unterhalb des Mindestalters für das Screeningprogramm – , und mindestens die Hälfte der Frauen unter 50 Jahren weisen ein heterogen dichtes oder sehr dichtes Brustgewebe auf.

Daher fordern verschiedene Experten, die Brustultraschalluntersuchung zusätzlich Frauen ab 40 Jahren anzubieten, dies unter Berufung auf nordamerikanische Studien mit mehr als 20.000 Teilnehmerinnen, in denen per hochauflösendem Schall pro 1000 Frauen zusätzlich drei bis vier Mammakarzinome entdeckt worden seien – trotz klinisch sowie mammografisch unauffälligem Befund. Eine Analyse im Jahr 2007 operierter Mammakarzinomfälle an der Deutschen Klinik für Diagnostik in Wiesbaden ergab, dass 24% der Karzinome durch Ultraschall im Rahmen der Vorsorge entdeckt worden waren, größtenteils Frühkarzinome der Stadien pT1a/b. Nur acht von 21 der malignen Tumoren waren in der nachträglichen Mammografie suspekt. Nur falls bei Frauen jünger als 40 Jahren ein klinisch verdächtiger Brustbefund vorliegt, gilt die Mammasonografie laut Leitlinie zur Brustkrebsfrüherkennung als bildgebende Methode der ersten Wahl.


Erhöhtes Risiko für Brustkrebs: BRCA1 und BRCA2


Bei etwa 5% der an Brustkrebs erkrankten Frauen liegt eine Mutation in den Risikogenen BRCA1 und BRCA2 vor, bei weiteren 5% gibt es Hinweise auf Mutationen in noch unbekannten Genen. Die sog. BReast-CAncer-Gene gehören zur Klasse der Tumorsuppressorgene. Das BRCA1-Gen (1990 entdeckt) liegt beim Menschen auf dem langen Arm von Chromosom 17, das BRCA2-Gen (1997 entdeckt) liegt auf dem langen Arm von Chromosom 13.

Die BRCA-Gene interagieren im Zellkern vieler normaler Körperzellentypen mit bestimmten Proteinen, wodurch beispielsweise durch ionisierende Strahlungen hervorgerufene Unterbrechungen in geschädigter DNA repariert werden.

Eine Loss-of-Function-Mutation oder Deletion der BRCA-Gene erhöht die Wahrscheinlichkeit der Bildung maligner Tumoren, das Ausmaß der damit verbundenen Risikosteigerung wird in Studien unterschiedlich hoch angegeben.

Laut Leitlinie zur Brustkrebsfrüherkennung ist das lebenslange Erkrankungsrisiko für Trägerinnen einer BRCA-Mutation deutlich erhöht und liegt für das Mammakarzinom zwischen 50 und 80% und für das Ovarialkarzinom zwischen 10 und 40%. Bei Ersterkrankung vor dem 50. Lebensjahr entwickeln rund 40% der Patientinnen nach zehn Jahren ein kontralaterales Mammakarzinom, bei Ersterkrankung nach dem 50. Lebensjahr noch rund 12%.

Zusätzlich besteht für betroffene Personen ein erhöhtes Risiko für andere Krebsarten: bei der BRCA1-Mutation für ein Uterus-, Magen-, Nieren- oder Pankreaskarzinom sowie für Leukämien, bei der BRCA2-Mutation für ein Kolon-, Magen-, Pankreas- oder Prostatakarzinom.

Für Frauen mit einer nachgewiesenen pathogenen Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 gibt es ein speziell strukturiertes Früherkennungsprogramm, zu den diagnostischen Maßnahmen gehören die regelmäßige Selbstuntersuchung der Brust nach ärztlicher Einweisung, eine Tastuntersuchung der Brust alle sechs Monate, eine Ultraschalluntersuchung der Brust alle sechs Monate, eine Mammografie alle zwölf Monate, ein MRT alle zwölf Monate.

MRT mit hoher Trefferquote bei Risikopatientinnen

Weiterhin empfehlen die deutschen Leitlinien eine Kontrastmittel-Magnetresonanztomografie (KM-MRT) zum einen als ergänzende Methode bei familiär erhöhtem Risiko, vor allem für Mutationsträgerinnen BRCA1 oder BRCA2, zum anderen präoperativ für das lokale Staging beim lobulären Karzinom sowie bei relevant erhöhtem Risiko. Zur Brustkrebsfrüherkennung bei Risikopatientinnen mittels KM-MRT als Methode der Wahl wird derzeit keine Empfehlung ausgesprochen.

Insgesamt 687 Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko wurden zwischen 2002 und Mitte 2007 im Rahmen der EVA-Studie jährlich mittels Mammografie, Sonografie und MRT untersucht. Die Trefferquote errechnet pro 1000 Frauen war 5,4 durch Mammografie und 6,0 durch Ultraschall, bei Kombination beider Methoden ergab sich eine nicht signifikant erhöhte Trefferquote von 7,7. Die durch MRT als alleiniges Verfahren erreichte Trefferquote war mit 14,9 von 1000 signifikant erhöht. Die Sensitivität von Mammografie (33%) und Sonografie (37%) waren vergleichbar, die MRT zeigte mit 93% eine signifikant deutlich höhere Sensitivität. Laut den Autoren legen diese Resultate nahe, dass bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko eine wirkliche Früherkennung allein mit der Magnetresonanztomografie möglich sei – werde eine MRT durchgeführt, sei eine Mammografie oder Sonografie sogar überflüssig.


Literatur

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Kuhl C et al. Prospective Multicenter Cohort Study to Refine Management Recommendations for Women at Elevated Familial Risk of Breast Cancer: The EVA Trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1450 – 1457


Autor

Clemens Bilharz, Facharzt für Anästhesie und Intensivmedizin, Stuttgart



DAZ 2012, Nr. 14, S. 108