Mikronährstoffe

Eisen beim Restless legs Syndrom

Das Restless legs Syndrom (RLS, "Syndrom der ruhelosen Beine") ist eine neurologische Erkrankung mit einem erhöhten Bewegungsdrang in den Beinen. Umgangssprachlich wird RLS auch als "Rastloser Schlaf" bezeichnet. In Zuständen der Ruhe (z. B. Schlaf) klagen Patienten mit RLS über Kribbeln, Wärmegefühl oder Schmerzen. Diese Missempfindungen lösen bei den Betroffenen einen unwiderstehlichen Drang aus, sich zu bewegen, die Muskulatur anzuspannen oder zu dehnen. Häufig treten auch unwillkürliche Bewegungen und Schlafstörungen auf.
Abb. 1: Eisenabhängige Biosynthese von Dopamin.

Schätzungen zufolge sind etwa 5 bis 10% der deutschen Bevölkerung von RLS betroffen. Damit wäre das RLS eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen überhaupt. Die Ursachen des RLS sind noch nicht eindeutig geklärt. Eine zentrale Rolle in der Pathogenese scheint jedoch eine Störung im Haushalt der Neurotransmitter, insbesondere des Dopamins, zu spielen. Bei RLS-Patienten ist häufig ein niedriger Eisenstatus, zum Teil auch ein Eisenmangel nachweisbar (Laborparameter: Serum-Ferritin). Eisenmangel scheint die Symptomatik bei RLS zu verstärken [1]. Als Cofaktor der Tyrosin-Hydroxylase spielt Eisen eine essenzielle Rolle bei der Synthese von L-Dopa, der Vorläufersubstanz von Dopamin (Abb. 1).

Aktuell

In einer aktuellen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie an 60 Patienten mit RLS (Serum-Ferritin ≤ 45 µg/l) wurde der Einfluss der intravenösen Applikation von Eisen(III) auf die RLS-Symptomatik geprüft. Die Patienten erhielten entweder 1000 mg Eisensucrose (n = 29) oder 0,9%ige Kochsalzlösung (n = 31).

Primärer Endpunkt der Studie war der Score auf der RLS Severity Scale (IRLS) in der elften Woche nach der Intervention. Die mittleren IRLS-Scores sanken in der Eisengruppe von 24 auf 7 und in der Placebogruppe von 26 auf 17, der Unterschied war aber statistisch nicht signifikant (p = 0,123). Die Drop-out-Rate betrug in der Placebogruppe 61% gegenüber 17% in der Verumgruppe, was auf eine bessere Langzeitkontrolle der Symptome nach intravenöser Eisengabe schließen lässt.

Obwohl die günstige Wirkung von Eisen auf die RLS-Symptomatik nach elf Wochen nicht signifikant war, zeigt die Studie dennoch, dass Eisen die Symptome kurzzeitig und im Langzeitverlauf günstig beeinflussen kann [2].

Hinweis: Das Rationale für eine Eisengabe bei RLS sollte immer der Eisenstatus sein. Der Zielwert für das Serum-Ferritin beträgt 100 µg/l.

Für Prävention und Therapie

Vitamine, Mineralstoffe und andere Mikronährstoffe spielen eine große Rolle bei der Prävention und Therapie ernährungsassoziierter Krankheiten. Eine chronische Unterversorgung an essenziellen Mikronährstoffen kann komplexe metabolische Störungen auslösen, auf deren Boden sich im Lauf der Jahre handfeste Zivilisationserkrankungen entwickeln. In dieser Serie werden die wesentlichen, aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse über Mikronährstoffe kurz und übersichtlich zusammengefasst. Nutzen Sie das Wissen bei der Beratung in der Apotheke!

Kompakt*

* aus Uwe Gröber: Mikronährstoffe – Beratungsempfehlungen für die Praxis (Kitteltaschenbuch)

Eisen übernimmt eine essenzielle Funktion beim Transport und der Speicherung von Sauerstoff, der Neusynthese von Erythrozyten, dem Transfer von Elektronen sowie zahlreichen Oxidations- und Reduktionsreaktionen im Körper [3].

Funktionen:

  • Funktionsformen: a) Hämproteine: Hämoglobin, Myoglobin und Cytochrome, b) Nicht-Hämproteine: z. B. Fe-Metalloenzyme (Monooxygenasen, Dioxygenasen) und Fe-S-Proteine;
  • Hämoglobin (rote Blutkörperchen): Sauerstofftransport aus der Lunge zum Ort der terminalen Oxidation im Gewebe;
  • Myoglobin (Muskelzellen): Sauerstoffreservoir des Muskels, Diffusion von Sauerstoff aus den Erythrozyten in das Zytosol und die Mitochondrien;
  • Zelluläre Energiegewinnung: Elektronentransfer in der mitochondrialen Elektronentransportkette (Komplex I – III: I: NADH:Ubichinon-Oxidoreduktase, II: Succinat:Ubichinon-Oxidoreduktase, III: Ubichinol-Cytochrom-c-Reduktase);
  • DNA-Synthese: Ribonucleotid-Reduktase;
  • Neurotransmittersynthese: L‑Tyrosin → L-Dopa (Tyrosin-Hydroxylase), Tryptophan → 5-OH-Tryptophan (Tryptophan-5-Monooxygenase);
  • Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen: Oxidative Biotransformation von Arzneimitteln (z. B. CYP3A4) und Xenobiotika, Biosynthese von Steroidhormonen und Vitamin D3 ;
  • L-Carnitin: L-Carnitin-Biosynthese zusammen mit Vitamin C, Vitamin B6 , L-Lysin und L-Methionin (SAM);
  • Endothelfunktion (NO-Synthasen): Einfluss auf NO-Produktion und Gefäßreaktivität (z. B. Vasodilatation);
  • Fettsäurensynthese: Bildung ungesättiger Fettsäuren, Eicosanoidstoffwechsel (Fettsäuredesaturasen);
  • Immunsystem: Immunologische Stabilität (NO-Synthasen);
  • Weitere: Kollagen-Synthese, Regulation des Säure-Basen-Haushalt, Cofaktor antioxidativer Enzyme (CAT, Peroxidase), Signaltransduktion (Guanylatcyclase: cGMP als second messenger).

Empfohlene Zufuhr (laut D-A-CH): Kinder und Jugendliche 12 – 15 mg/d, Männer 10 mg/d, Frauen 15 mg/d, Schwangere 30 mg/d und Stillende 20 mg/d.

Im Unterschied zu Häm-Eisen in Lebensmitteln tierischer Herkunft (z. B. Rinderleber), dessen Verfügbarkeit 10 bis 25% beträgt, liegt die Resorptionsquote von Nicht-Hämeisen in pflanzlichen Lebensmitteln (z. B. Linsen, Weizenkeime) aufgrund resorptionshemmender Liganden (z. B. Tannine, Phytate, Oxalsäure) nur bei etwa 5%. Eisen wird im Duodenum und oberen Jejunum nur als 2-wertiges Eisen resorbiert, denn 3-wertiges Eisen ist in dem schwach alkalischen Milieu (pH > 3) nicht löslich. Da Eisen in pflanzlichen Nahrungsmitteln überwiegend in der 3-wertigen Form vorliegt, muss es durch Reduktionsmittel wie Vitamin C (z. B. in Orangensaft) reduziert werden (Fe3+ → Fe2+), damit es resorbiert werden kann.

Eisenstatus: Referenzwerte (Frauen/Männer): a) Serum: 40 – 150 / 60 – 160/µg/dl; b) Vollblut: 420 – 460 / 440 – 500 mg/l; c) Serum-Ferritin (Indikator für Speichereisen), Referenzbereich: 23 – 110 / 34 – 310 µg/l (normal 120 ± 60 µg/l), prälatenter Mangel: < 30 µg/l (Erschöpfung der für die Hämoglobin-Synthese zur Verfügung stehenden Eisenreserven); d) Transferrin-Sättigung (Indikator für Mangel an Funktionseisen), Referenzbereich: 35 ± 15%, prälatenter Mangel: ~30%, Mangel: < 16%; e) löslicher Transferrin-Rezeptor (sTfR, Abgrenzung des Funktionseisenmangels vom Speichereisenmangel), Referenzbereich: 5 ± 1 mg/l, funktioneller Mangel: > 8 mg/l.

Hinweise: Das Serum-Ferritin korreliert mit den Eisenspeicherbeständen des Organismus: 1 µg Ferritin/l entspricht etwa 8 mg Speichereisen.

Ein Serum-Ferritin unter 40 µg/l ist bei Frauen mit diffusem Haarausfall assoziiert.

Ein zu hohes Serum-Ferritin (> 200 µg/l bei Frauen im gebärfähigen Alter, > 300 – 400 µg/l bei Männern) kann erblich bedingt sein (genetische Hämochromatosen) oder andere Ursachen haben, z. B. Transfusionen, Atransferrinämie, Infekt- oder Tumoranämien, Leberparenchymschäden, Entzündungen, Lymphome, Leukosen, Tumoren (z. B. Pankreas-, Bronchialkarzinome, Neuroblastome).

Ein Serum-Ferritin > 200 µg/l ist in Studien mit einem 2,4-fach erhöhten Herzinfarktrisiko assoziiert. Als essenzieller Bestandteil der Ribonucleotid-Reduktase steht Eisen zudem in Verdacht, das Krebszellwachstum zu fördern (Promotorfunktion). Eine übermäßige diätetische Eisenaufnahme scheint v. a. das Risiko für Dickdarmkrebs zu erhöhen.

Interaktionen mit Arzneimitteln / Nährstoffen: Verbesserung der Eisenresorption: Vitamin C (wandelt dreiwertiges in besser resorbierbare zweiwertige Form um), Citronensäure, Aminosäuren (Lysin, Methionin, Cystein). Beeinträchtigung der Eisenresorption/-verwertung (z. B. Komplexbildung): Antacida (z. B. Ranitidin), Bisphosphonate (z. B. Clodronat), Clofibrate, Colestyramin, Ethambutol, Laxanzien, Neomycin, Paracetamol, D-Penicillamin, Salicylate/ASS (okkulte GIT-Blutungen), Tetracycline, Zytostatika, Calcium, Cadmium, Magnesium, Mangan, Zink, Cadmium, Oxal-, Phosphor-, Phytinsäure (Getreide-, Sojaprodukte), Tannine, Polyphenole (Kaffee, Tee, Rotwein), Alkoholismus, Milchprodukte, Mangel an Kupfer, Vitamin A, B2 oder B6 Erhöhte renale Eisenexkretion: Deferoxamin (Komplexbildung). Abfall der Eisenserumspiegel: Deferoxamin, Salicylate, häufiges Blutspenden. Erhöhte Eisenserumspiegel: Östrogene, orale Kontrazeptiva, Cisplatin, Transfusionen. Erhöhter Bedarf: Eine erfolgreiche Therapie mit Epoetin oder Darbepoetin-alfa (z. B. renale Anämie, Tumoranämie) bedarf eines adäquaten Eisenstatus (→ i.v. Applikation). Kinder mit ADHS haben häufig einen latenten Eisenmangel; Eisen ist limitierender Faktor der Dopamin-Synthese.

Erhöhter Bedarf: Kindheit, Wachstum, Schwangerschaft, Stillzeit, Ausdauersport (Mikrohämorrhagien im GIT, Hämolyse unter Ferse, Schwitzen; 0,5 mg Eisen in 1 l Schweiß), Blutspender. Ernährung: makrobiotisch, vegetarisch, Rohkost, hoher Kaffee- oder Teekonsum, Protein-Energie-Malnutrition. Eisenverluste: Bulimie, Menstruation (0,5 mg Eisen in 1 ml Blut bei Hb von 15 g/dl), häufiges Blutspenden, Menorrhagie, okkulte GIT-Blutungen (Ulzera, NSAIDs, Hämorrhoiden, Kolonkarzinom, Ösophagusvarizen, Hakenwurmbefall). Erkrankungen / Malabsorption: Achlorhydrie, Colitis ulcerosa, Gastritis, H. pylori -Infektion, Kurzdarmsyndrom, Magen- und Dünndarmresektion, Phenylketonurie, renale Anämie, Sprue, Zöliakie. Umverteilungsstörungen: Chronische Entzündungen, Tumoren mit hohem Eisenbedarf.

Mangelsymptome: Allgemein: Müdigkeit, Abnahme der Leistungsfähigkeit (ATP-Produktion), Konzentrations-, Lernschwäche, Kälteempfindlichkeit. Haut /Haare / Nägel: Blässe der Haut, Haarausfall, brüchige, löfflige Nägel. Herz-Kreislauf-System: Belastungsdyspnoe, Herzklopfen, Schwindel. Immunsystem: Infektanfälligkeit, erhöhte Malariaanfälligkeit. Kinder: Wachstumsstörungen (z. B. Gehirn), verringerte Intelligenzentwicklung. Labor: Hypochrome mikrozytäre Anämie (MCV↓, Hb↓), erhöhte Lactatwerte. Schleimhäute: Mundwinkelrhagaden, Glossitis, Atrophie der Mund- oder Nasenschleimhaut, Plummer-Vinson-Syndrom (Trias: Mundwinkelrhagaden, Glossitis, Dysphagie). Schwangerschaft: erhöhtes Risiko für Fehl- und Frühgeburten. Schilddrüse: Störungen der T4 - und T3 -Synthese. Sportler: erhöhter Puls, erhöhte Lactatwerte, verringerte aerobe Kapazität.

Applikation

a) Orale Applikation von Eisen(II)-Salzen:

Zur besseren gastrointestinalen Verträglichkeit sollte Eisen in niedrigeren Dosierungen (z. B. 30 mg/d) zu den Mahlzeiten eingenommen werden, dann ist allerdings der Anteil an resorptionshemmenden Nahrungsbestandteilen (z. B. Phytate, Oxalate, Phosphate) sowie Kaffee, Tee, Milch und Colagetränke wichtig. Pflanzliche Lebensmittel mit einem hohen Phytatgehalt (z. B. Vollkornprodukte) können zur besseren Bioverfügbarkeit von Eisen mit Vitamin-C-reichen Lebensmitteln (z. B. Zitrusfrüchte, Orangensaft) kombiniert werden (vor allem bei Achlorhydrie).

Eisen-Verbindungen mit guter Bioverfügbarkeit: Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-fumarat, Eisen(II)-gluconat, Eisen(II)-lactat.

b) Intravenöse Applikation von Eisen(III)-Komplexen:

Zur Kompensation eines ausgeprägten Eisendefizits ist die orale Applikation von Eisen(II)-Salzen häufig wenig effektiv. Ihre Bioverfügbarkeit ist limitiert (s. o.), und bei bis zu 50% der Anwender treten gastrointestinale Störungen (z. B. Obstipation) auf (→ schlechte Compliance). Die intravenöse Applikation von Eisen(III)-Komplexen garantiert eine rasche Bereitstellung von Eisen für die Erythropoese im Knochenmark. Sie ist die Methode der Wahl in der Therapie der Eisenmangelanämie, insbesondere bei renaler Anämie (auch als Zusatzmedikation zu Epoetin).

Beispiel: 100 mg Fe(III) in 250 ml 0,9% NaCl langsam i.v. über 30 – 45 Minuten. Die ersten 25 mg Fe(III) sollten innerhalb von 15 Minuten infundiert werden. Dabei sollte der Patient medizinisch streng überwacht werden. Wenn keine Nebenwirkungen auftreten, kann die Restmenge infundiert werden.

Hinweis: Hämodialysepatienten unterliegen bei reduzierter antioxidativer Abwehr (z. B. durch Selen- und Vitamin-C-Mangel) und vermehrten prooxidativen Faktoren (z. B. chronische Entzündung, Diabetes, Bioinkompatibilität der Dialysemembranen) einem erhöhten oxidativen Stress, der durch eine parenterale Eisengabe weiter zunehmen kann. Die labordiagnostische Erfassung der Lipidperoxidation und regelmäßige Supplementierung von Antioxidanzien (z. B. Vitamin C, Vitamin E, L-Carnitin, Selen) sind daher empfehlenswert!

Gegenanzeigen: Eisenverwertungsstörungen (sideroachrestische Anämie, Bleianämie, Thalassämien, schwere Leber- und Nierenerkrankungen, Infektanämien), Eisenkumulation (Hämochromatosen, hämolytische Anämien). – Vorsicht auch bei Asthma bronchiale und rheumatoider Arthritis.

Nebenwirkungen und Toxizität: a) p.o.: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Dunkelfärbung des Stuhls (harmlos). b) i.v.: schwere anaphylaktoide Reaktionen, Urtikaria, Myalgie.

Freie Eisen-Ionen tragen über die Fenton- und Haber-Weiss-Reaktion zur Entstehung des äußerst reaktiven Hydroxyl-Radikals bei. Der dadurch erhöhte oxidative Stress kann die Entwicklung kardiovaskulärer und maligner Erkrankungen fördern.

Tödliche Dosis für Kinder: 1,1 – 3,7 g Fe2+ -Ionen (ca. 130 mg/kg KG).

Höchste, auf Dauer unschädliche Aufnahme (UL): 45 mg.

Höchste unschädliche Aufnahme ( NOAEL): 65 mg.

Spezielle Wechselwirkungen:

  • Allopurinol kann die Eisenspeicher in der Leber erhöhen und sollte nicht in Kombination mit Eisenpräparaten eingenommen werden.
  • Magenmittel: Antacida (z. B. aluminiumhaltige), H2 -Antagonisten (z. B. Ranitidin) und Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol) verändern den pH-Wert im GIT und beeinträchtigen die Eisenresorption.
  • Eisen verringert die Resorption von ACE-Hemmern, Bisphosphonaten, Carbidopa, Chinolonen (z. B. Ciprofloxacin), Goldverbindungen, Levodopa, Methyldopa, Mineralstoffen (z. B. Mg, Ca, Zn, Mn), Paracetamol, Penicillin (Ampicillin), Penicillamin, Tetracyclinen, L‑Thyroxin, Tuberkulostatika (z. B. Rifampicin); daher Einnahmeabstand von 2 bis 3 h einhalten!

Literatur

[1] Satja P, et al. Restless legs syndrome: pathophysiology, diagnosis and treatment. CNS Drugs 2008;22:497-518.

[2] Grote L, et al. A randomized, double-blind, placebo controlled, multi-center study of intravenous iron sucrose and placebo in the treatment of restless legs syndrome. Mov Disord 2009;24(10):1445-1452.

[3] Gröber U. Mikronährstoffe. Metabolic Tuning – Prävention – Therapie. Wissenschaftliche Verlagsges., Stuttgart 2010 (in Vorbereitung).


Autor

Uwe Gröber

Akademie & Zentrum für Mikronährstoffmedizin

Zweigertstraße 55

45130 Essen

www.mikronaehrstoff.de
Anwendungsgebiete
Empfohlene Dosierung
Applikation
Eisenmangel
im Kindesalter, in der Pubertät, bei Menorrhagie, in der Schwangerschaft (v. a. in 2. Schwangerschaftshälfte), Stillzeit,
bei renaler Anämie und Epoetin-Therapie (Transferrinsättigung < 20%, Anteil hypochromer Erythrozyten im Blutausstrich > 10%),
bei Phenylketonurie und Sportanämie
Kinder unter 12 Jahren:
30 – 50 mg Eisen(II)/d (z. B. als Fe(II)-gluconat, -lactat,
-glycinat oder -sulfat, Kombination mit Vitamin C);
bei ADHS zusätzlich Omega-3-FS, Magnesium und Zink
(Kontrolle des Eisen-Status!)
p. o.
Erwachsene und Jugendliche:
a) oral: 50 – 200 mg Eisen(II)/d (Tagesdosis über den Tag verteilt, zusätzlich Vitamin C), i. d. R. 2 – 4 Monate lang
bis zur Repletion der Eisendepots (labordiagnostische Kontrolle!)
b) intravenös: 40 – 50 mg Fe(III)/Infusion (z. B. 40 mg Fe(III) in 100 ml 0,9% NaCl, langsam i. v. über 20 – 30 min),
1 – 2 x pro Woche, 1 – 2 Wochen lang
p. o., i. v.
Bei schwerem Mangel:
a) oral: 100 – 300 mg Eisen(II)/d (Tagesdosis über den Tag verteilt, zusätzlich Vitamin C)
b) intravenös: 50 – 100 mg Fe(III)/Infusion (z. B. 100 mg Fe(III) in 250 ml 0,9% NaCl, langsam i. v. über 30 – 45 min), 2 – 3 x pro Woche, 2 – 3 Wochen lang
p. o., i. v.
Leistungssport, v. a. Ausdauersport
10 – 30 mg/d (bei Mangel siehe oben)
p. o.
Restless legs Syndrom
(Ziel-Ferritinwert: etwa 100 µg/l)
a) oral: 50 – 200 mg Eisen(II)/d (zusätzlich Benforiamin)
b) intravenös: 50 – 100 mg Fe(III)/Infusion (siehe oben)
p.o., i.v.
Schwangerschaft, v. a. 2. Hälfte
20 – 50 mg Eisen(II)/d (zusätzlich Folsäure, Vitamin C)
p. o.
Eisen ist kein Fall für die Selbstmedikation: Supplementierung nur nach hämatologisch und differenzialdiagnostisch nachgewiesenem Eisenmangel durch den Arzt!
Uwe Gröber und Klaus Kisters
Patientenratgeber Arzneimittel und Mikronährstoffe

Zielsetzung:
1. Prävention medikationsinduzierter Störungen des Mikronährstoffhaushalts
2. Sensibilisierung des Patienten für die Problematik der Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln
3. Stärkung der pharmazeutischen Beratungskompetenz
4. Unterstützung wissenschaftlich begründeter Zusatzverkäufe in der Apotheke
5. Akzentuierung der Apotheke als Drehscheibe in Gesundheitsfragen durch Abgrenzung gegenüber Mitbewerbern im Bereich der Nahrungsergänzungsmittel (z. B. Drogerien, Internetshops)

16 Seiten, 5 Tabellen, 2 Grafiken, geheftet
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