Arzneimittel und Therapie

Ustekinumab bessert anhaltend den Hautzustand

In den nächsten Monaten wird mit einem Zulassungsentscheid der amerikanischen und europäischen Zulassungsbehörden für den monoklonalen Antikörper Ustekinumab gerechnet. Er richtet sich gegen die Interleukine 12 und 23, die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Psoriasis spielen. Die Ergebnisse von zwei Phase-II-Studien mit fast 2000 Patienten lieferten überzeugende Ergebnisse bezüglich der Verbesserung des PASI-Scores und der Verträglichkeit der Therapie.

Der monoklonale Antikörper Ustekinumab könnte schon bald eine neue Therapieoption zur Behandlung mäßiger bis schwerer Plaque-Psoriasis darstellen. Die Plaque-Psoriasis ist mit etwa 80% die häufigste Form der systemischen Psoriasis-Erkrankung, an der nach Schätzungen ungefähr 2 bis 3% der Weltbevölkerung leiden. Damit zählt sie neben Neurodermitis und Kontaktekzemen zu den häufigsten Hauterkrankungen. Standardtherapien zur Psoriasis-Behandlung sind bisher nicht-steroidale Antiphlogistika, topisch angewendete Corticoide, Methotrexat sowie nun auch schon seit einigen Jahren biotechnologisch hergestellte Wirkstoffe, die sich gegen den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) richten, wie zum Beispiel Infliximab, Adalimumab oder Etanercept.

Wirkprinzip: Hemmung der Interleukine 12 und 23

Ustekinumab stellt nun ein neues Wirkprinzip dar, denn der humane IgG1-Antikörper richtet sich gegen die p40-Untereinheit der Interleukine 12 und 23. Beide werden von aktivierten Zellen des Immunsystems exprimiert und spielen eine wichtige Rolle in der Entzündungskaskade, da sie zur Aktivierung von natürlichen Killerzellen und T-Zellen führen. Es kommt zur Ausschüttung von Interferonen, sowie zur Bildung von T-Helferzellen. Alles wichtige Prozesse, die sowohl zum Funktionieren der Abwehrmechanismen des Körpers als auch zur Krebsprotektion beitragen, aber leider auch in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis eine wichtige Rolle spielen. Die Interleukine 12 und 23 regen die Keratozyten zur Expression antimikrobieller Peptide an und fördern die schnelle Neubildung (Hyperplasie) des Epithelgewebes: Es kommt zu den typischen Symptomen der Psoriasis wie Schuppung, Rötung und Juckreiz.

Positives Statement des FDA-Beratungsgremiums

Nachdem um den Jahreswechsel 2007/2008 die Zulassungsanträge bei der Food and Drug Administration (FDA) für die USA durch die Firma Centocor, sowie bei der European Medicines Agency (EMEA) für die Europäische Union durch die Firma Janssen-Cilag eingereicht wurden, rechnen die Hersteller noch im Herbst dieses Jahres mit einer Zulassung. Das Dermatologic and Ophthalmic Drugs Advisory Committee (DODAC), ein Beratungsgremium der FDA, hat im Juni 2008 seine Empfehlung für den Einsatz von Ustekinumab ausgesprochen. Den Zulassungsunterlagen zu Grunde liegen zwei große Phase-III-Studien (Phoenix 1 und 2), deren Ergebnisse im Mai dieses Jahres im Lancet publiziert wurden. Der Aufbau der beiden Studien, die in Nordamerika und Europa durchgeführt wurden, war sehr ähnlich: Es wurden randomisiert und doppelblind jeweils drei Gruppen gebildet, von denen die eine mit 45 mg Wirkstoff, die zweite mit 90 mg Wirkstoff und die letzte mit Placebo behandelt wurde. Ustekinumab wird subkutan appliziert, und kann daher auch von den Patienten selbst angewendet werden. Ein großer Vorteil sind sicherlich die großen Applikationsintervalle, die auch in den Studien angewendet wurden. Die Teilnehmer erhielten zum Studienstart und nach vier Wochen die ersten beiden Dosen. Anschließend wurden sie für mindestens ein Jahr im zwölfwöchigen Rhythmus weiterbehandelt. Als primärer Endpunkt wurde eine Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index um mindestens 75% (PASI 75) nach der zwölften Behandlungswoche festgelegt. Der PASI ist ein Maß zur Bestimmung, wie stark der Körper eines Psoriasis-Patienten von der Krankheit betroffen ist.


Allgemeine Hinweise zu rekombinanten Arzneimitteln


  • Transport und Lagerung
  • – oft Kühlkettenpflicht
  • – nicht am Körper tragen
  • – Kühlaggregate/Thermotüten verwenden
  • Anwendung und Applikation
  • – Hygieneregeln beachten! Hände waschen, Alkoholtupfer benutzen
  • – 20 bis 30 Minuten vor Anwendung auf Raumtemperatur bringen
  • – vor Anwendung: Kontrolle auf Partikel, Verfärbung, Schaumbildung
  • – nicht schütteln!
  • – in Hautfalten (Oberarm, Bauch, Oberschenkel) langsam injizieren, kurz warten und Nadel herausziehen
  • – nicht an der Injektionsstelle reiben!
  • – die Einstichstelle regelmäßig wechseln
  • Behandlung von Begleiterscheinungen
  • – bei Entzündung an der Einstichstelle diese wechseln!
  • – vor und nach der Injektion kühlen
  • – bei Brennen oder Jucken Antihistaminika-haltiges Gel anwenden
  • Entsorgung
  • – Hausmüll!
  • – spezielle Entsorgungsboxen

Signifikante PASI-Senkung nach zwölf Wochen

PASI 75 wurde in der Phoenix-1-Studie von 67% der mit 45 mg Ustekinumab therapierten Patienten, von 66% mit der 90-mg-Dosis, und von 3% der Placebogruppe erreicht. In der Phoenix-2-Studie ergaben sich ähnliche Werte: 67% für die Behandlung unter 45 mg Ustekinumab, 76% unter 90 mg Ustekinumab, und 4% unter Placebo. In der Phoenix-1-Studie, an der 766 Patienten teilnahmen, wurden nach 40 Wochen alle Teilnehmer selektiert, die mindestens eine 75-prozentige Verbesserung des PASI-Scores aufwiesen. Diese wurden dann noch einmal randomisiert, um den Unterschied einer kontinuierlichen Medikation versus Absetzen (Placebo) festzustellen. In den Verumgruppen wiesen auch noch nach 52 Wochen 87% (45 mg) bzw. 91% (90 mg) einen PASI 75 auf, während unter Placebo nur noch 64%/62% dies erreichten. In der Phoenix-2-Studie (1230 Studienteilnehmer) wurden nach 28 Wochen alle Patienten ausgewählt, die nur ein partielles Ansprechen auf die Therapie zeigten (PASI-Verbesserung ≥ 50, < 75). Bei einem Teil davon wurden nun die Applikationsintervalle auf acht Wochen reduziert, bei dem anderen beließ man es bei den zwölf Wochen Abstand. Ein verbessertes Ansprechen war nur bei der Hochdosisgruppe (90 mg) zu beobachten, bei der 45-mg-Gruppe brachten die kürzeren Therapieintervalle jedoch keinen signifikanten Vorteil.

Nebenwirkungsspektrum auf Placeboniveau

In Bezug auf die Nebenwirkungen lagen die Werte der Verum-Gruppen jeweils in etwa auf Placeboniveau. Am häufigsten traten Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Kopfschmerzen auf. Da aber sowohl IL-12 als auch IL-23 für die Bekämpfung von Infektionen wichtig sind und bei der Tumorabwehr eine Rolle spielen, sind Langzeitbeobachtungen notwendig, um die eventuelle Gefahr eines erhöhten Infektions- und/oder Krebsrisikos unter Ustekinumab zu beurteilen.


Quelle

Leonardi, C.L.; et al.: Effiacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (Phoenix 1). Lancet 2008; 371:1665 –1674.

Papp, K. A.; et al.: Effiacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (Phoenix 2). Lancet 2008; 371:1675 –1684.


Apotheker Christian Widua

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