Arzneistoffporträt

Thuja occidentalis in der Phytotherapie – Ein Review über die Qualität,

Die arzneiliche Anwendung von Thuja occidentalis wurde bereits im 16. Jahrhundert bei Indianern in Kanada beobachtet, und zwar zur Behandlung von Skorbut [46]. Später diente die Pflanze in der Volksheilkunde zur Behandlung von Bronchialkatarrh, Enuresis, Cystitis, Psoriasis, Uterus-Karzinom, Amenorrhö und Rheumatis–mus [2, 14, 52, 59]. Heutzutage wird sie in Kombination mit anderen immunmodulierenden Pflanzen wie Echinacea und Baptisia zur evidenzbasierten Phytotherapie von Infekten der oberen Atemwege angewandt [55, 68]; bei einer Antibiotikatherapie dieser Erkrankungen sowie der Bronchitis und der Otitis media ist sie als Begleitmedikation geeignet [7, 71]. Ferner findet Thuja occidentalis in der Homöopathie als Urtinktur oder Verdünnung Anwendung [34, 35].

Zahlreiche Reviews und Monographien beschreiben die Botanik und einige pharmako–logische Eigenschaften von Thuja occidentalis sowie ihre Anwendung bei Erkältungskrankheiten [6, 14, 27, 28, 45, 50], doch ist die Mehrzahl davon veraltet. Nachfolgend wird eine aktuelle Übersicht gegeben.

Botanik und Pharmakognosie Thuja occidentalis, der Abendländische oder Amerikanische Lebensbaum, ist im Osten von Nordamerika heimisch und in Europa als Zierpflanze eingebürgert [15]. Er kann eine Höhe von 15 bis 20 m erreichen. Entsprechend der Chemotaxonomie nach Hegnauer besteht das Genus Thuja, welches zur Familie der Cupressaceen gehört, aus den fünf Spezies T. koraiensis, T. occidentalis, T. orientalis, T. plicata und T. standishii. Nach einer anderen Taxonomie bildet der Morgenländische Lebensbaum T. orientalis eine eigene Gattung Platycladus, während zum Genus Thuja noch die Spezies T. sutchuenensis hinzukommt.

Die vielfach verästelten und flachen Zweige wirken zusammengedrückt. Charakteristisch ist die dachziegelartige Struktur der immergrünen Blätter, welche auf der Oberseite eine dunklere Farbtönung aufweisen. Sie enthalten ätherisches Öl, sodass beim Zerreiben ein auffälliger balsamartiger Geruch entsteht. Die einhäusigen Pflanzen besitzen getrennt stehende männliche und weibliche Blüten. In kleinen 1 bis 2 cm langen braunen Zapfen befinden sich die Samen [27, 28, 31, 36, 41, 42, 45, 60].

Arzneidroge Für die Phytotherapie werden Zweigspitzen von 2 bis 3 m hohen Büschen (Abb. 1) verwendet, welche aus kontrolliertem Anbau stammen. Umfangreiche Untersuchungen belegen, dass eine Ernte im Juni die beste Qualität liefert. Seit dem Übergang zum kontrollierten Arzneipflanzenanbau entfallen die früher beobachteten Verfälschungen mit äußerlich ähnlichen Fremdpflanzen.

Die Droge Thujae occidentalis herba, welche auch unter den Synonymen Thujae summitates oder Lebens–baumspitzen im Handel angeboten wird, stammt von Thuja occidentalis sowie den Kultivaren cv. Aureospica, cv. Lutea, cv. Vervaeneana und cv. Wareana.

Nach dem schonenden, sonnenlichtgeschützten Trocknen sehen die Zweigspitzen wie flachgedrückt aus, behalten aber die charakteristischen morphologischen Kennzeichen (Abb. 2). So erscheint die Oberseite dunkler als die Unterseite. Bei den kreuzgegenständigen Blattpaaren zeigt der erste Wirtel gleichhälftige Kantenblätter, während der folgende Wirtel mit ungleichhälftigen Flächenblättern auftritt, die ovale Öldrüsen tragen und durch ihre Dachziegelstruktur auffallen. Bei den kielförmig zusammengefalteten Kantenblättern finden sich hingegen keine Öldrüsen [3, 4, 27, 57].

Inhaltsstoffe In den Übersichtswerken, welche Heilpflanzen nach ihren Hauptinhaltsstoffen gliedern, wird Thuja den Ätherisch-Öl-Drogen zugeordnet. Frisch –geerntete, getrocknete Zweigspitzen enthalten 1,4% bis maximal 4% (V/m) ätherisches Öl. Darin dominieren Monoterpene mit folgenden Anteilen: α-Thujon [(–) Isothujon] 65%, β-Thujon [(+)-Thujon] 8%, Fenchon 8%, Sabinen 5%, α-Pinen 2% (Abb. 3). Jüngere Untersuchungen ergaben mitt–lere Werte von 0,76% (m/m) Thujon mit α-Thujon und β-Thujon im Verhältnis 85:15; dieses Verhältnis kann pflanzenspezifisch schwanken. Im Laborexperiment stellt sich in Lösungen von isoliertem Thujon ein Verhältnis des α-Isomers zum β-Isomer von ca. 1:2 ein.

In Spuren kommen außerdem die Monoterpene Borneol, Bornylacetat, Camphen, Carvotanaceton, Limonen, Myrcen, Origanen, Origanol, α- und γ-Terpinen, Terpinolen, Thujylalkohol sowie die Tropolone α- und γ-Thujaplicin vor. Die Sesquiterpene α-, β- und γ-Eudesmol, Occidentol und Occidol sowie die Tropolone α-, β- und γ-Thuja–plicin und Thujasäure lassen sich in den hölzernen Pflanzenteilen nachweisen.

Weitere Inhaltsstoffe der frischen Zweigspitzen sind: 2,1% reduzierende Zucker, 4,1% wasserlösliche Polysaccharide, 2,1% wasserlösliche Mineralstoffe, 1,7% freie Säuren und 1,3% Gerbstoffe.

Sowohl in der Pflanze als auch in der Droge können die Cumarine 4-Cumarsäure und Umbelliferon (7-Hydroxycumarin) gut detektiert werden (Abb. 4). Das Umbelliferon eignet sich deshalb als Leit–substanz z.B. zur chargenspezifischen Wiederfindung. An Flavonoiden wurden Kämpferol, Myricetin, 5,7,3',4',5'-Pentahydroxyflavon und Quercetin sowie deren Glykoside nachgewiesen, darunter auch Afzelin (Kämpferol-3-rhamnosid), des weiteren Catechin, Gallocatechin, Mearnsitrin, Procyanidin B3, Prodelphinidin 2 und Pseudobaptigenin-7-methylether sowie die Biflavone Amentoflavon, Bilobetin und Hinokiflavon. In den Blättern trocke–ner Zweige findet sich ein Estolidwachs, bei dessen Verseifung überwiegend Junipersäure neben etwas Sabinasäure entsteht. Generell können in Zweigen auch die Cyclite D-chiro-Inositol, myo-Inositol, Leucanthemid, Pinitol und Sequoyitol detektiert werden.

Für die arzneiliche Wirksamkeit besitzen die Polysaccharide mit einem Proteinanteil von bis zu 10% die größte Bedeutung. Die meisten Zuckerbausteine sind Pentosen, während der Galactoseanteil eher gering ausfällt.

Thujon-Gehalt der Extrakte Die Anwendung von Thuja wird wegen des Inhaltsstoffes Thujon zuweilen kritisch betrachtet, während andere Heil-, Gewürz- und Genusspflanzen mit vergleichbaren Thujon-Gehalten weniger kritisch gesehen werden, insbesondere Salbei (Salvia officinalis), Dreilappiger Salbei (Salvia triloba) und Wermut (Artemisia absinthium und A. pontica). Beim Salbei ist ein hoher Thujon-Gehalt sogar ein positives Qualitätsmerkmal: "Das ätherische Salbeiblätteröl ist reich an Thujon," heißt es in der Monographie des Europäischen Arzneibuchs.

Der Thujon-Gehalt der Extrakte hängt von den verwendeten Auszugsmitteln und den Herstellungs–temperaturen ab. Er nimmt bei höherer Lipophilie zu. So enthält ein mit Ethanol 90% (V/V) perkolierter Thuja-Extrakt 7,9 mg Thujon, bezogen auf 1 g extrahierte Droge, gegenüber 2,8 mg Thujon bei Perkolation mit Ethanol 30% (V/V) und 0,6 mg Thujon bei Perkolation mit gereinigtem Wasser. Bei der Wasserdampfdestillation resultiert mit 7,6 mg Thujon ebenfalls ein recht hoher Thujon-Gehalt (Abb. 5).

Thuja-Extrakte für die Phytotherapie werden vorzugsweise mit Ethanol 30% (V/V) hergestellt, –haben also einen relativ geringen Thujon-Gehalt [1, 3–6, 15–17, 22–28, 31, 33, 37, 38, 40, 43, 44, 48, 50, 51, 54, 56–58, 61, 62, 64, 66, 67, 70].

Pharmakologische Eigenschaften Die immunpharmakologische Wirkung von Thuja-Extrakten ist in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Testmodellen untersucht worden (Tab. 1) [9, 39, 65, 69].

Die In-vitro-Daten weisen auf ein immunmodulatorisches und antivirales Potenzial hin, das hauptsächlich über die Makrophagen bzw. Monozyten wirkt. Die Aktivierung der Makrophagen äußert sich in einer Steigerung der Cytokinsekretion, einer Stimulation der NO2–-Produktion sowie der Aktivierung von CD-4-positiven T-Zellen [9, 10, 22–25].

In vivo induzierte die i.v. Applikation von Thuja-Extrakt an Mäuse eine Linksverschiebung des Blutbildes und eine Erhöhung der IL-1-, IL-6- und TNF-α-Titer im Serum. In subletal radioaktiv bestrahlten Mäusen bewirkte die i.v. Applikation von TPSg, einer Thuja-Polysaccharid-Fraktion, eine Erholung hämatopoetischer Vorläuferzellen sowie eine Zunahme der koloniebildenden Granulozyten und Makrophagen (CFU-GM) und Milzzellen (CFU-S) [9, 29].

Die orale Applikation eines wässrig-ethanolischen Extraktes aus Echinacea purpurea, Echinacea pallida, Baptisia tinctoria und Thuja occidentalis an Mäuse hatte keinen Einfluss auf die Cytokintiter im Serum. Allerdings produzierten die isolierten Milzzellen der behandelten Mäuse ex vivo größere Mengen an IL-2, GM-CSF und IFN-γ als die der Kontrolltiere, und die Peritonealmakrophagen bildeten mehr IL-1 und TNF-α. Die Immunantwort gesunder NMRI-Mäuse nach der Verabreichung von Schafbluterythrozyten (SRBC) war signifikant stärker, was sich in einer Zunahme der Anzahl –Antikörper-bildender Zellen in der Milz und der SRBC-spezifischen Antikörper im Serum äußerte. Bei "alten" C3H/HeJ-Mäusen und bei mit Hydrocortison immunsupprimierten Mäusen normalisierte der Extrakt die Immunantwort, er erhöhte das Milzgewicht und die Zahl der Milzzellen [11].

Die einmalige orale Applikation einer Retentatfraktion an Mäuse steigerte die Immunreaktivität der Peyer'schen Plaque-Zellen.

Vermutlich treten die immunologisch wirksamen Inhaltsstoffe über die M-Zellen im Darm mit den Zellen des Darmassoziierten lymphatischen Gewebes (GALT) in Kontakt und modulieren die mukosale Immunantwort [11, 12].

Die orale Applikation des oben genannten Mischextraktes an Influenza-infizierte Mäuse zeigte folgende prophylaktische und therapeutische Wirkungen: eine signifikante Steigerung der Überlebensrate, Verlängerung der mittleren Überlebenszeit, Verbesserung der histopathologischen Lungensymptomatik sowie Reduktion des Virustiters in der Lunge [13].

Klinische Wirksamkeit Es gibt kaum veröffentlichte Daten über die klinische Prüfung von Thuja-Extrakt als Monotherapeutikum. Dagegen wurden viele klinische Studien mit einem Präparat durchgeführt, das einen wässrigethanolischen Extrakt aus Echinacea purpurea, Echinacea pallida, Baptisia tinctoria und Thuja occidentalis enthält (Esberitox®) [39, 69]. In der Mehrzahl dieser Studien wurde die therapeutische Wirksamkeit bei akuten Atemwegserkrankungen und Erkältungen geprüft. In einer doppelblinden, placebokontrollierten –Studie wurden 94 Erwachsene (Alter > 18 Jahre) in drei verschiedenen Behandlungsgruppen randomisiert: Verum dreimal täglich mit 12 mg Thuja-Extrakt; Verum dreimal täglich mit 6 mg Thuja-Extrakt; Placebo.

Ergebnisse waren, gemessen am Hauptziel–parameter (Reduzierung der Gesamtzahl an Papiertaschentüchern, die während der gesamten Beobachtungszeit benutzt wurden), statistisch signifikant (p = 0,0259) [49]. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Multi–center-Studie wurden 259 Patienten mit einer akuten Erkältung randomisiert und erhielten für 7 bis 9 Tage entweder dreimal täglich das Verum mit 6 mg Thuja-Extrakt oder Placebo [32]. Die Effekte wurden anhand der AUC-Werte von Rhinitis-Skala, Bronchitis-Skala, CGI-1 (Beurteilung der Schwere der Erkrankung durch den Arzt) und allgemeinem Wohlbefinden gemessen, wobei sich eine Überlegenheit des pflanzlichen Präparates –gegenüber Placebo zeigte (p < 0,05). Ein größerer Nutzen ist zu erwarten, wenn die Patienten bereits bei Auftreten der ersten Symptome einer Erkältung das Arzneimittel einnehmen. In weiteren Studien wurde der Nutzen des pflanzlichen Präparates festgestellt, wenn es zusätzlich zu Antibiotika bei der Behandlung bakterieller Infekte der oberen Atemwege angewandt wurde (Tab. 2) [7, 20, 30, 63, 71].

Unbedenklichkeit Neben der Wirksamkeit ist auch die Sicherheit von Thuja gut dokumentiert. Toxische Symptome wie Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall und Magen-Darm-Katarrh, gefolgt von Resorptionsstörungen, Kopfschmerzen, nervöser Unruhe und chronischen Krämpfen, können nach Aufnahme –frischer Pflanzenteile auftreten und werden durch den hohen Thujon-Gehalt verursacht [16, 21]. Thujon ist in mehreren Heil-, Gewürz- und Genuss–pflanzen enthalten (s.o.). Eine Einzeldosis von bis zu 75 mg Thujon wird als unbedenklich für den Menschen eingeschätzt [53]. Der Wert entspricht etwa dem No-effect-level (NOEL), der aus einer 14-wöchigen Studie mit Ratten abgeleitet wurde [18].

Thujon-haltige Pflanzen und Präparate haben –weder direkte noch indirekte abortive Wirkungen [56]. Tinkturen von Thuja, vermutlich gemischt mit Zweigspitzen des Sadebaums (Juniperus sabina), wurden traditionell als Abtreibungsmittel verwendet [27]. Die Anwendung hat jedoch fast nie zum Abort, sondern oft zu tödlichen Vergiftungen geführt. Während der langjährigen Erfahrung mit Esberitox® wurden keine derartigen Sicherheits–bedenken berichtet.

Aufgrund der oben zitierten klinischen Studien können Thuja-haltige Präparate, die mit 30% (V/V) Ethanol hergestellt sind, als unbedenklich angesehen werden. Es traten selten unerwünschte Ereignisse auf – diese übrigens auch in den Placebogruppen – und sie waren nie schwerwiegend. Die Prüfleiter kamen übereinstimmend zu dem Schluss, dass das pflanzliche Präparat eine sichere Behandlungsoption für akute virale Atemwegsinfektionen ist.

Auch Arzneimittelsicherheitsdaten nach der Markt–einführung von Esberitox® zeigen ähnlich Ergebnisse. So wurden allein in den letzten fünf Jahren ca. 12 Mio. Patienten mit dem Präparat für eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 7 bis 14 Tagen behandelt und nur 63 unerwünschte Arzneimittelwirkungen registriert. Die Mehrzahl davon war leicht und reversibel. Am häufigsten wurden Hautausschläge berichtet.

Zusammenfassung und Schlussfolgerung Thuja occidentalis wird in der Homöopathie und evidenzbasierten Phytotherapie sehr häufig angewendet. In zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Studien wurden ihre immunstimulierenden und –antiviralen Eigenschaften nachgewiesen.

Drei GCP-konforme, doppelblinde, placebokontrol–lierte klinische Studien haben die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Thuja-haltigen Arzneimittels Esberitox® bei der Behandlung von Erkältungen bestätigt. Auch wurde dessen Wirksamkeit als Begleitmedikation einer Antibiotika-Therapie schwe–rer bakterieller Infekte nachgewiesen. In diesen Studien traten in sehr seltenen Fällen leichte bis moderate unerwünschte Ereignisse auf; kein unerwünschtes Ereignis wurde als schwerwiegend eingestuft.

In den letzten fünf Jahren wurden weltweit mehr als 12 Mio. Patienten mit dem Präparat behandelt und nur sehr wenige unerwünschte Arzneimittelwirkungen leichter oder mäßiger Art spontan berichtet. Das Präparat gilt daher als unbedenklich; das betrifft auch den Thujon-Gehalt, der weit unter dem NOEL-Wert liegt.

Trotz dieser positiven Ergebnisse bedarf es weiterer klinischer Studien, um weitere Erkenntnisse, insbesondere über Thuja-Extrakt als Monosub–stanz, zu erhalten.

Von Belal Naser, Cornelia Bodinet, Ulrike Lindequist und Martin Tegtmeier

Die Zweigspitzen des Amerikanischen Lebensbaums (Thuja occidentalis) stimulieren das Immunsystem und wirken antiviral. Ihre Extrakte sind in Kombinationspräparaten mit Echinacea enthalten, die zur Therapie von Atemwegsinfekten dienen. Dabei ist der Thujon-Gehalt so niedrig, dass er gesundheitlich völlig unbedenklich ist.

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