A. Hensel

Phytoforschung

Durchwachsener Wasserhanf

Extrakte wirken antiinflammatorisch, antiviral und antiplasmodial

Eupatorium perfoliatum ist eine traditionell in Nordamerika verwendete Arzneipflanze, deren zur Blütezeit gesammeltes Kraut von den Indianern und späteren Siedlern verbreitet eingesetzt wurde. Heutzutage finden Extrakte dieser Pflanze in Europa verstärkt Einsatz zur Behandlung von Fieber und Er­kältungskrankheiten, dies überwiegend als Bestandteil komplexer homöopathischer Zubereitungen (z. B. Contra­mutan®). | Von Andreas Hensel

In der nordamerikanischen traditionellen Medizin ist der Einsatz der Arzneipflanze bei Fieber als Antipyretikum, bei Erkältungen und als Antirheumatikum bei den Heilern verschiedener Indianerstämme sehr exakt dokumentiert. Die geografische und ethnologische Verbreitung von E. perfoliatum als Erkältungsmittel wird in den einschlägigen Schriften immer wieder erwähnt, und diese Anwendung spiegelt sich auch in der englischen Bezeichnung „feverwort“ im angelsächsischen Raum wider. Die im 18. Jahrhundert einströmenden Siedler übernahmen die Anwendung der Droge von den Indianern, weiteten diese später auch gegen Infek­tionserkrankungen wie Malaria, Denguefieber oder Grippe aus. Zubereitungen aus E. perfoliatum wurden in diesem Zusammenhang dermaßen populär, dass die Droge zeitweise sogar als Chinin-Ersatz bei Malaria propagiert wurde. Zusätzlich finden sich bei Indianern und Siedlern auch Hinweise auf die therapeutische Anwendung bei Arthritis und Rheuma, was sich auch in der englischsprachigen Pflanzenbezeichnung „boneset“ widerspiegelt. Im späten 19. Jahrhundert verschob sich die Anwendung der Droge mehr und mehr hin zur Behandlung fieberhafter unkomplizierter Erkältungen. Extrakte wurden so häufig verwendet, dass entsprechende Monografien von 1820 bis 1900 in der United States Pharmacopeia sowie von 1910 bis 1945 im National Formu­lary bestanden. Danach verlor die Droge in den USA an Bedeutung.

Die in den letzten Dekaden erfolgte Einführung von E. perfoliatum-Extrakten in Europa beziehen sich auf die homöopathische Behandlung fieberhafter Erkrankungen und grippaler Infekte, wobei durchaus auch rheumatische Erkrankungen benannt werden, diese in der Praxis allerdings mit den entsprechenden Präparaten nicht oder nur selten behandelt werden. Eingesetzt wird in den entsprechenden Fertigpräparaten in der Regel die Urtinktur nach HAB, also ein durchaus gehaltvoller Extrakt. Eine Bewertung der Droge durch die Kommission D am ehemaligen Bundesgesundheitsamt war positiv (1985). Dies ist wahrscheinlich auch der Grund für eine entsprechende Monografie im aktuellen Homöo­pathischen Arzneibuch (HAB 2016).

Botanik

Der Durchwachsene Wasserhanf, Eupatorium perfoliatum L., Asteraceae, sollte nicht mit der in Europa vorkommenden und hier ursprünglich einzigen Eupatorium-Art, E. cannabinum L. (Wasserhanf, Gemeiner Wasserdost), verwechselt werden; die medizinisch-pharmazeutische Nutzung dieser Art ist aufgrund des Vorkommens von toxischen Pyrrolizidinalkaloiden nicht möglich.

Fotos: A. Hensel
Abb. 1: Durchwachsener Wasserhanf (Eupatorium perfoliatum).

Die aufgrund des Gehaltes an ätherischem Öl leicht aromatisch riechende und wegen der Sesquiterpenlactone bitter schmeckende Rhizomstaude ist meist an feuchten Standorten zu finden. Die Sprossachse wird etwa 1 bis 1,5 m hoch, ist stark behaart und im Infloreszenzbereich deutlich verzweigt (Abb. 1). Sie weist gegenständige, lanzettlich zugespitzte, 10 bis 20 cm lange, wellige und runzlige Blätter mit kerbig-gesägtem Blattrand auf, die typischerweise stängelumfassend sind, woher auch der Name „durchwachsener“ oder „durchwachsenblättriger“ Wasserhanf rührt. Auch das lateinische Art-Epitheton „perfoliatum“ hat diese Bedeutung (Abb. 2, links).

Die weißen, köpfchenförmigen Blütenstände bestehen aus zehn bis 20 Röhrenblüten. Die Köpfchen stehen in endständigen Doldentrauben und weisen einen zylindrischen Hüllkelch mit weißlich-grünen, behaarten, sich dachziegelig deckenden Schuppen auf. Die fünf braunschwarzen Antheren der Staubblätter sind miteinander verwachsen, die Narben­äste des Griffels überragen die Kronröhre um ca. 2 mm (Abb. 2, rechts). Als Frucht bildet sich aus dem unterständigen Fruchtknoten eine glatte, eiförmige Achäne mit einem aus den Kelchblättern hervorgegangenen borstigen Pappus.

Abb. 2: Durchwachsener Wasserhanf: typische gegenständige, stängelumfassend verwachsene Blätter (links) und Blütenstand.

Phytochemische Zusammensetzung

Das getrocknete Kraut enthält etwa 0,18% ätherisches Öl. Weiterhin findet sich ein komplexes Flavonoidglycosid­gemisch, welches sich überwiegend von den Flavonolen Quercetin und Kämpferol ableitet. Kürzlich konnten auch eher selten vorkommende methoxylierte Flavonoide mit dem wichtigsten Vertreter Eupafolin isoliert werden (Abb. 3). Da aus In-vivo-Daten bekannt ist, dass Eupafolin über eine Hemmung des Transkriptionsfaktors NFĸB signifikante antiinflammatorische Aktivität aufweist, kann man davon ausgehen, dass auch Eupafolin-haltige Extrakte aus E. per­foliatum durchaus entzündungshemmende Wirkungen entfalten können.

Abb. 3: Ausgewählte Sekundärstoffe aus E. perfoliatum mit pharmakodynamischer Relevanz.

Weiterhin finden sich in der Droge substanzielle Mengen an verschiedenen Sesquiterpenlactonen, die teilweise sehr ungewöhnliche Naturstoffe darstellen; erwähnenswert ist hierbei ein dimeres Sesquiterpenlacton, wie es bisher im Pflanzenreich noch nicht für andere Arten beschrieben ist (Abb. 3). Betrachtet man die Strukturen dieser Verbindungen genauer, findet sich auch ein Derivat, nämlich Euperfolid (Abb. 3), mit einer exozyklischen Methylengruppe. Dieses Strukturelement ist dafür bekannt, dass es im Sinne einer Michael-Addition mit anderen Bionucleophilen (z. B. SH-Gruppen von proteingebundenem Cystein) reagieren kann. Dies kann durchaus zur Haptenbildung und damit zur Auslösung allergischer Reaktionen führen, kann aber auch – und davon ist nach der heutigen Datenlage auszugehen – durch Hemmung von NFĸB zu antiinflammatorischen Effekten führen.

Ausgedehnte Untersuchungen der Droge belegten das Vorliegen von Triterpenen und Sterolen neben diversen Kaffeesäurederivaten, Fettsäuren, Fettalkoholen, Tanninen und geringere Mengen an Polysacchariden.

Das Vorliegen potenziell toxischer Pyrrolizidinalkaloide in der Droge wurde lange Zeit verneint, neuere Untersuchungen belegen aber nun doch das Vorkommen dieser Stoffklasse. Eine toxikologische Risikobewertung anhand der täglichen Aufnahme der vorgegebenen und empfohlenen Tagesdosis muss für die entsprechenden Fertigpräparate jeweils individuell durchgeführt werden. Dies gilt auch für homöopathische Zubereitungen, die in der Regel die durchaus gehaltvollen Urtinkturen enthalten.

Zur exakten analytischen Quantifizierung hydroalkoholischer Extrakte können HPLC-Methoden verwendet werden, die im Prinzip die wichtigsten Sekundärstoffe eines solchen Extraktes qualitativ und quantitativ abbilden können. Beispielhaft ist ein solches Chromatogramm eines Extraktes in Abbildung 4 wiedergegeben, wobei die diesbezügliche Methode nach den geltenden Regeln der International Conference on Harmonisation (ICH-2) validiert wurde, um sicherzustellen, dass die zentralen analytischen Parameter einer solchen Untersuchungsmethode, wie etwa Selektivität, Linearität, Reproduzierbarkeit, Präzision und Wiederfindungs­raten, im Routinebetrieb erfüllt werden. Im Prinzip kann mit solchen Methoden sichergestellt werden, dass im Arzneimittelsektor ausschließlich Extrakte Verwendung finden, die einer vorgegebenen Spezifikation der Leitsubstanzen oder Wirkstoffe entsprechen.

Abb. 4: Typisches HPLC-Chromatogramm eines methanolischen Extraktes aus E. perfoliatum; validierte Methodik gemäß ICH; I.S.: interner Standard Ferulasäure; λ = 325 nm. 1: 3-Caffeoylchinasäure (Neochlorogensäure), 2: 5-Caffeoylchinasäure (Chlorogensäure), 3: 2,4/3,5-Dicaffeoylglucarsäure, 4: 3,4-Dicaffeoylglucarsäure, 5: 2,5-Dicaffeoylglucarsäure, 6: 3,5-Dicaffeoylchinasäure, 7: Hyperosid, 8: Isoquercitrin, 9: 4,5-Dicaffeoylchinasäure, 10: Trifolin, 11: Astragalin, 12: Eupafolin.

Pharmakologische Aktivitäten

Immunstimulierende Aktivität nicht belegt

Extrakte aus E. perfoliatum wurden häufig aufgrund der Polysaccharide als immunaktivierende Zubereitungen angesehen. Nach dem heutigen Stand des Wissens ist davon auszugehen, dass die in den früheren In-vitro-Untersuchungen immunologisch geprüften Polysaccharide nicht Bestandteil von hydroethanolischen Urtinkturen sind, wie sie in der Therapie eingesetzt werden. Außerdem weisen die damaligen Prüfungen gravierende methodische Mängel auf (keine Abreicherung von Lipopolysaccharid-Kontaminationen), sodass wir davon ausgehen, dass die heute in der Praxis eingesetzten Extrakte und Zubereitungen keinen signifikanten Einfluss auf die primäre immunologische Abwehr über Makrophagen und anderer Fresszellen haben.

Antiinflammatorische Effekte

Die zweifache s.c. Gabe (100 mg/kg KG) eines EtOH-Extraktes aus E. perfoliatum im Rattenpfotenödem-Test minderte die Ödembildung um 12%. Die Wirkung wird als relativ gering bei sehr hoher Dosierung beurteilt.

In vitro wurde ein EtOH-Extrakt gemäß homöopathischer Herstellweise an humanen Monozyten hinsichtlich der Bildung inflammatorischer Zytokine untersucht, wobei sich eine konzentrationsabhängige Minderung der IL-1- und PGE2 -Bildung ergab, während die Matrix-Metalloproteasen (z. B. MMP-1) unbeeinflusst blieben.

Kürzlich vorgelegte Untersuchungen von MeOH-, EtOH- und CH2Cl2 -Extrakten zeigten deutliche entzündungshemmende Effekte gegenüber LPS-stimulierten Makrophagen, was mit einer Hemmung der NO-Bildung einherging (IC50 > 100 bzw. 89 bzw. 19 µg/ml). Eine Bioassay-geleitete Fraktionierung führte zum Eupafolin und zu einem strukturell sehr un­gewöhnlichen dimeren Sesquiterpenlacton aus der Guaianolidreihe, welche starke Hemmstoffe der NO-Bildung darstellten (IC50 6 bzw. 16 µM). Eine solche Hemmung der NO-Bildung in Makrophagen bedeutet einen massiven Eingriff in die Entwicklung des Entzündungsgeschehens.

Eine antiinflammatorische Aktivität wurde auch aus mehr mechanistischen Untersuchungen auf Gen- und Protein­ebene im Rahmen einer signifikanten Herunterregulierung der Bildung der Zytokine CSF-3, IL-1 und der Chemokine CCL2, CCL22 und CXCL10 abgeleitet. In diesen Versuchen wurde auch die Menge an Tumornekrosefaktor (TNF-α) geringfügig herabreguliert (- 17%).

Die Untersuchung der Genexpression von LPS-stimulierten Makrophagen unter dem Einfluss des CH2Cl2 -Extraktes mittels Microarray-Technik unter gleichzeitiger Untersuchung von 1070 Genen zeigte deutlich, dass der Extrakt die Zytokine, Chemokine und Oberflächenrezeptoren herabregulierte, die im Zusammenhang mit inflammatorischen Aktivitäten der Makrophagen zu sehen sind.

Diese In-vitro-Daten begründen und validieren eine potenzielle antiinflammatorische Aktivität lipophiler Extrakte aus E. perfoliatum. Sekundärstoffe, die hierfür verantwortlich sind, dürften nach dem bisherigen Kenntnisstand die Sesquiterpenlactone und Eupafolin (Abb. 3) sein. Es kann davon ausgegangen werden, dass die bekannte Hemmung von NFκB durch Eupafolin u. a. für die antiinflammatorische Wirkung mitverantwortlich ist. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um das exakte Zusammenspiel komplexer Inhaltsstoffe mit den entsprechenden Inflammationskaskaden zu korrelieren.

In diesem Zusammenhang ist aber wieder der Rückblick auf die traditionelle Anwendung der Droge bei den nordamerikanischen Indianern spannend: Werden die vorliegenden Beschreibungen der Einsatzgebiete genau gelesen, so lassen sich immer wieder Symptome finden, die mit einer Entzündung korrelieren (z. B. Erkältung, Arthritis, Rheuma, Fieber). Es ist einleuchtend, bei diesen Erkrankungen antiinflammatorisch wirkende Arzneimittel einzusetzen, was damals eben der Wasserhanf war. Auf der anderen Seite wurde beim Übergang der Droge aus der traditionellen nordamerikanischen Medizin in den europäischen Arzneischatz ein anderer Wirkansatz zugrunde gelegt: Man sah den Schwerpunkt des Einsatzes von E. perfoliatum-Extrakten eher bei den Erkältungserkrankungen; dabei vermutete man eine immunstimulierende Aktivität, übersah aber die ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung der Extrakte. Diesen Fehler sollte der Apotheker bei der Kundenberatung nicht machen.

Antivirale Effekte

Ein EtOH-Extrakt (62%) aus E. perfoliatum erwies sich unter In-vitro-Bedingungen als deutlich antiviral wirksam gegenüber Influenza-A-Virus H1N1 (IC50 55 µg/ml). Interessanterweise wurde der antivirale Effekt in verschiedenen Test­systemen nicht nur gegen häufig verwendete Laborstämme beobachtet, sondern auch gegenüber verschiedenen klinischen Isolaten, die z. T. auch Oseltamivir-resistent waren.

Die antivirale Wirkung beruht auf einem antiadhäsiven Effekt, wobei die durch das virale Oberflächenprotein Hämagglutinin vermittelte Erkennung der Wirtszelle und das nachfolgende Andocken des Virus unterbunden werden. ­Dieser Effekt ist auf polyphenolische Sekundärstoffe zurückzuführen (vermutlich Dicaffeoylchinasäuren).

Auch hier sei an die traditionelle Anwendung der Droge in Nordamerika erinnert, wo ihr Einsatz bei „Grippe“ explizit und lange dokumentiert ist.

Antiplasmodiale Effekte

Die Indianer und frühen Siedlern Nordamerikas verwendeten Extrakte aus E. perfoliatum auch gegen Malaria. Kürzlich durchgeführte In-vitro-Untersuchungen belegen tatsächlich, dass ein Sesquiterpenlacton-angereicherter Extrakt aus E. perfoliatum eine signifikante antiprotozoale Aktivität aufweist, besonders gegen Plasmodium falciparum (IC50 2,7 μg/ml). Die Wirkung ist überwiegend dem dimeren Guaianolid zuzuordnen (IC50 2,0 μM), bei gleichzeitig sehr geringer Zytotoxizität gegenüber Ratten-Myoblasten (CC50 16,2 μM), woraus ein Selektivitätsindex (IC50 /CC50 -Verhältnis) von etwa 8 resultiert. Keine signifikanten Hemmungen der Extrakte und der Sesquiterpenlactone wurden gegenüber anderen Erregern von Tropenerkrankungen, namentlich Leishmania donovani, Trypanosoma brucei rhodesiense und Trypanosoma cruzi, gefunden.

Zytotoxische Effekte

Obwohl in einigen älteren Untersuchungen Berichte über zytotoxische Wirkungen von Extrakten aus E. perfoliatum auftauchen, die auch im Rahmen einer möglichen toxikologischen Bewertung von Bedeutung sein könnten, müssen diese nach neueren Daten relativiert werden: EtOH-, MeOH- und CH2Cl2 -Extrakte aus E. perfoliatum wurden gegenüber humanen Keratinozyten (nicht-tumorigene Zelllinie HaCaT, ein international akzeptiertes In-vitro-Testsystem zur systematischen Evaluierung von Zytotoxizität) über 48 Stunden Inkubation getestet. Lediglich der CH2Cl2 -Extrakt reduzierte die zelluläre Vitalität ab (relativ hohen) Konzentrationen von 100 µg/ml. Alle anderen Extrakte und Subfraktionen zeigten im Konzentrationsbereich von 1 bis 100 µg/ml keine Beeinflussung der Zellvitalität.

In weiterführenden Tests wurden wiederum die EtOH-, MeOH- und CH2Cl2 -Extrakte gegenüber der murinen Makrophagen-Zelllinie RAW 264.7 untersucht, wobei sich auch hier lediglich der CH2Cl2 -Extrakt ab 100 µg/ml als inhibierend erwies. Zusammenfassend lässt sich folgern, dass polare Extrakte aus E. perfoliatum unter den gewählten In-vitro-Bedingungen keine zytotoxischen Aktivitäten aufweisen.

Klinische Untersuchungen

Die Datenlage zur klinischen Wirkung von E. perfoliatum-Extrakten beruht im Wesentlichen auf zwei Untersuchungen.

Eine nicht-Placebo-kontrollierte, zweiarmige Studie (E. perfoliatum, homöopathische Zubereitung D2 versus Acetylsalicylsäure, 3 × 500 mg/Tag) zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen, hat aber aufgrund des gewählten Studiendesigns nur einen sehr geringen Evidenzgrad.

Eine offene, nicht-kontrollierte Studie unter Verwendung des Komplexhomöopathikums Contramutan®(Echinacea angustifolia, Atropa bella-donna, Aconitum napellus und E. perfoliatum) an 100 Kindern mit Erkältungssymptomatik zeigte eine Verbesserung der klinischen Symptomatik nach dreitägiger Behandlungsdauer.

Eine weitere offene, nicht-kontrollierte Studie mit Contra­mutan® und der Behandlung von 4443 Patienten mit Erkältungssymptomatik und Infektionen des oberen Respirationstraktes zeigte ebenfalls eine Verbesserung der Symptomatik nach drei Tagen. Bei beiden Studien handelte es sich um nicht-interventionelle Untersuchungen.

Eine weitere Studie untersuchte den Einfluss eines Komplex­homöopathikums (E. perfoliatum, Echinacea angustifolia, Thuja occidentalis) auf die Lymphozytenaktivität von 35 Patienten nach chirurgischer Entfernung von soliden Tumoren im Rahmen einer onkologischen Therapie. Hierbei konnten zwischen behandelter und unbehandelter Gruppe keine Unterschiede bezüglich der Leukozytenaktivität und der immunologischen Antwort hinsichtlich der Bildung von IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, TNF-α und IFN-γ nach Mitogen-Stimulation der Leukozyten beobachtet werden. Demnach hatte die Behandlung keinen Einfluss auf die Funktionalität der Lymphozyten. Diese Ergebnisse korrelieren mit den präklinischen Daten, die keine immunaktivierende Wirkung zeigen.

Schlussfolgerungen

Während die postulierte immunstimulierende Wirkung von Extrakten aus E. perfoliatum als nicht belegbar angesehen wird, legen die bislang vorliegenden Daten ausgeprägte antiinflammatorische, antivirale und antiplasmodiale Effekte nahe. Diese Wirkungen sind weitgehend kongruent mit der ursprünglichen Anwendung der Arzneipflanze in der nordamerikanischen traditionellen Medizin, die allerdings nicht unbedingt mit den heutigen Anwendungsgebieten in Europa übereinstimmt. Die Erschließung und Prüfung weiterer Anwendungsgebiete aufgrund der entzündungshemmenden Aktivität erscheinen erstrebenswert, insbesondere im Hinblick auf Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises oder Arthritis. Die Anwendung von Extrakten aus E. per­foliatum als homöopathische Zubereitungen in Form der Urtinkturen ist phytochemisch durchaus sinnvoll, da sich in den untersuchten Urtinkturen hohe Gehalte fast aller relevanten Inhaltsstoffe auffinden lassen. Im Sinne der Qualitätssicherung sollte verstärkt auf die Etablierung einer neuen Monografie im HAB mit detaillierten Spezifikationen, die durch moderne Analysenmethoden kontrolliert werden, hingearbeitet werden.

Die Arzneipflanze E. perfoliatum besitzt ein beachtens­wertes therapeutisches Potenzial, das noch keinesfalls ausgeschöpft ist und aus Sicht des Autors unbedingt durch weitere klinische Forschung und entsprechende arzneimittelrechtliche Zulassungsbestrebungen noch stärker in die ­evidenzbasierte phytotherapeutische Praxis integriert werden sollte. |

Autor

Prof. Dr. Andreas Hensel studierte Pharmazie an der Universität Regensburg. Seit 2004 ist er Geschäftsführender Direktor des Institutes für Pharmazeu­tische Biologie und Phytochemie der Universität Münster. Hauptarbeitsgebiete: Phytochemie, Glycobiologie, anti­adhäsive Naturstoffe gegen Pathogene, Naturstoffe und Arzneipflanzen zur Wundheilung.

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