Arzneimittel und Therapie

Letrozol zur Behandlung von hormonabhängigem Brustkrebs

Postmenopausale Frauen mit einem Mammakarzinom im Frühstadium haben jetzt die Möglichkeit, das Risiko einer Wiedererkrankung nach der adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen zu verringern. Letrozol (Femara®) ist von den europäischen Zulassungsbehörden als erste erweiterte adjuvante Behandlung für postmenopausale Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium zugelassen worden, sofern sie sich während fünf Jahren einer adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen unterzogen haben, wie Novartis mitteilte.

Der Ausdruck erweitert adjuvant bezieht sich auf den Zeitraum im Anschluss an eine adjuvante postoperative Behandlung mit Tamoxifen. Auch Jahre nach der Brustkrebsdiagnose und Erstbehandlung bleibt das Risiko einer Wiedererkrankung für alle Patientinnen hoch. Bei weltweit etwa einem Drittel der Frauen, die an Estrogenrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium erkranken, tritt die Krankheit erneut auf. Über 50% dieser Fälle ereignen sich später als fünf Jahre nach der Operation.

Tamoxifen ist während der ersten fünf Jahre nach der Operation effektiv. Wird das Medikament über diese Dauer hinaus angewandt, übersteigen die mit einer Weiterbehandlung verbundenen Risiken die Vorteile der Therapie. Mit einer erweiterten adjuvanten Behandlung mit Letrozol ist erstmals eine Therapie verfügbar, die das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs effektiv reduziert.

Krankheitsfreies Überleben erhöht

Die Zulassung für die erweiterte adjuvante Behandlung basiert auf den Ergebnissen der unabhängigen internationalen MA-17-Studie, an der über 5100 postmenopausale Patientinnen teilnahmen. Die Studie wurde von der Clinical Trials Group des National Cancer Institute of Canada an der Queens Universität in Kingston, Ontario, koordiniert und von Novartis unterstützt. Erste Ergebnisse wurden im Oktober 2003 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Die aktualisierten Studienergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit Letrozol eine Reduktion des Wiederauftretens von Brustkrebs um 42% bewirkt und somit die Chance auf ein krankheitsfreies Überleben signifikant steigert.

Unter Letrozol reduzierte sich zudem die Wahrscheinlichkeit von Fernmetastasen signifikant um 39%. Erstmalig konnte außerdem im Rahmen dieser Studie für einen Aromatasehemmer ein Vorteil im Gesamtüberleben demonstriert werden. Letrozol senkt die Mortalität bei nodal-postiven Patientinnen signifikant um 39%.

Letrozol ist ein einmal täglich oral einzunehmender Aromatasehemmer, der auch als First-line-Therapeutikum bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem oder Hormonrezeptor-unbekanntem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs verwendet wird. Weiter ist Letrozol für die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Krankheitsprogression nach einer Behandlung mit Antiestrogenen zugelassen. Neben den USA haben bereits Großbritannien, die Schweiz, Mexiko, Korea und andere Länder die Zulassung für die erweiterte adjuvante Indikation erteilt. Letrozol (Femara®) ist gegenwärtig in mehr als 80 Ländern zugelassen.

Direkte Vergleichsstudie mit Tamoxifen

Es wurde eine klinische Studie mit einem direkten Vergleich der Wirksamkeit von Letrozol und Tamoxifen in den ersten fünf Jahren nach einer Brustkrebsoperation mit einer aufeinander folgenden Behandlung mit beiden Substanzen (Sequentialtherapie) initiiert, um zu zeigen, welches der wirksamste Ansatz zur Minimierung des Tumorrezidivrisikos ist. An der von der Breast International Group (BIG) durchgeführten direkten Vergleichsstudie zwischen Letrozol und Tamoxifen nahmen mehr als 8000 Patientinnen teil; die mittlere Nachbehandlungszeit betrug 26 Monate. Die randomisierte, doppelblinde, kontrollierte klinische BIG-1-98-Studie der Phase III, die von Novartis unterstützt wurde, schloss postmenopausale Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium aus 27 Ländern ein.

Die Patientinnen wurden nach dem Zufallsprinzip in die folgenden Studienarm-Gruppen eingeteilt:

  • Behandlung mit Tamoxifen während fünf Jahren;
  • Behandlung mit Letrozol während fünf Jahren;
  • Behandlung mit Tamoxifen während zwei Jahren mit einer anschließenden dreijährigen Behandlung mit Letrozol; sowie
  • Behandlung mit Letrozol während zwei Jahren und einer anschließenden Verabreichung von Tamoxifen während drei Jahren.

Erste Ergebnisse zeigten, dass insbesondere Patientinnen mit dem höchsten Risiko eines erneuten Auftretens der Erkrankung durch eine adjuvante Therapie mit Letrozol signifikant bessere Chancen haben, krankheitsfrei zu überleben. Die krankheitsfreie Überlebensrate, der Endpunkt dieser Studie zur Messung der Wirksamkeit, wurde definiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und einem erneuten Auftreten des Tumors, respektive dem Auftreten von Metastasen oder einem zweiten Primärtumor oder dem Eintreten des Todes ungeachtet der Ursache. Die Studie ergab eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos eines systemischen Versagens von 17%.

Vermehrt kardiovaskuläre Ereignisse

Bei der Therapie mit Letrozol wurde eine nicht signifikante Reduktion des Sterberisikos von 14% festgestellt. Die im Rahmen dieser Studie mit Letrozol behandelten Patientinnen wiesen signifikant weniger Vaginalblutungen, Hitzewallungen und Endometriumkarzinome auf als die mit Tamoxifen behandelten Frauen. Hypercholesterinämie, Schlaganfall und andere kardiovaskuläre Ereignisse waren unter der Behandlung mit Letrozol häufiger. Wie bei einem Estrogenentzug zu erwarten ist, liegt der Anteil der Patientinnen mit neuen Knochenbrüchen bislang bei 5,8% für Letrozol und 4,1% für Tamoxifen.

Thromboembolische Ereignisse wurden bei mit Tamoxifen behandelten Frauen häufiger festgestellt. Bei Patientinnen, bei denen es keinen Rückfall gab, wurden mehr Todesfälle aufgrund von Schlaganfall (7 vs. 1) sowie von kardiovaskulären Ereignissen (26 vs. 13) berichtet, als in der Patientengruppe unter Tamoxifen. Diese Ereignisse zusammengefasst mit allen Todesfällen, deren Ursache kein Wiederauftreten des Brustkrebses war, erwiesen sich als statistisch nicht signifikant. Es werden gegenwärtig weitere Analysen zu diesen vorläufigen Studienergebnissen durchgeführt. Bis weitere Informationen vorliegen, sind Routine-Kontrollen der Knochenmineraldichte und der Cholesterinwerte sowie bei Bedarf entsprechende Behandlungen empfehlenswert.

Die Ergebnisse der laufenden Teilstudien sollen zeigen, welche Therapie wirksamer ist: die Monotherapie oder diejenige, in der beide Substanzen nacheinander verabreicht werden und – falls die zweite Variante wirksamer ist –, in welcher Reihenfolge die Substanzen die größte Effizienz haben. Diese Ergebnisse werden 2008 erwartet. ck

Spezifische Hemmung der Aromataseaktivität

Der nicht-steroidale Aromatasehemmer Letrozol greift in die Estrogenbiosynthese ein. Die Ausschaltung der estrogenverursachten Wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum estrogenabhängig ist und bei der eine endokrine Therapie verwandt wird, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Estrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Estron und Estradiol umwandelt.

Die Unterdrückung der Estrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden. Letrozol ist ein nicht-steroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm des Cytochrom P450 der Aromatase hemmt und dadurch die Estrogenbiosynthese in all den Geweben reduziert, wo sie vorkommt. Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Letrozol die Serumspiegel von Estron um 75 bis 78% und von Estradiol um 78% gegenüber dem Ausgangswert. Der maximale Effekt wird innerhalb von 48 bis 78 Stunden erreicht.

Letrozol ist ein äußerst spezifischer Hemmer der Aromataseaktivität. Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt, auch nach zwölf Wochen der Behandlung wurde keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion beobachtet. Eine Substitution von Glucocorticoiden und Mineralocorticoiden ist daher nicht erforderlich.

0 Kommentare

Das Kommentieren ist aktuell nicht möglich.