Arzneimittel und Therapie

Brustkrebs: Erst Tamoxifen, dann Exemestan

Eine fünfjährige Tamoxifen-Einnahme gilt bislang als Standard in der adjuvanten Therapie des Estrogen-Rezeptor-positiven postmenopausalen Mammakarzinoms. In der Intergroup-Exemestan-Studie mit 4742 Patientinnen erhöhte ein Wechsel von Tamoxifen auf den Aromatasehemmer Exemestan nach zwei bis drei Jahren das krankheitsfreie Überleben innerhalb der nächsten drei Jahre.

Ein großer Teil der Mammakarzinome wächst Estrogen-abhängig. Mit drei unterschiedlichen Antiestrogen-Strategien kann man die Wachstums-fördernden Signale des Estrogens auf die Tumorzellen verringern:

  • Rezeptorblockade durch Estrogen-Rezeptorantagonisten, insbesondere Tamoxifen (z. B. Nolvadex®)
  • Blockade der Aromatase, die die Estrogen-Synthese aus Androgenen katalysiert (Exemestan [Aromasin®], Letrozol [Femara®], Anastrozol [Arimidex®]).
  • Zerstörung des Estrogen-Rezeptors durch Fulvestrant (Faslodex®).

Tamoxifen allein oft nicht optimal

Standard in der adjuvanten (postoperativen) Behandlung Estrogen-Rezeptor-positiver Mammakarzinome ist eine fünfjährige Tamoxifen-Gabe. Sie senkt das Rezidivrisiko um fast die Hälfte und die Letalität um ein Viertel. Allerdings steigt mit der Dauer der Tamoxifen-Therapie das Risiko für thromboembolische Erkrankungen und Endometriumkarzinome. Außerdem kann der Tumor im Laufe der Behandlung – häufig schon nach 12 bis 18 Monaten – resistent gegenüber Tamoxifen werden, so dass Rezidive entstehen. Bei einem Brustkrebsrezidiv unter Tamoxifen sind andere Hormontherapien, wie Aromatasehemmer, häufig noch wirksam.

Umstellung auf Exemestan

In der Intergroup-Exemestan-Studie (IES), einer internationalen Phase-III-Studie, wurde eine fünfjährige Tamoxifen-Behandlung mit einem Wechsel von Tamoxifen auf Exemestan nach zwei bis drei Jahren verglichen. Teilnehmerinnen waren postmenopausale Frauen mit einem primären Mammakarzinom. Sie hatten ein unilaterales invasives Mammakarzinom mit positivem (81%) oder unbekanntem (17%) Estrogen-Rezeptorstatus, das vollständig operativ entfernt worden war. Eine neoadjuvante, also präoperative Chemotherapie war erlaubt. Nach brusterhaltender Operation wurde auch eine Radiotherapie durchgeführt.

Frauen, die nach zwei bis drei Jahren Tamoxifen-Behandlung rückfallfrei geblieben waren, das heißt weder Lokalrezidive noch Fernmetastasen aufwiesen, bekamen randomisiert und doppelblind weiterhin Tamoxifen oder 25 mg Exemestan zur täglichen oralen Einnahme. In der Tamoxifen-Gruppe wurde die bisherige Dosierung beibehalten; sie betrug bei 95% der Frauen 20 mg und bei 3% 30 mg täglich. In beiden Behandlungsgruppen dauerte die adjuvante Hormontherapie insgesamt fünf Jahre.

Studienabbruch nach der 2. Zwischenanalyse

Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, das definiert wird durch die Zeitspanne von der Randomisierung bis zu einem Brustkrebsrezidiv an irgendeiner Körperstelle, einem zweiten primären Brustkrebs oder bis zum Tod. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Gesamtüberleben, Häufigkeit eines kontralateralen Mammakarzinoms und Langzeit-Verträglichkeit. Drei Zwischenanalysen waren geplant, bereits bei der zweiten wurde die Studie abgebrochen, weil die Tamoxifen-Exemestan-Sequenztherapie sich als wirksamer erwiesen hatte als die Tamoxifen-Monotherapie.

Weniger Erstereignisse unter Exemestan

4742 Brustkrebspatientinnen nahmen teil, 2380 Frauen nahmen nach der Randomisierung weiterhin Tamoxifen, 2362 wechselten nach im Mittel 2,4 Jahren von Tamoxifen auf Exemestan. Die mittlere Beobachtungszeit betrug 30,6 Monate. In dieser Zeit traten 449 Erstereignisse – Lokalrezidive, Fernmetastasen, Tumoren in der anderen Brust oder Todesfälle – auf, davon 266 in der Tamoxifen- und 183 in der Exemestan-Gruppe (Tab. 1). Der Unterschied war signifikant.

Demnach sank das Risiko für Rezidiv, Metastase, kontralateralen Tumor oder Tod durch den Wechsel von Tamoxifen auf Exemestan um 32%. Das krankheitsfreie Überleben drei Jahre nach der Randomisierung lag in der Exemestan-Gruppe mit 91,5% um 4,7% höher als in der Tamoxifen-Gruppe mit 86,8%. Nicht nur Lokalrezidive, sondern auch Fernmetastasen traten unter dem Aromatasehemmer seltener auf als unter fortgesetzter Tamoxifen-Therapie. Nach dem Wechsel zu Exemestan kamen auch seltener kontralaterale Mammakarzinome vor als bei fortgesetzter Tamoxifen-Therapie (Tab. 1). Dieser Unterschied war signifikant (Risikoreduktion um 56%).

Kein Unterschied beim Gesamtüberleben

199 Patientinnen starben, 106 in der Tamoxifen-Gruppe und 93 in der Exemestan-Gruppe. Beim Gesamtüberleben bestand zu diesem Zeitpunkt kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.

Anderes Nebenwirkungsspektrum

Im Exemestan-Behandlungsarm litten die Patientinnen häufiger an Gelenkschmerzen und Durchfällen, aber seltener an gynäkologischen Beschwerden, vaginalen Blutungen und Muskelkrämpfen als im Tamoxifen-Behandlungsarm (Tab. 1).

Thromboembolische Ereignisse traten unter Exemestan nicht so oft auf. Auch andere Primärtumoren als Mammakarzinome waren unter dem Aromatasehemmer seltener als unter fortgesetzter Tamoxifen-Therapie. Es gab allerdings Hinweise auf eine erhöhte Erkrankungsrate für Osteoporose und Sehstörungen unter Exemestan. In der Tamoxifen-Gruppe brachen 13% und in der Exemestan-Gruppe 15% die Behandlung vorzeitig ab, ohne dass ein Rezidiv vorlag (wegen Nebenwirkungen 5% gegenüber 6%).

Fazit

Demnach erhöhte der Wechsel von Tamoxifen auf Exemestan nach zwei bis drei Jahren das krankheitsfreie Überleben. Überraschenderweise wurde nicht nur das Risiko für Lokalrezidive und Fernmetastasen, sondern auch das Risiko kontralateraler Mammakarzinome sowie das Risiko anderer primärer Karzinome gesenkt. Das Gesamtüberleben wurde in dieser vorzeitig beendeten Studie allerdings nicht erhöht.

Eine fünfährige Sequenztherapie aus Tamoxifen und Exemestan ist also bei postmenopausalen Frauen mit Estrogen-Rezeptor-positivem primärem Mammakarzinom eine Alternative zur alleinigen Tamoxifen-Therapie. Bis zur abschließenden Nutzen-Risiko-Bewertung der Aromatasehemmer in der adjuvanten Situation dürften allerdings noch einige Jahre vergehen. Insbesondere müssen die Wirkungen der Aromatasehemmer auf den Knochenstoffwechsel gründlich untersucht werden.

Eine fünfjährige Tamoxifen-Einnahme gilt bislang als Standard in der adjuvanten Therapie des Estrogen-Rezeptor-positiven postmenopausalen Mammakarzinoms. In der Intergroup-Exemestan-Studie mit 4742 Patientinnen erhöhte ein Wechsel nach zwei bis drei Jahren von Tamoxifen auf den Aromatasehemmer Exemestan das krankheitsfreie Überleben innerhalb der nächsten drei Jahre.

Aromatasehemmer

Aromatasehemmer blockieren die Aromatase – das Enzym, das die Estrogen-Synthese aus Androgenen katalysiert. Vor der Menopause findet die Estrogen-Synthese hauptsächlich in den Eierstöcken statt, später erfolgt sie in peripheren Geweben, wie Muskulatur und Fettgewebe, außerdem im Tumorgewebe. Daher kommen Aromatasehemmer für die Brustkrebsbehandlung postmenopausaler Frauen in Frage.

Man unterscheidet steroidale Aromatasehemmer, die irreversibel an das Enzym binden ("Aromatase-Inaktivatoren"), wie Exemestan (Aromasin®), von nicht-steroidalen Aromatasehemmern mit reversibler Bindung, wie Letrozol (Femara®) und Anastrozol (Arimidex®). Aromatasehemmer haben sich bereits in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms als wirksam erwiesen.

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