Arzneimittel und Therapie

Thalidomid: Vom Horrormedikament zum Hoffnungsträger

Wie kein anderes Medikament verkörpert Thalidomid (Contergan®) die Janusköpfigkeit der modernen Pharmakotherapie. Ende der 50er Jahre machte die Substanz als das erste Schlafmittel Furore, das nicht zu einer Abhängigkeit führte. Entsprechend groß war der wirtschaftliche Erfolg. Bereits drei Jahren nach der Markteinführung wurden jährlich rund 15 Tonnen des Medikaments verkauft. Dann stellten deutsche und australische Ärzte nahezu gleichzeitig einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Thalidomid während der Schwangerschaft und schweren Missbildungen bei Neugeborenen fest. Über Nacht wurde der "Blockbuster" zum Synonym für ein Horrormedikament.

In der Zwischenzeit ist Thalidomid wie ein medikamentöser Phönix aus der Asche zum Hoffnungsträger für unzählige Patienten geworden, die an sehr unterschiedlichen, zum Teil unheilbaren Erkrankungen leiden. Von Mund- und Genitalgeschwüren bei Aids-Patienten über Autoimmunerkrankungen bis hin zu seltenen Krebsleiden reicht die eindrucksvolle Liste der neuen Indikationen. Bei einem Dutzend Krankheiten wird Thalidomid derzeit ausprobiert, beziehungsweise wurde es erfolgreich getestet.

Kürzlich hat Australien Thalidomid offiziell zur Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen, eines Blutkrebs, der trotz aggressiver Chemotherapie bislang immer zum Tode führte. Denn Untersuchungen haben gezeigt, dass der Wirkstoff bei einem Drittel der Patienten, bei denen die Chemotherapie versagt, zu einem dramatischen Rückgang der Tumormasse führt. In Kombination mit Cortison kann Thalidomid sogar in etwa 60% die Krebserkrankung zum Stillstand bringen. "Thalidomid ist die beste therapeutische Errungenschaft der letzten 25 Jahre bei der Behandlung des multiplen Myeloms" so urteilte der Krebsforscher Gareth Morgan in der Fachzeitschrift Lancet.

Zufallstreffer Lepra

Angefangen hatte die Wandlung von der pharmakologischen Horrorsubstanz zum therapeutischen Hoffnungsträger drei Jahren nach der Contergan®-Katastrophe. Der Arzt Jacob Sheskin, damals zuständig für die Behandlung von Patienten in einem Leprosorium in Israel, stand vor einem Dilemma. Einer seiner Leprapatienten hatte eine starke Entzündungsreaktion entwickelt. Alle Behandlungsversuche, das so genannte Erythema nodosum leprosum zu beseitigen, waren fehlgeschlagen und irreparable Lähmungen waren zu erwarten. Aufgrund der starken Entzündung hatte der Leprapatient naturgemäß auch starke Schmerzen. Und wegen der starken Schmerzen konnte er seit Wochen nicht mehr schlafen.

Um das Leiden des Patienten zumindest in dieser Hinsicht zu lindern, suchte Sheskin in der Krankenhausapotheke nach einem nebenwirkungsarmen Schlafmittel - und fand Restbestände von Thalidomid, die man vergessen hatte zu vernichten. Der Effekt war überwältigend: Der Patient schlief nicht nur hervorragend, auch das Fieber und die Schmerzen waren wie weggeblasen. Nach einigen Nächten mit Thalidomid bildeten sich auch langsam die roten Hautknoten zurück. Damit hatte der Lepraarzt, ohne es zu wissen, ein pharmakologisches Fenster aufgestoßen, dessen vielfältige Facetten erst langsam vollständig erkennbar werden. Denn eine der neuen therapeutischen Perspektiven ist die blockierende Wirkung Thalidomids auf Gefäßendothelzellen.

Molekularer Wirkungsmechanismus ungeklärt

Doch wie kann ein relativ einfach aufgebautes Molekül wie Thalidomid bei so unterschiedlichen Krankheiten wie Lepra, Aphthen, dem multiplen Myelom und der Angiogenese wirksam sein? Und wie kann ein Medikament gleichzeitig Missbildungen im Mutterleib und Nervenschädigungen bei Erwachsenen hervorrufen? Die Antwort, so wurde vermutet, könnte in einer Besonderheit der chemischen Struktur von Thalidomid zu finden sein. Bei der Synthese des Medikaments - drei miteinander verknüpften Kohlenstoffringen - entsteht eine Mischung von zwei chemisch identischen Enantiomeren. In Experimenten zeigte sich, dass das links drehende Enantiomer [R(+)-Thalidomid] der eigentliche sedative Wirkstoff war, die spiegelbildliche Variante dagegen pharmakologisch nicht von Bedeutung ist, diesem S(-)-Enantiomer wird die teratogene Wirkung zu gesprochen. Allerdings löste im Tierversuch das R(+)-Enatiomer sowohl die erwünschte sedative als auch die unerwünschte teratogene Wirkung aus. Als dann noch klar wurde, dass im Körper nach einer Medikamenteneinnahme binnen zwei Stunden immer eine gleiche Mischung aus links- und rechtsdrehenden Enantiomeren entsteht - unabhängig davon, ob die eine oder andere Variante in reiner Form zugeführt worden war - musste die Hoffnung begraben werden, durch selektive Gabe eines Enantiomers ein nebenwirkungsfreies Arzneimittel generieren zu können.

Wie Thalidomid auf der molekularen Ebene wirkt, ist nach wie vor rätselhaft. Sicher ist nur, dass die Substanz nicht zu den immunsuppressiven Medikamenten gehört, die gezielt Komponenten des Immunsystems lahm legen. Die Substanz greift vermutlich an verschiedenen Schaltstellen des komplexen immunologischen Regelwerks ein. Vor allem bremst Thalidomid die Freisetzung von Tumornekrosefaktor. Die Synthese anderen Immunbotenstoffe wird ebenfalls herunter reguliert.

Mit immer neuen Anwendungsgebieten wird Thalidomid sein Nischendasein verlieren und zu einem gefragten Medikament werden. Und umso mehr die Substanz zum Hoffnungsträger bei unheilbaren Erkrankungen wird, desto stärker wird der Interessenkonflikt zwischen den Patienten, die dieses Medikament um jeden Preis erhalten wollen, und den für die Arzneimittelsicherheit zuständigen Behörden.

Wie dieser Spagat gemeistert werden kann, ist unklar. In Brasilien jedenfalls haben Frauen bereits die Regierung verklagt, da sie das weibliche Geschlecht durch die rigorosen Arzneimittelvorschriften diskriminiert sehen.

Ende der 50er Jahre machte das Schlafmittel Thalidomid erst Furore, dann wurde der Zusammenhang mit schweren Missbildungen bei Neugeborenen festgestellt. In der Zwischenzeit ist es zum Hoffnungsträger für unzählige Patienten geworden, die an sehr unterschiedlichen, zum Teil unheilbaren Erkrankungen leiden.

Vorsichtmaßnahmen bei der Anwendung

Es liegt auf der Hand, dass bei einem Medikament wie Thalidomid besondere Vorkehrungen getroffen werden müssen, wenn neue Einsatzgebiete ausgetestet werden. Frauen erhalten das Medikament deshalb nur dann, wenn sie zwei empfängnisverhütende Methoden anwenden, die Wechseljahre passiert haben oder unfruchtbar sind. Werden diese Vorsorgemaßnahmen nicht rigoros angewandt, so sind Katastrophen unausweichlich.

In Brasilien beispielsweise wurden in der Zeit zwischen 1963 und 1994 61 Kinder mit Missbildungen geboren, die nachweislich durch die Einnahme von Thalidomid während der Schwangerschaft bedingt waren. Und dies, obwohl das Medikament seit 1962 nur noch für die Behandlung von Leprakomplikationen zugelassen war. Eine Analyse der Krankenakten zeigte eine kontinuierliche Zunahme der Fälle in den 80er Jahren - so als wenn das Damoklesschwert der Embryoschädigung im Laufe der Zeit in Vergessenheit geraten worden wäre. Zwei Drittel der Frauen waren wegen einer Lepra behandelt worden. Allerdings ohne jeden Hinweis auf notwendige Empfängnisverhütungsmaßnahmen. 27% hatten Thalidomid ohne eine ärztliche Verordnung eingenommen. Die restlichen Frauen waren zwar auf die Notwendigkeit einer Empfängnisverhütung hingewiesen worden, hatten diese aber aus Unkenntnis oder Nachlässigkeit nicht betrieben.

Ein klarer Beleg für ärztliche Schlamperei und mangelnde Sorgfalt im Umgang mit einem potenziell äußerst gefährlichen Medikament. Das brasilianische Gesundheitsministerium zog daraufhin die Notbremse und verbot generell den Einsatz von Thalidomid bei Frauen im gebärfähigen Alter. Das Medikament darf nicht mehr in Apotheken gekauft werden, sondern ist nur noch in spezialisierten Behandlungszentren auf schriftliche Anforderung hin erhältlich.

Wirkung auf die Angiogenese

Wenn ein Tumor eine bestimmte Größe überschritten hat, benötigt er zusätzlichen Sauerstoff, um weiter wachsen zu können. Dazu stimuliert der Krebs die Endothelzellen, die ihrerseits zu neuen Blutgefäßen ausknospen, ein Vorgang der als Tumor-induzierte Angiogenese bezeichnet wird. Sprossen keine neuen Blutgefäße nach, so "erstickt" der Tumor über kurz oder lang an seinem eigenen Wachstum. Jahrelang hatten Krebsforscher davon geträumt, mit einem Angiogenesehemmer einem Tumor quasi den Saft abdrehen zu können.

Doch der Traum blieb Theorie, bis Ärzte des Kinderkrankenhauses in Boston 1994 entdeckten, dass Thalidomid das Wachstum von Blutgefäßen in der Netzhaut des Kaninchens hemmt. Mittlerweile gilt Thalidomid als einer der aussichtsreichsten Kandidaten für die Hemmung der Tumor-induzierten Angiogenese.

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