Zwei Seiten einer Medaille

Der genaue Wirkmechanismus der durch Thalidomid hervorgerufenen Schäden ist im Detail nur für die Verkürzung der Gliedmaßen geklärt. Derzeit noch nicht sicher geklärt ist, ob Missbildungen an anderen Organen auf genau denselben Mechanismen beruhen. Ebenso sind die molekularen Vorgänge, die einer krebshemmenden Wirkung von Thalidomid zugrunde liegen, nur bruchstückweise bekannt. Experimentellen Daten zufolge besitzen Thalidomid und dessen Metaboliten das Potenzial, mit verschiedenen zellulären und molekularen Prozessen zu interagieren, die bei der Bildung der Gefäße und der Tumorprogression eine Rolle spielen. Aufgrund der derzeit vorliegenden Daten wurde ein Modell entwickelt, das die embryo­toxischen und krebshemmenden Wirkungen sowie deren Überlappungen veranschaulicht.

An der Wirkung von Thalidomid sind sowohl Thalidomid als auch seine Metaboliten beteiligt. Durch die Prosta­glandin-H-Synthase und Cytochrom-P-450 werden Metaboliten gebildet, die die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies induzieren und die Angiogenese hemmen. Thalidomid selbst bindet an Cereblon (CRBN). Cereblon ist Teil des E3-Ligase-Komplexes, der unter anderem für die Selektion von Proteinen und damit für die Aufrechterhaltung der Zellhomöostase verantwortlich ist. Durch die Blockade von Cereblon durch Thalidomid (Destabilisierung des Proteinkomplexes) kommt es zu einer pathogenen Anreicherung von Proteinen, die die Aktivität verschiedener Signalwege, einschließlich der Apoptose, beeinflussen. Oxidativer Stress, Angiogenesehemmung und Ausschalten der Proteasomaktivität durch die Bindung von Thalidomid an Cereblon führen zu einer Down­regulation der Fibrinoblasten-Wachstumsfaktoren Fgf8/Fgf10 und davon abhängiger Signalwege (Überlebenssignalwege). Dies führt wiederum zu einer moderaten Apoptose in distalen mesenchymalen Zellen und Zellen der apikalen ­ektodermalen Randleiste der Extremitätenknospen. Die Folge ist eine Be­einträchtigung der embryonalen Entwicklung der Gliedmaßen (Abb. 1).

Anti-Tumor-Wirkung

Die teratogenen und therapeutischen Wirkungen von Thalidomid überlappen sich, und die Angiogenesehemmung und die Destabilisierung des Cereblon-Proteasoms spielen sowohl bei den unerwünschten, das heißt den embryotoxischen, wie auch bei den erwünschten, nämlich den krebshemmenden Effekten eine Rolle. Der Anti-Tumorwirkung liegen noch weitere Vorgänge zugrunde: Eine TNFα-Downregulation und eine T-Zellaktivierung verringern inflammatorische Prozesse und die Immunsuppression. Die Induktion der Tumorimmunität durch die T-Zell- und NK-Zell-Aktivierung trägt ebenfalls zur Unterdrückung des Tumorwachstums bei.

Krebshemmung ohne Embryotoxizität?

Immunmodulierende Substanzen wie Thalidomid und seine Nachfolger werden heute unter strengen Auflagen zur Therapie bösartiger Erkrankungen des blutbildenden Systems eingesetzt. Des Weiteren ist ein Off-label-use bei zahlreichen weiteren Erkrankungen bekannt (s. Kasten „Einsatz immunmodulierender Substanzen“). Das große Problem hierbei liegt in den embryotoxischen Eigenschaften von Thalidomid und seiner Derivate, was zu neuen Therapie- und Forschungsansätzen führte. Dies sind zum einen die Entwicklung neuer Thalidomid-Derivate ohne embryotoxische Eigenschaften und zum andern der gezielte Einsatz von Thalidomid und seiner Nachfolger. Ersteres scheint schwierig zu sein, da die krebshemmende Wirkung mit der Unterdrückung der Angiogenese einhergeht. Ob teratogene Effekte von anti-inflammatorischen und immunsuppressiven Wirkungen getrennt werden können, ist derzeit noch unklar. Der zweite Weg scheint eher gangbar zu sein: Vor der Gabe immunmodulierender Substanzen werden die Erfolgschancen einer Behandlung abgeschätzt. So haben Beobachtungen gezeigt, dass eine Therapie nur dann anschlug, wenn ein Verlust des Cereblon-Proteinkomplexes er­folgte. Das heißt, nur wenn der Pro­teinkomplex in vorab entnommenen Tumorzellen nach einer Behandlung mit immunmodulierenden Substanzen verschwindet, ist es sinnvoll, eine Therapie mit Thalidomid und einem seiner Nachfolger einzuleiten. Vielleicht findet dieses Ergebnis der Grund­lagenforschung Einzug in den klinischen Alltag. |