Arzneimittel und Therapie

Erfolg mit Dreier-Kombinationbei multiplem Myelom

Patienten mit einem neu diagnostizierten multiplen Myelom, die sich für eine autologe Stammzelltransplantation eignen, profitieren von einer Kombination aus Thalidomid, Bortezomib und Dexamethason. Im Vergleich zur Kombination aus Thalidomid und Dexamethason konnten durch die zusätzliche Gabe des Proteasom-Inhibitors Bortezomib die Ansprechraten nahezu verdreifacht werden – ein in der Onkologie seltenes Ergebnis.

Die Therapie des multiplen Myeloms richtet sich unter anderem nach der Erstdiagnose und dem Alter des Betroffenen. Für jüngere, nicht vorbehandelte Patienten ist eine hoch dosierte Chemotherapie (Induktionstherapie) mit nachfolgender Stammzelltransplantation das Standardregime. (Anmerkung: Die Hochdosis-Chemotherapie wird durchgeführt, um Tumorzellen zu eliminieren, damit anschließend eine Stammzelltransplantation erfolgen kann.) In der Induktionstherapie werden zunehmend neue Substanzen wie Thalidomid oder Bortezomib eingesetzt. Die Kombination aus Thalidomid und Dexamethason (TD-Regime) gilt derzeit als Standard in der Erstlinientherapie. Allerdings liegen die vollständigen Ansprechraten unter 10%. Nachdem einige kleinere Studien auf bessere Resultate durch die zusätzliche Gabe von Bortezomib hingewiesen hatten, wurde eine Phase-III-Studie durchgeführt, um Wirksamkeit und Sicherheit einer Dreifach-Kombination aus Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTD-Protokoll) zu untersuchen.

An der multizentrischen Studie nahmen knapp 500 unbehandelte Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren teil, die an einem multiplen Myelom erkrankt waren und die nach der Induktionstherapie eine autologe Stammzelltransplantation erhalten sollten. Die Probanden wurden zwei Gruppen zugeordnet und erhielten eines der folgenden Therapieregime:

  • VTD-Protokoll: Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason; drei Zyklen zu 21 Tagen
  • TD-Protokoll: Thalidomid und Dexamethason; drei Zyklen zu 21 Tagen.

Nach der Stammzelltransplantation erhielten die Patienten zwei weitere Zyklen (jeweils 35 Tage) ihrer vorherigen Chemotherapie als Konsolidierungstherapie. Der primäre Studienendpunkt war die vollständige oder nahezu vollständige Ansprechrate.

Das multiple Myelom


Das multiple Myelom (Inzidenz 3-5 Fälle/100.000 und Jahr; nach dem 60. Lebensjahr 8 Fälle/100.000 und Jahr) ist ein bösartiger Tumor des B-Zellsystems, der durch eine monoklonale, neoplastische Proliferation einer entarteten Plasmazelle des Knochenmarks entsteht. Da an verschiedenen Stellen im Körper solche Zellanhäufungen vorliegen, spricht man von einem multiplen Myelom. Die entarteten Myelomzellen entgehen der Apoptose und werden unsterblich. Sie proliferieren und breiten sich bis in den extramedullären Raum aus. Das multiple Myelom tritt vor allem in Bereichen des Knochenmarks auf und führt dort zu Knochenläsionen, die sich häufig in unklaren Schmerzen äußern. Die Myelomzellen produzieren pathologische Immunglobuline ohne physiologische Abwehrfunktion (Paraproteine oder M-Proteine) und verdrängen intakte Zellen der Infektabwehr, was unter anderem zu einer erhöhten Infektanfälligkeit führt.

Ansprechrate nahezu verdreifacht

236 Probanden erhielten das VTD-Protokoll und 238 das TD-Regime. Eine Intention-to-treat-Analyse führte nach drei Jahren zu folgenden Ergebnissen:

  • Nach der Induktionstherapie hatten 73 Patienten (31%) der VTD-Gruppe und 27 (11%) der TD-Gruppe den primären Studienendpunkt erreicht (p < 0,0001). Das entspricht einer Verdreifachung der Ansprechrate unter der Bortezomib-haltigen Therapie.

  • Der Vorteil der Dreifach-Kombination zeigte sich auch im progressionsfreien Überleben: Nach drei Jahren lag dieses in der VTD-Gruppe bei 68% und in der TD-Gruppe bei 56% (p = 0,0057). Ein Vorteil im Gesamtüberleben wurde noch nicht festgestellt. Die Studie wird aber noch fortgesetzt.

  • Die hohen Ansprechraten und ein verbessertes progressionsfreies Überleben unter dem Dreifach-Regime wurden auch von Patienten mit nachteiligen zytogenetischen Abweichungen erreicht, die in der Regel schlecht auf eine Therapie ansprechen.

  • Unter dem Dreifach-Regime wurden mehr Grad-3- oder Grad-4-Nebenwirkungen registriert als unter dem Zweifach-Regime (56% vs. 33%; p < 0,0001). Insbesondere traten unter dem VTD-Protokoll mehr schwere periphere Neuropathien auf als unter dem TD-Regime (10% vs. 2%). Bei 78% der VTD-Patienten verschwanden die Beschwerden wieder oder verbesserten sich zumindest.

Ein Kommentator erachtet die bislang vorliegenden Ergebnisse für sehr bemerkenswert und hält für transplantierbare, jüngere Patienten das Dreifach-Regime mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason für den zukünftigen Standard. Möglicherweise können durch Modifikationen des Protokolls die neurotoxischen Wirkungen verringert werden.


Quelle

Cavo M., et al.: Lancet 2010; 376: 2075 – 2085

Richardson P.: Lancet 2010; 376: 2043 – 2044


Apothekerin Dr. Petra Jungmayr



DAZ 2011, Nr. 15, S. 47

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