Arzneistoffporträt

Baldrian-Hopfen-Spezialextrakt gegen Schlaflosigkeit

Die Suche nach dem Wirkprinzip im Baldrian blieb lange vergeblich. Jetzt konnte die Phytopharmaka-Forschung Licht ins Dunkel bringen: Die beruhigende Wirkung beruht zumindest teilweise auf den im methanolisch-wässrigen Baldrian-extrakt enthaltenen Lignanen. Zuerst zeigten In-vitro-Versuche, dass die hydrophilen Baldrian-Lignane partiell agonistisch am Adenosin-1-Rezeptor von Neuronen angreifen. Danach bestätigt eine Studie, die mit dem Baldrian-Hopfen-Spezialextrakt Ze 91019 (Alluna®) durchgeführt wurde, diesen A1-Agonismus auch in vivo. Im EEG gesunder Probanden wurde sichtbar, dass Ze 91019 den A1-Antagonisten Coffein von seinem Rezeptor verdrängt [1].

Baldrian und Hopfen gehören zu den wirksamsten pflanzlichen Schlaf- und Beruhigungsmitteln. Obwohl beide Drogen seit langem mit dieser Indikation verwendet werden, blieb die Suche nach den wirksamen Inhaltsstoffen im 20. Jahrhundert erfolglos.

Rätselhafter Baldrian

Nach Einführung chromatographischer und spektroskopischer Methoden konnten zwar zwischen 1955 und 1980 fast alle mengenmäßig bedeutsamen Inhaltsstoffe der verschiedenen Baldrianarten identifiziert werden, der wirksamkeitsbestimmende Vertreter fand sich jedoch nicht. Lange standen die Valepotriate unter "Verdacht"; sie erwiesen sich jedoch als chemisch instabil und pharmakologisch bedeutungslos. Ebenso unklar blieb, über welchen Rezeptor der Gehirnzellen Baldrian seine sedative Wirkung entfaltet. Die Forschung konzentrierte sich lange auf den GABA-Regelkreis. Man hatte die Hoffnung, einen pflanzlichen Ersatz für die Benzodiazepine zu finden, denn die unerwünschten Nebenwirkungen der Tranquilizer bleiben beim Pflanzenextrakt aus. Obwohl GABA-erge Effekte des Baldrians nicht auszuschließen sind, sind sie keinesfalls so stark, um die schlaffördernde Potenz des Baldrians erklären zu können.

Adenosin macht müde

So rückte das Ribonukleosid Adenosin in den Blickpunkt. Adenosin entsteht aus Adenosintriphosphat (ATP) durch Abspaltung aller Phosphatgruppen im Zuge der Energiegewinnung. Überschreitet die Adenosinkonzentration im Schlafzentrum des Gehirns einen bestimmten Schwellenwert, wird über die vermehrte Bindung an A1-Rezeptoren Müdigkeit und Bereitschaft zum Schlaf induziert.

Der A1-Rezeptor könnte also ein interessantes Target für die Entwicklung neuer Schlafmittel sein. Adenosin selbst lässt sich aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit dazu nicht einsetzen; seine stabileren Strukturvarianten eignen sich auch nicht dafür, denn sie wirken unspezifischer und bergen zudem das Risiko unerwünschter systemischer Wirkungen. So war es kein neuer synthetischer Wirkstoff, dessen Entdeckung im Jahr 2002 die Fachpresse aufhorchen ließ, sondern die Identifizierung bislang unbekannter Inhaltsstoffe der Baldrianwurzel [2].

Lignane statt Adenosin

Die neu isolierten Baldrian-Lignane sind Dimere des Phenylpropans in freier oder glykosidisch gebundener Form. Einige Vertreter aktivieren wie Adenosin den A1-Rezeptor. Dieser Befund überraschte, war aber eindeutig [2].

Rezeptorbindungsstudien mit dem wässrig-methanolischen Baldrian-Hopfen-Spezialextrakt Ze 91019 zeigten außer dem A1-Agonismus eine Affinität zu weiteren Rezeptoren des zentralen Nervensystems, nämlich zu zwei Melatonin- sowie zu drei Serotoninrezeptor-Subtypen. Die Bindung an die Melatoninrezeptoren ist wahrscheinlich dem Hopfen zuzuschreiben [3]. An Hirnschnitten ließ sich weiterhin zeigen, dass die postsynaptischen Potenziale an Pyramidalzellen dosisabhängig durch Baldrianextrakt inhibiert werden, ein Phänomen, das auch direkt durch Adenosin hervorgerufen wird [4].

Die Baldrian-Lignane erreichen aufgrund ihrer hydrophilen Eigenschaften im wässrig-methanolischen Spezialextrakt Ze 91019 höhere Konzentrationen als im ethanolischen Auszug. Daher können diese Ergebnisse – ebenso wie die Ergebnisse der im Folgenden beschriebenen Studie – nicht automatisch auf ethanolische Baldrianextrakte übertragen werden.

Coffeinwirkung aufgehoben

Die Weckreaktion durch Coffein eignet sich gut zur Erforschung der Vorgänge am A1-Rezeptor, denn als Antagonist schwächt Coffein dort die Adenosin-Wirkung ab. Im Elektroenzephalogramm (EEG) zeigen sich die pharmakodynamischen Effekte von Kaffee, Cola oder Coffeintabletten in einer Abnahme der Alpha-1-Aktivität und in einem Anstieg der Beta-2-Aktivität.

Während die Beta-2-Wellen des Gehirns als Indikator für Aufmerksamkeit bis hin zur Nervosität gelten, charakterisieren die längerwelligen Alpha-1-Frequenzen die entspannte Wachheit bis hin zum Dämmerzustand. Die EEG-Veränderungen durch Coffein machen somit die erhöhte Aufmerksamkeit, stärkere Erregung und verminderte Einschlaftendenz sichtbar. Diese zerebrale Aktivierung kann durch Inhaltsstoffe der Baldrianwurzel, die Lignane, aufgehoben werden. Eine neue Studie bestätigt diese Befunde aus dem Reagenzglas nun in vivo.

EEG normalisiert sich

Für diese Studie wurden 48 gesunde männliche Probanden rekrutiert und randomisiert auf drei Gruppen à 16 Personen verteilt. Allen Probanden wurden 200 Milligramm Coffein oral verabreicht. Die Probanden der einen Gruppe erhielten zusätzlich ein Plazebo, die Probanden der beiden anderen Gruppen zwei bzw. sechs Dragees mit jeweils 310 Milligramm des Baldrian-Hopfen-Spezialextraktes Ze 91019 (250 mg Baldrianextrakt DEV 4 – 6 : 1 und 60 mg Hopfenextrakt DEV 5 - 7 : 1).

Alle 30 Minuten wurden die Hirnströme der Probanden mittels EEG gemessen. Während in der Plazebogruppe die typischen, Coffein-induzierten Veränderungen sichtbar wurden, konnte dieser Effekt in den Verumgruppen teilweise bzw. vollständig aufgehoben werden. Nach der Einnahme von zwei Dragees mit Ze 91019 stieg die Aktivität der Alphawellen bereits nach einer Stunde wieder auf das vorherige Niveau, was für eine Aufhebung der Weckreaktion spricht (Abb. 1 und 2). Auf die erhöhte zentralnervöse Erregung der Probanden, messbar als gesteigerte Beta-2-Frequenz, hatte die niedrige Verum-Dosis keinen Einfluss. Nur nach Einnahme von sechs Dragees des Baldrian-Hopfen-Spezialextraktes normalisierte sich das EEG auch in diesem Bereich.

Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen den am isolierten Rezeptor und im Tierversuch gezeigten Wirkmechanismus des Baldrian-Hopfen-Spezialextraktes Ze 91019 auch bei der Anwendung an gesunden Probanden. Der Angriff am A1-Rezeptor von Neuronen des zentralen Nervensystems liefert eine Erklärung für die Potenz der Baldrianwurzel als Tagessedativum und mildes Schlafmittel, die in der Volksmedizin seit Jahrhunderten bekannt ist. Obwohl mit großer Wahrscheinlichkeit davon ausgegangen werden kann, dass weitere Inhaltsstoffe an der Baldrianwirkung beteiligt sind, konnte zum jetzigen Zeitpunkt lediglich die Wirkung über den A1-Rezeptor eindeutig bestätigt werden.

Schnelle Wirkung durch gute Bioverfügbarkeit

Die gemessene schnelle Coffeinverdrängung vom A1-Rezeptor in vivo ist auch der erste Nachweis für die gute Bioverfügbarkeit der als Wirkstoffe identifizierten hydrophilen Lignane, die im Baldrian-Hopfen-Spezialextrakt aufgrund des standardisierten Herstellungsverfahrens in ausreichender Konzentration vorhanden sind. Dieser Extrakt eignet sich also nicht nur zur langfristigen Restrukturierung eines gestörten Schlafprofils, er wirkt auch bei akuten Schlafstörungen innerhalb einer Stunde, beispielsweise wenn durch eine gesteigerte Erregung das Einschlafen erschwert ist.

Welchen Anteil die Hopfen-Komponente an der Gesamtwirkung des Extraktes hat, wird Gegenstand weiterer Forschung sein. Eine Spur deutet auf den Angriff am Melatoninrezeptor hin. Mit Ze 91019 steht ein wirksames, auch in der Langzeitanwendung neben- und wechselwirkungsfreies pflanzliches Sedativum zur Verfügung. Angesichts einer Prävalenz behandlungsbedürftiger Schlafstörungen von etwa zehn Prozent und geschätzten 1,2 Millionen Benzodiazepin-Abhängigen in Deutschland zeigt die hier vorgestellte Studie, dass sich klinische Forschungen auch im Bereich der Phytopharmaka lohnen.

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