Arzneistoffporträt

H. C. Korting, A. Kilburg, R. Rychlik1%ige Terbinafi

Die topische Therapie einer Tinea-pedis-Infektion mit einem Antimykotikum ist eine weitverbreitete und erfolgreiche Methode. Der fungistatische Wirkmodus des am häufigsten eingesetzten Wirkstoffs, Clotrimazol, macht nicht selten eine Applikationsdauer von vier Wochen bei 2- bis 3-mal täglicher Anwendung zwingend erforderlich. Mit dem Rückgang der Symptome, meist innerhalb der ersten sieben Tage, lässt erfahrungsgemäß auch die Compliance der Patienten stark nach, weshalb mit vergleichsweise niedrigen Heilungsraten und hohen Rückfallraten zu rechnen ist. Mit Terbinafin steht ein topisches Breitspektrum-Antimykotikum zur Verfügung, das eine nur siebentägige Behandlungsdauer erfordert und durch Anreicherung im Stratum corneum einen gewissen Schutz gegen Rezidive und Re-Infektionen über mehrere Monate bietet. Die Kurzzeittherapie mit 1%iger Terbinafin-Creme ist bei niedriger Rückfallrate von hoher Effizienz gekennzeichnet und stellt in der Behandlung der Tinea pedis eine wichtige therapeutische Option dar.

Klinik der Tinea pedis

Mit Tinea pedis wird eine Pilzinfektion der freien Haut der Füße durch Dermatophyten bezeichnet. Sie wird meist durch Dermatophyten des Genus Trichophyton - speziell T. rubrum und T. mentagrophytes - hervorgerufen und ist in der gesamten Bevölkerung weit verbreitet. Die Prävalenz in den industrialisierten Nationen wird auf ca. 15% geschätzt [1]. Am häufigsten befallen sind die Zehenzwischenräume, jedoch finden sich Pilzinfektionen auch an jeder anderen Stelle des Fußes. Die infizierten Stellen zeigen Rötungen, Schuppungen, Bläschen, Pusteln oder Krusten (Abb. 1, s.o.) und sind durch u. U. quälenden, u. U. aber auch diskreten oder fehlenden Juckreiz gekennzeichnet. Die Beschwerden variieren generell stark von Patient zu Patient, jedoch stellt Juckreiz, teilweise gepaart mit Schmerzen, für den Betroffenen meist das größte Problem dar.

Dermatophytosen der Füße werden durch kontagiöse Hautpartikel, die mit dem Pilz infiziert sind, indirekt von Mensch zu Mensch übertragen. Besonders in Badeanstalten, Saunen, Fitnesscentern u. a. Feuchträumen treten vermehrt Infektionen auf. Der stetige Zuwachs an Besuchen in diesen Einrichtungen erklärt eine Zunahme von Tinea pedis.

In den letzten Jahren ist die Bedeutung der Tinea pedis immer deutlicher geworden. Die Häufigkeit der Tinea-pedis-Infektionen erklärt u. a. die Häufigkeit der Nagelmykosen. Gleichzeitig birgt eine Pilzinfektion immer die Gefahr einer bakteriellen Superinfektion. Die Desintegration der epidermalen Barriere begünstigt die Entstehung eines Erysipels am Unterschenkel. Dies ist insbesondere im Rahmen einer Rezidivprophylaxe zu berücksichtigen [2].

Exakte epidemiologische Daten zu Fußmykosen liegen für die Bundesrepublik Deutschland nicht vor. In einer großen europäischen Studie - dem Achilles-Projekt - wurden speziell für Deutschland 20000 Patienten von 944 Prüfärzten (darunter 600 Dermatologen) auf Fußmykosen untersucht. Bei fast einem Drittel der Untersuchten ergaben sich Anhaltspunkte für das Vorliegen einer Fußmykose. Etwa je 10% wiesen eine Pilzinfektion der freien Haut oder der Nagelorgane bzw. beides auf [3].

Therapiemöglichkeiten bei Tinea pedis

Die Behandlung von Dermatophyteninfektionen der freien Haut allgemein und im besonderen der Tinea pedis mit topischen antifungalen Mitteln ist eine anerkannte und wirksame Methode.

Azole

Weltweit sind viele verschiedene Wirkstoffe aus unterschiedlichen Substanzklassen verfügbar, unter denen die Azole am häufigsten eingesetzt werden. Clotrimazol, zusammen mir Miconazol der erste Vertreter dieser Gruppe, wird seit seiner Einführung in den 70er-Jahren auch heute noch in Europa mit am meisten verwendet [4]. Die fungistatische Wirkung der Azole macht eine lange Applikationsdauer - im Allgemeinen über mehrere Wochen - und in der Regel zwei- bis dreimalige tägliche Anwendungen notwendig. Wird die Therapie gewissenhaft und ausreichend lange durchgeführt, sind Wirksamkeitsraten um 80% zu erwarten.

Rasche Symptomfreiheit führt allerdings bei etwa einem Viertel der Patienten zu einem vorzeitigen Abbruch der Therapie [5], wodurch ein längerfristiger Behandlungserfolg nicht mehr gewährleistet ist. Rezidive können auftreten, da der Patient zwar beschwerdefrei ist, der verursachende Pilz jedoch nicht eradiziert wurde.

Terbinafin

Terbinafin (Abb. 2) ist der jüngste Vertreter einer an sich schon lange bekannten Klasse von Antimykotika, der Allylamine, zu denen das ältere Tolnaftat ebenso zählt wie das noch immer weithin eingesetzte Naftifin. Terbinafin ist sowohl oral als auch topisch gegen eine ganze Bandbreite von pathogenen und opportunistischen Pilzen wirksam, zu denen auch die Dermatophyten zählen.

Schon in niedrigen Konzentrationen entfaltet sich die fungizide Wirkung. Nach topischer Anwendung penetriert der Wirkstoff ins Stratum corneum und bindet sich dort an Keratinozyten. Hill et al. (1992) zeigten in einer Studie zur Pharmakokinetik von 1%iger Terbinafin-Creme, dass der Wirkstoff auch sieben Tage nach Beendigung der Therapie noch nachweisbar ist. Die nachgewiesenen Konzentrationen von Terbinafin waren deutlich höher als die bisher bekannten fungiziden Konzentrationen für oberflächliche Dermatomykosen auslösende Organismen [6].

In einer deutschen Multicenter-Studie ist die antimikrobielle Empfindlichkeit verschiedener antifungaler Substanzen bei Nagelpilzinfektionen mit Dermatophyten bestimmt worden. Im Vergleich zu den Azolen (0,5 bis 2,0 µg/ml) findet sich in vitro für Terbinafin eine deutlich niedrigere minimale Hemmkonzentration von 0,001 bis 0,05 µg/ml bei T. rubrum-Isolaten [7]. Terbinafin ist gut verträglich. Weniger als 5% des topisch applizierten Arzneimittels werden in den Kreislauf aufgenommen, sodass im Allgemeinen keine systemischen Wirkungen auftreten [8].

Literaturrecherche

In der vorliegenden Arbeit soll der Stellenwert einer Kurzzeit-Therapie der Tinea pedis mit 1%iger Terbinafin-Creme dargestellt werden. Zu diesem Zweck wurde eine Recherche internationaler Literatur mittels der Datenbank Medline durchgeführt. Gesucht wurde unter den Stichwörtern Tinea pedis und Terbinafin.

Von den aufgefundenen Aufsätzen wurden nur diejenigen ausgewählt, in denen die örtliche Anwendung von Terbinafin behandelt wird; Arbeiten über die Therapie von Pilzerkrankungen bei bestimmten Patientengruppen, beispielsweise bei Kindern, und Arbeiten zum Thema Onychomykosen wurden nicht berücksichtigt. In die engere Auswahl wurden letztlich 20 seit 1989 publizierte Artikel übernommen. Weiterhin wurde in der Datenbank des Deutschen Ärzteblattes recherchiert; zum Thema Tinea pedis wurden hier vier Artikel gefunden.

Ergebnisse

In einer randomisierten doppelblinden Multicenter-Studie untersuchten Evans et al. (1994) die Wirksamkeit einer Kurzzeittherapie von 1%iger Terbinafin-Creme bei Dermatophyteninfektionen [1]. Patienten mit der klinischen und mykologischen Diagnose einer Tinea pedis wurden randomisiert in vier Gruppen aufgeteilt und 1, 3, 5 oder 7 Tage mit Terbinafin-Creme 1% gefolgt von 6, 4, 2 oder 0 Tagen einer wirkstofffreien Basiscreme behandelt. Nachuntersuchungen fanden nach 1, 2, 4 und 12 Wochen statt, mit Beurteilungen sowohl der klinischen (Rückgang der Symptome) als auch der mykologischen (Pilzkultur) Zeichen.

In allen vier Gruppen zeigten sich nach vier Wochen hohe mykologische Heilungsraten mit einer Bandbreite von 78% in der "Ein-Tag-Gruppe" bis 83% in der "Sieben-Tage-Gruppe". Nach zwölf Wochen waren die Heilungsraten in fast allen Gruppen noch einmal - bis zu 94% - angestiegen. Die klinischen Symptome verbesserten sich in allen vier Kohorten sehr schnell, bis zur letzten Follow-up-Erhebung nach drei Monaten zeigten sich keine Zeichen eines Rezidivs.

In einer weiteren interventionellen Studie verglichen Evans et al. (1993) die Alternativen Terbinafin-Creme 1% und Clotrimazol-Creme 1% zur Behandlung einer klinisch und kulturell nachgewiesenen Tinea pedis [9]. In dieser doppelblinden Multicenter-Studie wendete die eine Gruppe eine Woche lang zweimal täglich Terbinafin-Creme 1% und für die nächsten drei Wochen zweimal täglich eine wirkstofffreie Basiscreme an. Die andere Gruppe wurde vier Wochen lang zweimal täglich mit Clotrimazol-Creme 1% behandelt. Die Patienten wurden 1, 2, 3, 4 und 6 Wochen nach Therapieende überprüft. Die Resultate sind in (Tabelle 1) dargestellt.

Bei jeder wöchentlichen Untersuchung nach Therapieende war die Anzahl der effektiv geheilten Patienten in der Terbinafin-Kohorte höher als in der Clotrimazol-Kohorte. Nach vier Wochen waren in der Terbinafin-Gruppe bereits 90% der Patienten geheilt, verglichen mit 59% in der Clotrimazol-Gruppe. Nach sechs Wochen waren es 90% gegenüber 73%. Trotz deutlich kürzerer Applikationsdauer war die Effektivität der topischen Behandlung mit Terbinafin-Creme 1% größer als die der Therapie mit 1%iger Clotrimazol-Creme.

Zu ähnlichen Ergebnissen gelangten auch Bergstresser et al. (1993) in einer randomisierten Vergleichsstudie zwischen Terbinafin- und Clotrimazol-Creme [10]. Patienten mit interdigitaler Tinea pedis wurden zweimal täglich entweder mit Terbinafin oder Clotrimazol, entweder eine Woche oder vier Wochen lang, topisch behandelt. Die Therapieergebnisse wurden in acht Zentren nach 1, 2, 4, 6, 9 und 12 Wochen erhoben. Am Endpunkt der Erhebung fanden sich nach einwöchiger Terbinafin-Therapie in 81%, nach vierwöchiger Terbinafin-Therapie in 85% der Fälle negative mykologische Befunde, in den beiden Clotrimazol-Gruppen nach einwöchiger Therapie 30% und nach vierwöchiger Behandlung 68% negative mykologische Befunde.

Während des Beobachtungszeitraums von drei Monaten erlitten in den beiden Terbinafin-Kohorten 8,5% der Patienten, die ein einwöchiges Therapieregime erhalten hatten, und 10,9% nach vierwöchiger Therapie ein Rezidiv bzw. eine Re-Infektion. Unter den Clotrimazol-Patienten trat innerhalb dieser drei Monate bei 36% nach einwöchiger Therapie und bei 28% nach vierwöchiger Therapie ein Rezidiv bzw. eine Re-Infektion auf.

Die subjektiven und objektiven klinischen Symptome haben sich gleichfalls unter Terbinafin-Therapie im Vergleich zur Clotrimazol-Therapie stärker verbessert. 83% der Patienten nach einwöchiger und 91% nach vierwöchiger Terbinafin-Behandlung wiesen bei Beobachtungsende keine oder nur noch milde Symptome auf, jedoch nur 56% der Patienten nach einwöchiger und 78% nach vierwöchiger Clotrimazol-Behandlung.

Bezugnehmend auf die klinische Prüfung von Bergstresser et al. beschrieben Elewski et al. (1995) in einer Follow-up-Studie den Langzeiteffekt (18 Monate nach Therapiebeginn) bei den Patienten der vier Vergleichsgruppen [11]. Der Anteil der Patienten, die am Ende der Initialstudie mykologisch geheilt waren und auch nach 18 Monaten an keiner neuen therapiebedürftigen Tinea-pedis-Episode erkrankt waren, betrug 42% in der einwöchigen Terbinafin-Gruppe, 47% in der vierwöchigen Terbinafin-Gruppe, 23% in der einwöchigen Clotrimazol-Gruppe und 31% in der vierwöchigen Clotrimazol-Gruppe. Diese Ergebnisse zeigen, dass neben den höheren mykologischen Heilungsraten die Behandlung mit Terbinafin auch einen vergleichsweise günstigeren Effekt auf die Dauer der Befallsfreiheit besitzt.

In einer doppelblinden Vergleichsstudie zur Wirksamkeit von Terbinafin-Creme (einmal täglich für eine Woche) und Miconazol-Creme (zweimal täglich für vier Wochen) beschrieben Leenutaphong et al. (1999) vergleichbare Ergebnisse beider Versuchsgruppen in Bezug auf klinische Symptomatik und mykologische Heilung [12]. Auch in dieser Studie stiegen die Raten der mykologischen und klinischen Heilung nach Beendigung der Therapie mit Terbinafin noch deutlich an. Die anhaltende Wirkung der topischen Therapie ist auf die Nachweisbarkeit von Terbinafin noch nach Beendigung des einwöchigen Behandlungszyklusses zurückzuführen.

Schopf et al. (1999) führten eine Vergleichsuntersuchung zwischen 1%iger Terbinafin-Lösung (Applikationsdauer eine Woche) und 1%iger Clotrimazol-Lösung (Applikationsdauer vier Wochen) durch [13]. Es fand sich eine grenzwertig signifikante Überlegenheit zugunsten der Terbinafintherapie bei Patienten, die ihre Therapie streng nach Protokoll beendeten (mykologische Heilungsrate bei Studienende: Terbinafin-Gruppe 95%, Clotrimazol-Gruppe 91%; erfolgreiche Behandlung der Tinea pedis: Terbinafin-Gruppe 83%, Clotrimazol-Gruppe 82%). Ferner fanden sich schneller negative mykologische Befunde als in der Vergleichsgruppe unter Clotrimazol-Therapie.

Einer noch unveröffentlichten Studie zufolge ist auch die einmal tägliche Applikation von 1%iger Terbinafin-Creme über sieben Tage bei Tinea pedis wirksam. Die Daten wurden in einer Vehikel-kontrollierten Studie erhoben. Gegenwärtig ist die Einmal-Applikation aber noch nicht Gegenstand der Zulassung der 1%igen Terbinafin-Creme in der Bundesrepublik Deutschland [14].

Diskussion

Die rasche mykologische Heilung ist ein wichtiger Aspekt für ein gutes Therapiemanagement bei Tinea pedis. Auch bei schnellem Rückgang der subjektiven und objektiven klinischen Symptome ist nicht in jedem Fall auch die Ursache der Infektion - der Dermatophytenbefall - beseitigt. Zusätzlich wird durch eine frühe mykologische Heilung die Zeit der Ansteckungsgefahr auf andere reduziert.

Die letzten Jahre haben gezeigt, dass eine Reihe verschiedener topischer Präparate eine hohe Effizienz gegenüber einer Tinea-pedis-Infektion aufweisen. Nicht zuletzt aufgrund der langen Applikationsdauer der Antimykotika von mehreren Wochen und der damit verbundenen nachlassenden Compliance der Patienten kommt es jedoch immer wieder zu Rezidiven.

In mehreren klinischen Prüfungen ist die Wirksamkeit einer Kurzzeittherapie mit Terbinafin ausreichend belegt worden. Die hohe antimikrobielle Aktivität des Allylamin-Derivates Terbinafin in vitro und die Anreicherung des Wirkstoffs im Stratum corneum ist - aller Wahrscheinlichkeit nach - für die im Vergleich zu den Azolen schnellere Wirkung bei Tinea pedis verantwortlich. Im Gegensatz zur fungistatischen Wirkweise der Azole, die vermutlich eine mehrwöchige Therapiedauer erforderlich macht, wird nach einwöchiger Behandlung mit dem fungiziden Terbinafin eine höhere Heilungsrate, und das bei geringerer Rezidivneigung, erzielt.

Kurze Therapiezyklen und rasche mykologische Heilung haben einen entscheidenden Einfluss auf die Reduktion von Rezidiven und Re-Infektionen. Durch eine effektive Kurzzeittherapie können Behandlungsfehler durch Noncompliance der Patienten minimiert werden. Auch die Wirksamkeit von Terbinafin bei einmal täglicher Gabe ist in mehreren Studien getestet worden. Die Ergebnisse lassen in etwa eine Effizienz erwarten, wie sie auch bei zweimal täglicher Gabe gefunden wurde. Terbinafin stellt auf Basis der dargestellten Studien zumindest bei zweimal täglicher Applikation über nur sieben Tage eine hoch effiziente Alternative in der Behandlung der Tinea pedis dar. Seit Januar 2001 ist 1%ige Terbinafin-Creme aus der Verschreibungspflicht entlassen und somit im Rahmen der Selbstmedikation verfügbar.

Literatur [1] Evans, E.G.V., Seaman, R.A.J., James, I.G.V.: Short-duration therapy with terbinafine 1% cream in dermatophyte skin infections. Br J Dermatol 130, 1994, S. 83 - 87. [2] Dupuy, A., Benchikhi, H., Roujeau, J.-C., et al.: Risk factors for erysipelas of the leg (cellulitis): case-control study. Br Med J 318, 1999, S. 1591 - 1594. [3] Korting, H.C., Schaller, M.: Neue Entwicklungen in der Mykologie. Deutsches Ärzteblatt 97, 2000, S. A1682. [4] Evans, E.G.V.: Tinea pedis: Clinical experience and efficacy of short treatment. Dermatology 194 suppl 1, 1997, S. 3 - 6. [5] Berman, B., Ellis, C., Leyden, J., et al.: Efficacy of a 1-week, twice-daily regimen of terbinafine 1% cream in the treatment of interdigital tinea pedis. J Am Acad Dermatol 26, 1992, S. 956 - 960. [6] Hill, S., Thomas, R., Smith, S.G., et al.: An investigation of the pharmacokinetics of topical terbinafine (Lamisil) 1% cream. Br J Dermatol 127, 1992, S. 396 - 400. [7] Korting, H.C., Ollert, M., Abeck, D., et al.: Results of German multicentre study of antimicrobial susceptibilities of Trichophyton rubrum and Trichophyton mentagrophytes strains causing Tinea unguium. Antimicrob Agents Chemother 39, 1995, S. 1206 - 1208. [8] Shear, N.H., Villars, V.V., Marsolais, C.: Terbinafine: An oral and topical antifugal agent. Clin Dermatol 9, 1992, S. 487 - 495. [9] Evans, E.G.V., Dodman, B., Williamson, D.M., et al.: Comparison of terbinafine and clotrimazole in treating tinea pedis. Br Med J 307, 1993, S. 645 - 647. [10] Bergstresser, P.R., Elewski, B., Hanifin, J., et al.: Topical terbinafine and clotrimazole in interdigital tinea pedis: A multicenter comparison of cure and relapse rates with 1- and 4-week treatment regimens. J Am Acad Dermatol 28, 1993, S. 648 - 651. [11] Elewski, B., Bergstresser, P.R., Hanifin, J., et al.: Long-term outcome of patients with interdigital tinea pedis treated with terbinafine or clotrimazole. J Am Acad Dermatol 32, 1995, S. 290 - 292. [12] Leenutaphong, V., Niumpradit, N., Tangwiwat, S., et al: Double-blind study of the efficacy of 1 week topical terbinafine cream compared to 4 weeks miconazole cream in patients with tinea pedis. J Med Assoc Thai 82, 1999, S. 1006 - 1009. [13] Schopf, R., Hettler, O., Bräutigam, M., et al.: Efficacy and tolerability of terbinafine 1% topical solution used for 1 week compared with 4 weeks clotrimazole 1% topical solution in the treatment of interdigital tinea pedis: a randomised, double-blind, multi-centre, 8-week clinical trial. Mycoses 42, 1999, S. 415 - 420. [14] Korting, H.C., Tietz, H.J., Bräutigam, M., et al.: One week terbinafine 1% cream (Lamisil) once daily is effective in the treatment of interdigital Tinea pedis: a vehicle controlled study. Med Mycol, in press.

Seit Januar 2001 ist 1%ige Terbinafin-Creme nicht mehr rezeptpflichtig und steht der Bevölkerung für die Selbstmedikation zur Verfügung. Zur Behandlung der Pilzinfektion, die insbesondere an den Zehen und Zehenzwischenräumen auftritt, reicht eine einwöchige Anwendung aus. Da sich der Wirkstoff im Stratum corneum anreichert, bietet er noch mehrere Monate nach der Behandlung einen hohen Schutz vor Rezidiven und Re-Infektionen. Die gute Wirksamkeit wird insbesondere bei einem Vergleich mit anderen Antimykotika ersichtlich.

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