Arzneimittel und Therapie

Botulinumtoxin: Nervengift gegen Sorgenfalten und Achselschweiß

Botulinumtoxin ist das stärkste bekannte Gift: Bereits wenige Mikrogramm sind für den Menschen tödlich, und nicht einmal 20 Gramm wären nötig, um die gesamte Erdbevölkerung auszurotten. Doch das Gift bietet auch therapeutische Möglichkeiten: Es kann durch eine Ausschaltung der motorischen Nerven die Muskulatur lähmen. Diese Fähigkeit wird zur Behandlung verschiedener neurologischer Erkrankungen eingesetzt. Daneben soll das Toxin auch bald bei übermäßigem Schwitzen und zur Korrektur von Falten verwendet werden.

Der anaerobe Keim Clostridium botulinum ist gefürchtet, da das von ihm gebildete Gift, das Botulinumtoxin, den so genannten Botulismus verursacht. Diese Lebensmittelvergiftung tritt vor allem nach Genuss vergifteter Dosennahrung und Wurst aus Hausschlachtungen auf.

Doch Botulinumtoxin kann andererseits auch kranken Menschen helfen: Der Augenarzt A. B. Scott aus San Francisco nutzte Botulinumtoxin A erstmals zur Behandlung des Strabismus (Schielen). Zu einem breiteren Einsatz der Substanz kam es erst etwa zehn Jahre später. So begannen 1982 verschiedene Arbeitsgruppen mit dem Einsatz bei Blepharospasmus (Lidkrampf) und Hemispasmus facialis, und ab 1984 wurde das Toxin auch bei komplexeren Dystonien (z.B. Torticollis spasmodicus) eingesetzt.

Botulinumtoxin hemmt Freisetzung von Acetylcholin

Das Toxin führt zu einer irreversiblen Hemmung der Acetylcholinausschüttung aus den präsynaptischen Vesikeln und somit zu einer Unterbrechung der Impulsübertragung vom Nerven auf den Muskel. Die Folge ist eine Lähmung der quergestreiften Muskulatur. Daneben wirkt das Toxin auch an Schweiß-, Tränen- und Speicheldrüsen.

Botulinumtoxin A (BT-A) ist ein Protein mit einer schweren und einer leichten Kette, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Die schwere Kette bindet selektiv und irreversibel an spezifische Rezeptoren der präsynaptischen Membran cholinerger Neurone. Dieser Toxin-Rezeptor-Komplex wird mittels Endozytose ins Zellinnere aufgenommen, wo die Disulfidbrücken zwischen den Ketten gespalten werden. Der leichte Molekülteil des BT-A kann nun aus den endozytotischen Vesikeln ins Zytoplasma übertreten. Dort spaltet er das Protein SNAP-25 (synaptosomal associated protein), das für die Verschmelzung der Acetylcholin-haltigen Vesikel mit der Zellmembran verantwortlich ist. Als Folge ist die Ausschüttung des Neurotransmitters in den synaptischen Spalt irreversibel blockiert. Erst wenn sich die Nervenendigungen neu gebildet haben, wird die Impulsübertragung wieder hergestellt.

Zur Dauertherapie muss Botulinumtoxin A daher in Abständen von etwa drei Monaten wiederholt injiziert werden. Ein Zeitraum von weniger als zwei Monaten zwischen zwei Behandlungen kann unter Umständen die Antikörper-Bildung fördern.

Zwei Präparate im Handel

In Deutschland befinden sich derzeit zwei Präparate mit Botulinumtoxin A im Handel: Botox von Merz/Allergan und Dysport von Ipsen Pharma. Beide liegen als Trockensubstanz zur Injektion vor. Sie sind zur Therapie des Blepharospasmus (Lidkrampf) und damit verbundenen hemifazialen dystonen Bewegungsabläufen und eines rotierenden Torticollis spasmodicus (spastischer Schiefhals) zugelassen. Botox besitzt eine zusätzliche Indikation zur symptomatischen Behandlung der dynamischen Spitzfußstellung. Bei beiden Präparaten wird im Beipackzettel ausdrücklich darauf hingewiesen, dass Botulinumtoxin nur in Kliniken und von Fachärzten für Nerven- und für Augenheilkunde angewendet werden darf, die mit der Behandlung Erfahrung besitzen.

Wichtig für die Praxis: die beiden Präparate sollten nicht gegeneinander ausgetauscht werden! Die Wirkstärke pro gespritzter Einheit ist nicht identisch, da sie bei ihrer Herstellung unterschiedlichen Reinigungsschritten unterzogen werden. Die Dosierungsangaben sind daher nicht vergleichbar.

Obwohl die Dosierung des Botulinumtoxins zur Standardisierung auf "Mouse Units" (M.U.) als Einheit (E) bezogen wird, scheint Botox stärker wirksam zu sein. (1 M.U. ist definiert als die Menge an Toxin, die bei 50% der 18 bis 20 g schweren weiblichen Swiss-Webster Mäuse zum Tode führt.) Eine vor kurzem durchgeführte Studie, in der beide Präparate verglichen wurden, erbrachte, dass eine Einheit Botox dreimal so potent ist wie eine Einheit Dysport.

Hemmt die Schweißbildung, aber nicht den Geruch

Etwa eine Million Menschen in Deutschland sollen an Hyperhidrosis leiden - an krankhaftem Schwitzen. Die Patienten haben einen großen Leidensdruck, schon der bloße Händedruck wird für sie zum Problem. Die Betroffenen sind privat und beruflich erheblich eingeschränkt, und viele meiden soziale Kontakte.

Die Hyperhidrosis betrifft meist die Hände, Füße und Achselhöhlen. Junge Menschen sind häufiger betroffen. Die Ursache ist ungeklärt, eine familiäre Häufung ist festzustellen. Therapeutische Ansätze wie Anticholinergika, Salbeitabletten oder Aluminiumsalze und Gerbstoffe zur äußerlichen Anwendung sprechen bei vielen Patienten nicht an. Andere, beispielsweise die Sympathektomie (Nervenbetäubung oder -durchtrennung), sind mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Botulinumtoxin könnte eine neue therapeutische Alternative für die Betroffenen sein.

Relativ unproblematisch ist dabei die Behandlung der Hyperhidrosis der Achseln. Das Toxin wird im Bereich der behaarten Haut intrakutan gespritzt. Alle 2 cm muss der Arzt eine Spritze setzen, um die Dosis pro Injektionsstelle möglichst gering halten zu können (z.B. 1,25 bis 2,5 E Botox). Um den gesamten Achselbereich zu behandeln, sind also mehrere Injektionen notwendig. Werden sehr dünne Nadeln gewählt (27G), verläuft die Behandlung wenig schmerzhaft.

Die Wirkung setzt nach vier bis sieben Tagen ein und hält in der Regel zwischen drei und acht Monate an. Botulinumtoxin reduziert nur die Aktivität der ekkrinen (Schweiß-)Drüsen, die apokrinen (Duft-)Drüsen dagegen bleiben unbeeinflusst. Der Körpergeruch bleibt also weiterhin bestehen.

Die Behandlung der Hände und Füße gestaltet sich schwieriger, da die Injektion in diesen Bereichen wesentlich schmerzhafter ist. Bei Patienten, die diesen Schmerz nicht tolerieren, können entweder anästhesierende Salben aufgetragen oder an den Händen der Nervus medianus und eventuell der Nervus ulnaris blockiert werden. Dies führt zu einem vorübergehenden Verlust von Sensibilität und Motorik. In seltenen Fällen wird auch eine Kurznarkose durchgeführt.

Schweißtest nach Minor

Um die von der Hyperhidrosis betroffenen Regionen genau festzustellen, empfiehlt es sich, vor der Behandlung den Schweißtest nach Minor (Jod-Stärke-Test) durchzuführen. Die Haut wird dazu mit Jod eingepinselt und danach mit Stärke bestreut. Stellen, an denen viel Schweiß produziert wird, zeigen sich daraufhin als dunkelviolette Flecken. Mit Hilfe dieses Tests kann der Arzt das zu spritzende Areal relativ gut eingrenzen.

Gut verträglich, aber teuer

Nebenwirkungen sind bei niedriger Dosierung des Botulinumtoxins nur selten zu beobachten, vorausgesetzt, die Behandlung wurde von einem erfahrenen Arzt durchgeführt, der diese spezielle Injektionstechnik beherrscht. Am häufigsten treten lokale Hämatome auf. Möglich ist eine Schwächung benachbarter Muskeln. Besonders gefährdet sind hier die Handinnenflächen und Daumenballen. Eine geringe Dosierung und streng intrakutane Applikation sind Voraussetzungen dafür, dass das Toxin nicht in die Blutbahn gelangt und die Behandlungsmethode gut vertragen wird.

Gesichtsmuskeln werden lahmgelegt

Botulinumtoxin wird auch in der Schönheitsbehandlung eingesetzt: Vor allem die Falten des mimischen Muskelspiels können mit Hilfe des Nervengiftes gemildert werden, beispielsweise die Sorgen- und Zornesfalten auf der Stirn und die Krähenfüße an den Augen, die beim Lachen entstehen. Der Gesichtsausdruck soll jedoch auch nach der Behandlung natürlich bleiben, da ein Rest der Mimik erhalten bleibt.

Ein starres Aussehen, wie es oftmals nach Lifting-Operationen zu sehen ist, soll mit Botulinumtoxin nicht entstehen. Eine offizielle Zulassung für das Toxin zur Faltenbehandlung im Stirn- und Augenbereich ist in den USA erst in Vorbereitung. Trotzdem wird diese Injektion zur Faltenkorrektur bereits weltweit von sehr vielen Dermatologen eingesetzt.

Zeitlich begrenzte Behandlung

Die Injektion bewirkt eine Degeneration der Nervenendplatte am Muskel, und die Muskulatur, deren Anspannung die Falten verursacht hat, erschlafft. Innerhalb von zwei bis drei Tagen beginnen sich die ersten Fältchen zu glätten.

Die volle Wirkung ist in der Regel erst nach 14 Tagen erreicht und hält durchschnittlich vier bis fünf Monate an. Danach muss die Behandlung wiederholt werden. Vorteil dieser zeitlich begrenzten Wirkung ist, dass die Injektionspunkte bei jeder Behandlung neu angepasst werden können. Somit kann die Veränderung der Gesichtszüge im Laufe der Jahre bei der Behandlung berücksichtigt werden.

Geringe Menge notwendig

Zur Faltenbehandlung ist weit weniger Botulinumtoxin notwendig als für die neurologische Therapie der Spastik. Nur 20 bis 30 E der verdünnten Lösung werden injiziert. Für neurologische Zwecke können bis zu zehnfache Mengen verwendet werden. Eine Narkose oder örtliche Betäubung ist für die kosmetische Behandlung mit dem Toxin nicht erforderlich.

Im Gegensatz zu den so genannten Füllmaterialien wie Kollagen oder Hyaluronsäure wird Botulinumtoxin nicht in die Hautfalten gespritzt, sondern in die Gesichtsmuskulatur, die die Mimik kontrolliert. Dabei können jedoch nur solche Muskeln behandelt werden, durch deren Lähmung der Patient nicht beeinträchtigt wird. Würde dies vom behandelnden Arzt nicht beachtet oder würde er nicht den richtigen Applikationsort treffen, könnten benachbarte Muskelstränge gelähmt werden. Dem Patienten könnte das Lachen dann im wortwörtlichen Sinn vergehen.

Die Einstiche können zu kurzzeitigem Brennen, blauen Flecken oder Kopfschmerzen führen. Aber auch eine positive Wirkung wurde festgestellt: Etwa 15 Prozent der Patientinnen berichteten über eine Besserung ihres Spannungskopfschmerzes.

Für den Arzt gibt es also eine Reihe von Grundregeln, die er beachten muss, um einen Erfolg zu erzielen und unerwünschte Resultate zu vermeiden. Dermatologen werden zurzeit in dieser neuen Technik ausgebildet und zertifiziert, um für Patienten eine wirkungsvolle und sichere Therapieform anbieten zu können.

Steckbrief: Clostridium botulinum

Clostridium botulinum, der Erreger des Botulismus, ist ein grampositiver, stäbchenförmiger, anaerober Sporenbildner. Er produziert je nach Typ sieben verschiedene Neurotoxine, die in Typ A bis G eingeteilt werden. Bei diesen Neurotoxinen handelt es sich um Exotoxine, wobei weniger als 20 Gramm zur Vernichtung der ganzen Erdbevölkerung ausreichen würden. Die Toxine sind thermolabil, sodass sie durch die Einwirkung von 50 bis 60 Grad Celsius in 20 bis 30 Minuten inaktiviert werden können.

Der Botulismuserreger kommt ubiquitär im Boden vor und kann somit sehr gut auf Gemüse und Früchte gelangen. Vor allem bei unkorrektem Sterilisieren von Gemüse können die Sporen überleben, auswachsen und unter anaeroben Bedingungen (Konservenbüchse) Toxine in großer Zahl produzieren. Aus diesem Grund sollten Konservenbüchsen mit "bombiertem" Deckel immer eliminiert werden. Neben Gemüsekonserven ist es auch nach dem Verzehr von Wurst-, Fleisch- und Fischdosen zu Intoxikationen gekommen. Bedenkenlos sind jedoch frisch gekochte Konserven, da die eventuell produzierten Toxine durch die Hitzeeinwirkung zerstört worden sind. (Nach: Widmer, H. R. Mikrobiologie und Infektiologie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1992.)

Indikationen für Botulinumtoxin A

Zugelassene Indikationen

  • Hemispasmus facialis (halbseitiger Gesichtskrampf)
  • Blepharospasmus (Lidkrampf)
  • Rotatorischer Torticollis spasmodicus (Schiefhals)
  • Spastischer Spitzfuß

Wissenschaftlich geprüfte Indikationen (Auswahl)

  • Spastik an Armen und Beinen
  • Gliederdystonie (z.B. Schreibkrampf)
  • Analfissur
  • Hyperhidrosis
  • Strabismus (Schielen)
  • Spasmodische Dysphonie (Heiserkeit durch Verkrampfung der Kehlkopfmuskulatur)

In Prüfung befindliche Indikationen (Auswahl)

  • Stottern
  • Kosmetische Indikation (Faltenkorrektur)
  • Kiefer-Zungen-Dystonie
  • Spastik nach Schlaganfall und bei Multipler Sklerose

Zukünftige/fragliche ndikationen (Auswahl)

  • Spannungskopfschmerz, Migräne
  • Lumbago (Hexenschuss)
  • Basis für "Designer"-Medikamente

Internet-Adressen

Botulinumtoxin-Zentren in Deutschland finden Sie im Internet unter: www.botulinumtoxin.de www.hyper-hidrose.de

Botulismus nach dem Verzehr von Räucherfisch

Immer wieder kommt es in Europa zu Infektionen durch Lebensmittel, die mit Keimen von Clostridium botulinum belastet sind. In Nordrhein-Westfalen erkrankten kürzlich drei Personen nach dem Verzehr vakuumverpackter, geräucherter Forellen an Botulismus. Das Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin empfiehlt Herstellern und Verbrauchern, vakuumverpackten Räucherfisch strikt bei Temperaturen von unter 7 Grad Celsius, möglichst sogar unter 3 Grad Celsius aufzubewahren, da die Vermehrung von Clostridium nur durch eine durchgängige Kühlung verhindert werden kann. Starke Temperaturerhöhungen bei Transport und Verkauf sind zu vermeiden.

Pressemitteilung des Robert Koch-Instituts vom 10. August 2000

Quelle: Dr. med. Klaus Fritz, Landau, Prof. Dr. Wolfgang H. Jost, Wiesbaden, Prof. Dr. Dieter Müller, Hamburg; Pressekonferenz "Practical Check Botulinumtoxin A bei Hyperhidrosis und hyperaktiver Gesichtsmuskulatur", Frankfurt, 26. Juli 2000.

Botulinumtoxin ist das stärkste bekannte Gift: Bereits wenige Mikrogramm sind für den Menschen tödlich, und nicht einmal 20 Gramm wären nötig, um die gesamte Erdbevölkerung auszurotten. Doch das Gift bietet auch therapeutische Möglichkeiten: Es kann durch eine Ausschaltung der motorischen Nerven die Muskulatur lähmen. Diese Fähigkeit wird zur Behandlung verschiedener neurologischer Erkrankungen eingesetzt. Daneben soll das Toxin auch bald bei übermäßigem Schwitzen und zur Korrektur von Falten verwendet werden. 

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