Vorsicht bei Andexanet und Anti-FXa-Aktivitätstests

Dem Rote-Hand-Brief zufolge kommt es in diesen Tests zur Dissoziation des FXa-Inhibitors von Andexanet alfa, was dazu führt, dass fälschlicherweise erhöhte Anti-FXa-Aktivitätsniveaus ermittelt werden. Die Folge: Die Aufhebungsaktivität von Andexanet alfa werde dadurch unterschätzt.

Wörtlich heißt es: „Bei Plasmaproben von Patienten, in denen Andexanet alfa enthalten ist, führt die derzeitige kommerzielle klinische Methodik für Anti-FXa-Tests aufgrund eines hohen Verdünnungsfaktors bei den Tests zu fälschlicherweise erhöhten Ergebnissen für die Anti-FXa-Aktivität. Ähnlich wie FXa-Inhibitoren reversibel an natives FXa binden, bindet auch Andexanet alfa reversibel an die FXa-Inhibitoren. Die reversible Bindung erreicht einen Gesamtgleichgewichtszustand, der der Dissoziationskonstante (Kd) von Andexanet alfa für die FXa-Inhibitoren entspricht. Ist die Probe unverdünnt (wie das Plasma des Patienten), begünstigt das Reaktionsgleichgewicht den „gebundenen“ Status. Bei einer signifikanten Verdünnung der Probe nimmt die Bindungsrate ab, weil der Inhibitor und Andexanet alfa die Tendenz zu einer größeren physischen Entfernung haben. Aufgrund der vorstehend genannten Sachverhalte führt eine hohe Verdünnung der Probe dazu, dass sich das Gleichgewicht von Bindung/Bindungsaufhebung des Andexanet-Inhibitors zum ungebundenen Zustand verschiebt. Dadurch nimmt die Menge des FXa-Inhibitors im freien oder ungebundenen Zustand zu. Die Folge ist eine erhöhte Menge des Inhibitors, der im Anti-FXa-Test pharmakologisch aktiv ist. Dies kann zu einer Unterschätzung der Aufhebungsaktivität von Andexanet und einer fälschlicherweise erhöhten Anti-FXa-Aktivität führen, was sich auf die Therapieentscheidung auswirken kann.“

EMA, PEI und der Andexanet-alfa-Hersteller raten in der Roten Hand, dass die Behandlung mit Ondexxya^® hauptsächlich auf Basis klinischer Parameter überwacht werden sollte: angemessenes Ansprechen durch Erreichen einer Hämostase, mangelnde Wirksamkeit – wie  erneute Blutung – und unerwünschte Ereignisse, das heißt thromboembolische Ereignisse.

Es sei zu beachten, dass die Verdünnung von Plasmaproben, in denen kein Andexanet alfa enthalten ist, keine Auswirkungen auf die Anti-FXa-Aktivität hat, weil die Wirkung der Dissoziation auf den Andexanet-Inhibitor-Komplex in dem Fall kein Problem darstellt.