Arzneimittel und Therapie

Grünes Licht für Andexanet alfa

Antidot gegen Apixaban und Rivaroxaban kurz vor der Zulassung

cst | Die Therapie mit Faktor-Xa-­Inhibitoren könnte bald sicherer werden: Das Antidot Andexanet alfa wurde vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zur Zulassung empfohlen.

Die nicht-Vitamin-K-antagonistischen oralen Antikoagulanzien (NOAK) sind in der Prophylaxe und Therapie venöser Thromboembolien sowie zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern mittlerweile fest etabliert. Doch der Einsatz der „Blutverdünner“ ist nicht ohne Risiken: Schwere Blutungen sind gefürchtete Komplikationen. Während für den Thrombinhemmer Dabigatran (Pradaxa®) mit Idarucizumab (Praxbind®) bereits seit 2015 ein effektives Gegenmittel zur Verfügung steht, hatte man gegen die direkten Faktor-Xa-Inhibitoren bislang kein spezifisches Notfallmedikament in der Hand. Sobald die europäische Kommission der Zulassungsempfehlung des CHMP zugestimmt hat, könnte sich das ändern. Dann ist der Weg frei für Andexanet alfa (Ondexxya®) – einen rekombinanten, enzymatisch inaktiven Faktor Xa. Das modifizierte Molekül wirkt wie ein Köder, indem es gezielt an Faktor-Xa-Inhibitoren bindet. Theoretisch könnte dieses Wirkprinzip bei allen Vertretern der Substanzklasse funktionieren. Für Edoxaban (Lixiana®) fehlen bislang jedoch noch Daten. Ausreichende Belege liegen nur für Apixban (Eliquis®) und Rivaroxaban (Xarelto®) vor. Daher beschränkt sich die europäische Zulassungs­empfehlung auch auf diese beiden Substanzen [1].

„Das modifizierte Faktor-Xa-Molekül wirkt wie ein Köder für Faktor-Xa-Inhibitoren.“

Foto: Lillian – stock.adobe.com

In einer Studie mit gesunden Probanden wurde die Anti-Faktor-Xa-Aktivität durch eine Bolusapplikation des Antidots nach Vorbehandlung mit Apixaban um 94% und nach Vorbehandlung mit Rivaroxaban um 92% gesenkt [2]. Innerhalb von zwei bis fünf Minuten war die Thrombinbildung bei fast allen Probanden wieder voll hergestellt.

Bei Patienten, die aufgrund von Vorhofflimmern und/oder kardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Thrombose oder Lungenem­bolie mit einem Faktor-Xa-Inhibitor behandelt worden waren, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa im Rahmen der ANNEXA-4-Studie belegt [3, 4]. Dazu wurden 352 Patienten untersucht, die innerhalb von 18 Stunden nach der letzten Einnahme eines Faktor-Xa-Inhibitors eine schwere Blutung erlitten hatten. In der Mehrzahl der Fälle handelte es sich dabei um eine intrakranielle (64%) oder eine gastrointestinale Blutung (26%).

Auch hier reduzierte eine Bolusapplikation von Andexanet alfa die Anti-Faktor-Xa-Aktivität deutlich: bei 194 Patienten, die zuvor mit Apixaban behandelt worden waren, und bei 100 Patienten mit vorheriger Rivaroxaban-Therapie im Median jeweils um 92%.

Doch nicht nur laborchemisch erwies sich das Antidot als effektiv, auch klinisch konnte die Wirksamkeit belegt werden: Bei 204 von 249 (82%) in der Analyse berücksichtigten Patienten wurde der blutstillende Effekt zwölf Stunden nach der Antidot-Gabe, die nach der intravenösen Bolusappli­kation als zweistündige Infusion fortgeführt wurde, als gut oder sehr gut bewertet.

Während der 30-tägigen Nachbeobachtungszeit verstarben 49 Patienten, 34 Probanden erlitten ein thromboembolisches Ereignis. Zumeist waren Patienten betroffen, bei denen die Therapie mit dem oralen Antikoagulans verzögert oder gar nicht wieder aufgenommen wurde.

Viele offene Fragen

Auf Basis der bislang verfügbaren Studiendaten empfiehlt der CHMP eine bedingte Zulassung. Das heißt, der Antragsteller wird nach Markteinführung zusätzliche Daten liefern müssen. So ist bislang beispielsweise noch nicht bekannt, wie das Antidot bei Patienten unter Faktor-Xa-Inhibitoren wirkt, die sich einem operativen Eingriff unterziehen müssen. Die opti­male Dosierung ist ebenfalls unklar. Auch die Frage nach der Wirksamkeit gegenüber anderen oralen Antikoagulanzien ist nach wie vor offen. Zudem muss das Thromboembolierisiko weiter abgeklärt werden. |

Quelle

[1] European Medicines Agency (EMA). First antidote for reversal of anticoagulation with factor Xa inhibitors apixaban and rivaroxaban. Pressemitteilung vom 01. März 2019. www.ema.europa.eu; Abruf am 05. März 2019

[2] Siegal DM et al. Andexanet alfa for the reversal of factor Xa inhibitor activity. N Engl J Med 2015;373(25):2413-24

[3] Connolly SJ et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 2016;375(12):1131-41

[4] Connolly SJ et al. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med 2019; doi:10.1056/NEJMoa1814051

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