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Wirtschaft

Ökonomisch geplanter Notstand

Hintergründe zu den Piperacillin/Tazobactam-Lieferengpässen

Als am 10. Oktober 2016 die Explosion eines Ethanolkessels die Fabrik der Qilu Pharmaceutical Company in Jinan erschütterte, war das noch keine Meldung in den westlichen Medien [1]. Es sollte noch bis Mitte Dezember dauern, bis hierzulande klar wurde, dass im Osten Chinas eine der bedeutendsten Piperacillin-Produktionsanlagen ausgefallen war [2]. Nun zeichnete sich deutlich ab, wie stark sich dieses Unglück auf das globale Gesundheitswesen und die verordneten Antibiosen auswirken würde [3].   | Von Christian Beck

Schlagartig wurde klar, dass ein hochwirksames Antibiotikum, die Kombination von Piperacillin und Tazobactam, schnell knapp werden würde. Vor allem ältere und billigere Antibiotika werden fast ausschließlich in China und Indien fermentativ hergestellt, und die Abhängigkeit von diesen Produktionsstätten wurde jetzt wieder deutlich sichtbar. ­Außerdem wurde kürzlich auch bekannt, dass in den dortigen Abwässern und den zugeordneten Kläranlagen sogenannte „Superbugs“ (multiresistente Bakterienstämme) entstehen [4]. Diese könnten dann über klassische Futterketten (Fischfang) oder menschliche Vektoren (initiale Ansteckung durch schlecht geklärtes Trinkwasser oder beim Baden) zu uns gelangen und die hier vorhandenen Resistenzprobleme verstärken.

Wie es zu der fatalen Abhängigkeit gekommen ist

Grundbaustein der partialsynthetischen Penicilline ist die Verbindung 6-Aminopenicillansäure (6-APA), die 1958 in den USA zum Patent angemeldet worden war [5] und durch enzymatische oder chemische Hydrolyse von Penicillin G (Benzylpenicillin) hergestellt wird (Abb. 1).

Abb. 1: Schlüsselsubstanzen der Penicilline und Cephalosporine: 6-Aminopenicillansäure (6-APA) und 7-Aminocephalosporan­säure (7-ACA). Sie werden aus fermentativ gewonnenem Benzylpenicillin (Penicillin G) bzw. Glutaryl-7-Aminocephalosporansäure (GL-7-ACA) mithilfe der Enzyme Penicillin-G-Acylase (PGA) bzw. Cephalosporin-Acylase (CA) hergestellt.

Andere β-Lactam-Antibiotika basieren in ähnlicher Weise auf einigen allgemeinen Grundstrukturen, welche partialsynthetisch (aus fermentativ gewonnenen Vorstufen) oder vollsynthetisch hergestellt werden (Abb. 2). Dabei sind vor allem die Pename (Penicilline) und die Cepheme (Cephalosporine) von Bedeutung (Tab. 1).


Tab. 1: Hauptgruppen der β-Lactam-Antibiotika und (mit Sternchen) β-Lactamase-Hemmer. Vgl. Abb. 2.
Gruppe
Beispiele
Monobactame
Aztreonam
Pename
Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Amoxicillin, Ampicillin, Piperacillin, Sulbactam*, Tazobactam*
Clavame
Clavulansäure*
Peneme
Oxapeneme
(keine Präparate im Handel)
Carbapeneme
Imipenem
Cepheme
Cefaclor, Cefuroxim(-axetil), Cefixim, Cefalexin
Oxacepheme
Carbacepheme
(keine Präparate im Handel)

Seit 1950: Penicillin aus Höchst

Am 12. Oktober 1950 um 7.00 Uhr starteten die Farbwerke Hoechst, vormals Meister, Lucius & Brüning, in Frankfurt-Höchst die Herstellung von Penicillin. Bei der neuen Großproduktionsanlage handelte es sich um einen der größten und modernsten Betriebe zur Penicillin-Herstellung in Europa [6], welcher bereits Ende 1950 ganz Deutschland mit Penicillin versorgen konnte.

Bereits während des Krieges war es 1942 Heinz Öppinger und Rudolf Fußgänger in Frankfurt-Höchst gelungen, Penicillin im Labormaßstab herzustellen. 1944 folgte die Her­stellung von Ampullen mit 20.000 Einheiten Penicillin. Das Kriegsende verzögerte dann die Errichtung der schon damals geplanten Produktionsanlage [7].

Abb. 2: Hauptgruppen der β-Lactam-Antibiotika und β-Lactamase-Hemmer mit ihren Grundstrukturen, nach [14]. Das β-Lactam ist monozyklisch (oben) oder mit einem zweiten Ring kondensiert, der fünfgliedrig (links und unten) oder sechsgliedrig (rechts) sein kann und bei den beiden wichtigsten Gruppen (Pename und Cepheme) ein S-Atom enthält. Vgl. Tab. 1.

2017: Verfall eines Pharma-Standorts

Jetzt, knapp 70 Jahre später, soll die Antibiotikaproduktion in Frankfurt-Höchst komplett abgewickelt werden. Im ehemaligen Werk, das der Hoechst-Nachfolger Sanofi-Aventis im Jahr 1998 an die „Sandoz Industrial Products“, eine Tochter von Novartis, verkauft hatte, ist die Produktion am 18. Januar 2017 komplett zum Erliegen gekommen, wie der aktuelle Besitzer ICIG mitteilte. Es seien nicht genügend Kunden bereit gewesen, den etwas höheren Preis für 7-ACA aus Frankfurt zu zahlen und damit eine unabhängige euro­päische Produktion zu erhalten [8].

Novartis hatte die „Sandoz Industrial Products“ bereits 2015 schließen wollen und die Produktion für den Eigenbedarf nach Kundl in Österreich verlagert. Nach Protesten gegen die Stilllegung erfolgte am 1. April 2016 der Verkauf an den Frankfurter Investor ICIG (International Chemical Investors Group) und die Umbenennung in Corden BioChem GmbH [9]. In einer Firmenbroschüre stellte Corden BioChem sich folgendermaßen vor:

„Corden BioChem, located in Hoechst near Frankfurt, Germany, is one of the world’s largest industrial manufacturing partners, with a total fermentation reactor capacity of 3000 m³ for biotechnology-derived product supply to the pharmaceutical and fine chemicals industries. Corden BioChem are pioneers in applying green chemistry for intermediates and Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) and are one of the largest global producers of 7-ACA (7-aminocephalo­sporanic acid), a key starting material for cephalosporin synthesis. For more than sixty years we have implemented and optimized large-scale fermentation, downstream, biocatalysis and synthesis processes with world-class efficiency, quality and reliability. Corden BioChem serves a wide range of customers worldwide, including the pharmaceutical, food, feed and animal health markets.“

Corden BioChems damaliges Hauptprodukt 7-ACA (7-Amino­cephalosporansäure) ist das Edukt für die Synthese von Cephalosporinen und somit das Pendant zu 6-APA bei den Penicillinen. Aus der beeindruckenden Auflistung an Tätigkeits- und Kompetenzfeldern von Corden BioChem lässt sich ohne Zweifel ableiten, dass die Firma auch fermentativ Benzylpenicillin (Penicillin G) und damit 6-APA und nicht zuletzt auch Piperacillin herstellen könnte!

Preis-Dumping der chinesischen Konkurrenten

Die Preise für das Hauptprodukt 7-ACA waren durch Kampfpreise chinesischer Wettbewerber bei ungefähr 40 $/kg angekommen; zuvor hatte das Preistief bei 50 bis 55 $/kg ge­legen. Der Grund für diese aggressive Preispolitik: Corden BioChem war der letzte verbliebene europäische Hersteller gewesen, der dieses Antibiotika-Vorprodukt an externe Kunden verkaufte. Diesen Wettbewerber galt es, unter Druck zu setzen und auszuschalten.

Im Oktober 2014 ergab eine Studie der „Boston Consulting Group“ (BCG) und der „Confederation of Indian Industry“ (CII), dass mehr als 90 Prozent der essenziellen Wirkstoffe und ihrer Vorprodukte (Paracetamol, ASS, Amoxicillin und Ampicillin, Cefalexin, Cefaclor, Ciprofloxacin, Ofloxacin, ­Levofloxacin, Metformin, Ranitidin) aus China kommen und damit auch die indische Pharmaindustrie in Bedrängnis bringen. In Indien gibt es z. B. keine inländischen Hersteller mehr für Penicillin G und die daraus hergestellte Penicillin-Vorläufersubstanz 6-APA [10].

Die Folgen dieser Marktkonzentration zeigen sich aktuell bei der Kombination Piperacillin/Tazobactam bzw. deren Vorprodukt 6-APA. Mit wenig Fantasie lässt sich aber auch ein Szenario denken, bei dem 6-APA (von den wenigen verbliebenen Herstellern) künstlich verknappt oder extrem verteuert wird.

Der Fall Turing Pharmaceuticals und Pyrimethamin (Dara­prim®) lässt ebenfalls erahnen, wie Investoren ein lebenswichtiges Medikament einstufen und verteuern könnten.

Dass staatlich gelenkte chinesische Hersteller eine solche Verknappung und/oder Verteuerung durchführen und durchsetzen könnten, ist keine Fantasie. Sie haben es bei den „seltenen Erden“ (Verbindungen von chemischen Elementen der Lanthanoiden) schon einmal vorexerziert. Längst unentbehrlich geworden in der Elektronik, sind wirtschaftlich abbaubare Lagerstätten von seltenen Erden eher selten, wie schon der Name vermuten lässt. Der Umweltschutz führte 2002 zur Schließung einer amerikanischen Förderstätte in Mountain Pass. China nutzte dieses Vakuum aus und baute seine marktbeherrschende Stellung aus. 2010 wurde der Markt durch China stark eingeschränkt unter Anführung von Umweltschutzgründen. Die Preise stiegen daraufhin bis auf das Zehnfache an [11].

Die Preise für seltene Erden haben mittlerweile wieder nachgegeben, China hat dennoch einiges erreicht. Teile der Schlüsselindustrien, welche Lanthanoid-Verbindungen benötigen, haben sich in China angesiedelt. Damit hat China erreicht, dass ein Teil der Wertschöpfungskette im Lande angesiedelt ist und damit auch die nötigen Kompetenzen. Vor der Markteinschränkung ab 2010 war China praktisch reiner Rohstofflieferant gewesen.

Noch ist eine Antibiotikaproduktion in Frankfurt-Höchst möglich

Unter rationalen Gesichtspunkten wäre die Schließung oder Abwicklung der ehemaligen Antibiotikaproduktion in Frankfurt-Höchst nicht nachvollziehbar. Die Entscheider aus Gesundheitspolitik, Krankenkassen und nicht zuletzt die Pharmaindustrie sollten sich hier baldigst positionieren. Kurzfristige monetäre Entscheidungen könnten sich in nächster Zukunft als Fehlentscheidung herausstellen.

Die Verantwortung für Arzneimittel-Engpässe kennt viele Mitspieler. In einem Verbandsstatement benennt der Geschäftsführer von Pro Generika, Bork Bretthauer, einige der Ursachen: „Eine Tagestherapiedosis mit einem Generikum vergüten die Kassen den Herstellern derzeit noch mit durchschnittlich ganzen 7 Cent. Alle Kostensteigerungen […] wie z. B. steigende Qualitätsanforderungen, Vorgaben zur Arzneimittelfälschungsbekämpfung […] erwartet der Gesetz­geber zum Nulltarif. Hinzu kommt: Die globalen Wirkstoffpreise richten sich nicht nach der deutschen Sozialgesetz­gebung. Wie sollen Unternehmen damit umgehen, dass Wirkstoffpreise steigen, […] diese Preissteigerungen aber nicht an ihre Kunden weitergeben können? Die Reaktion auf diesen fortlaufend steigenden Druck führt auch dazu, dass Darreichungsformen, Packungsgrößen oder gar Wirkstoffe aus den Produktportfolios entfernt werden müssen“ [12].

Prof. Dr. Wolf-Dieter Ludwig, Vorsitzender der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, konstatierte in einer Sendung des Südwestrundfunks am 14.12.2016: „Die Preise, die derzeit für diese Medikamente erzielt werden, sind eindeutig zu niedrig, um letztlich auch einen gewissen Gewinn abzuwerfen. Das heißt, man muss sich bei diesen sehr billigen Arzneimitteln Gedanken machen, ob man nicht auch die Hersteller vollkommen demotiviert, diese wichtigen Arzneimittel zu produzieren“ [13].

Bork Bretthauer meinte dazu: „Klar ist aber auch: Wenn sich alle Akteure der Lieferkette jeweils ausschließlich betriebswirtschaftlich rational verhalten, sind Engpässe im Prinzip eine denklogische Folge. Daher müssen alle Akteure an einen Tisch – und vor allem ihre Verantwortung für Ver­sorgung wahrnehmen“ [12].

Dem ist nichts hinzuzufügen. Die „Drug-Shortage“, wie sie Apotheker in Offizin und Klinik in den letzten Jahren zunehmend erleben, entsteht nicht zuletzt durch isolierte Entscheidungen der oben angesprochenen Akteure, z. B. auch durch die – sicherlich ökonomisch durchdachte – Entscheidung, die funktionsfähige GMP-konforme Wirkstoffproduktion in Frankfurt-Höchst zu schließen. |

Literatur

 [1] Chinese pupils are forced to study in polluted classroom after a nearby pharmaceutical factory EXPLODED; www.dailymail.co.uk, 11.10.2016

 [2] http://en.qilu-tianhe.com

 [3] Lieferengpässe bei Antibiotika wie Piperacillin-Tazobactam; www.medmix.at, 15.12.2016

 [4] Revealed: How dirty production of NHS drugs helps create superbugs; www.thebureauinvestigates.com, 18.10.2016

 [5] www.freepatentsonline.com/2941995.pdf

 [6] www.zeit.de/1950/41/penicillin-aus-hoechst

 [7] Firmenbroschüre: Industriepark Höchst, Juni 2014

 [8] Verfall eines Pharma-Standorts; www.faz.net, 18.1.2017

 [9] Weylchem-Besitzer kauft Fabrik von Sandoz; www.faz.net, 24.2.2016

[10] Novartis’ plant shut down creates urgency to find alternatives to Chinese APIs; www.pharmacompass.com/radio-compass-blog, 30.7.2015

[11] Warum China die seltenen Erden freigibt; www.faz.net, 5.1.2015

[12] Bretthauer B. Arzneimittelversorgung sichern – Ursachen von Engpässen angehen. Pharm Ind 2017;79(1):5-6

[13] Medikament nicht lieferbar; www.swr2.de/wissen, 14.12.2016

[14] Hamed RB, et al. The enzymes of β-lactam biosynthesis. Nat Prod Rep 2013;30:21-107

Autor

Dr. Christian Beck

Ab 1995 Pharmaziestudium an der Goethe-Universität in Frankfurt/Main; dort 2006 Dr. phil. nat. in Pharmazeutischer Biologie; 2007 - 2009 Krankenhausapotheker, Leiter der Qualitätskontrolle und Qualified Person in der Uni­klinik Frankfurt/M.; 2009 - 2012 Auditor und Qualified Person bei Fresenius Kabi Deutschland; 2012 - 2013 Qualified Person § 14 AMG und Leiter der Herstellung bei Aukamm Pharma GmbH & Co. KG, Wiesbaden; 2013 - 2016 Apotheker in der Aukamm-Apotheke Sterilproduktion, Wiesbaden; 2016 Qualified Person und Leiter der Qualitätskontrolle bei Rhein Main Compounding GmbH, derzeit Leitung Sterillabor der Burg Apotheke, Königstein.

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