Arzneimittel und Therapie

10 Punkte zur Anwendung von NOAKs

Empfehlungen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern

Zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Erwachsenen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern stehen seit einigen Jahren die Nicht-Vitamin-K-antagonistischen oralen Antikoagulanzien (NOAKs) zur Verfügung, deren Handhabung sich deutlich von derjenigen der Vitamin-K-Antagonisten unterscheidet. Der EHRA Practical Guide der Europäischen Vereinigung Herzrhythmus (EHRA), einer Unterorganisa­tion der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC), gibt praxisnahe Empfehlungen von der Erst­einstellung über das Monitoring bis hin zum Umgang mit Blutungskomplikationen.

Zurzeit stehen mit Apixaban (Eliquis®), Dabigatran (Pradaxa®), Edoxaban (Lixiana®) und Rivaroxaban (Xarelto®) vier Nicht-Vitamin-K-antagonistische orale Antikoagulanzien (NOAKs) als Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie Phenprocoumon (Marcumar®) zur Prophylaxe und Behandlung von thromboembolischen Ereignissen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (VHF) zur Verfügung. Die folgenden zehn Punkte behandeln wichtige Aspekte einer NOAK-Therapie – nach Empfehlungen des EHRA Practical Guide.

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Am 29. Oktober ist Weltschlaganfalltag: Mit Dabigatran und Co. stehen in der Prophylaxe mittlerweile wirksame Alternativen zu Vitamin-K-Antagonisten zur Verfügung.

1. Start einer oralen Antikoagulation: NOAK oder VKA?

Bei Neueinstellung eines Patienten auf eine orale Antikoagulation ist zwischen einem VKA und einem NOAK zu wählen bzw. das für den Patienten am besten geeignete NOAK auszuwählen. Die Auswahl sollte unter Berücksichtigung der zugelassenen Indikationen, Komedikationen, Kontraindikationen, Arzneimittelinteraktionen, Alter, Gewicht, Nierenfunktion sowie weiteren Begleiterkrankungen und unter Beachtung der aktuellen Guidelines der jeweiligen Fachgesellschaften erfolgen. Patienten sollten vor Therapiebeginn umfassend zu dem NOAK beraten werden, vor allem hinsichtlich der Einnahmemodalitäten, der Adhärenz, den Folgen des Absetzens und der unregelmäßigen Einnahme. So muss aufgrund der deutlich kürzeren Halbwertszeit der NOAKs im Vergleich zu Phenprocoumon schon bei unregelmäßiger Einnahme mit einer beeinträchtigten Antikoagulation gerechnet werden.

2. Notfall-Pass

Patienten unter NOAK-Therapie sollten einen entsprechenden Notfall-Pass mit wichtigen Daten zur antikoagulativen Therapie ausgehändigt bekommen. Bevorzugt sollte ein einheitliches Exem­plar verwendet werden, das die EHRA online in 16 Sprachen bereitstellt. Der Pass enthält eine Checkliste, die bei den regelmäßigen Follow-up-Untersuchungen von den Ärzten berücksichtigt werden sollte. Im Mittelpunkt der Checkliste stehen die Adhärenz, Thromboembolien, Blutungen, unerwünschte Wirkungen, Komedikation und Laborkontrollen (Nierenfunktion).

3. Monitoring

Unter Therapie mit NOAKs ist kein routinemäßiges Monitoring bzw. Messung des antikoagulativen Effekts erforderlich. Ausnahmen stellen Notfallsituationen wie schwere Blutungen, thrombotische Ereignisse, Notfalloperationen oder Überdosierungen dar. Bei der Interpretation der Gerinnungs-Assays unter NOAK-Therapie ist vor allem der Zeitpunkt der maximalen Spitzenkonzentration des jeweiligen NOAK zu beachten. Im EHRA Practical Guide werden die unterschiedlichen Assays und Gerinnungsparameter näher erläutert. Dabigatran führt zu einer Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), die zur groben Abschätzung über das Ausmaß der Gerinnungshemmung unter Dabigatran dient. Über die aPTT kann dagegen keine Aussage über den antikoagulativen Effekt bei Faktor-Xa-Inhibitoren getroffen werden, dagegen zeigen Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban eine konzentrationsabhängige Verlängerung der Prothrombinzeit (PT); diese Verlängerung ist jedoch nicht spezifisch.

Um die Plasmakonzentration und damit den antikoagulativen Effekt unter Faktor-Xa-Inhibitoren zu bestimmen, besteht derzeit in verschiedenen Labors die Möglichkeit, die Anti-Faktor-Xa-Aktivität, kalibriert für das jewei­lige NOAK, zu bestimmen.

4. Arzneimittelinteraktionen

Unter Therapie mit VKA sind zahlreiche Interaktionen mit Arzneimitteln und Nahrungsmitteln bekannt. Deutlich weniger Interaktionen sind derzeit unter NOAKs beschrieben. Alle NOAKs sind Substrate für den P-Glykoprotein(P-gp)-Transporter. Da Patienten mit Vorhofflimmern häufig Arzneimittel erhalten, die P-gp inhibieren (z. B. Verapamil, Amiodaron), muss eventuell die Dosis angepasst oder die Therapie umgestellt werden. Rivaroxaban und Apixaban werden zusätzlich über CYP3A4 metabolisiert. Auch hier muss auf Interaktionen mit Inhibitoren und Induktoren geachtet werden. CYP3A4 und P-gp werden im Gegenzug nicht von den NOAKs induziert oder inhibiert. Zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen kommt es mit anderen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Ticagrelor, Prasugrel). Auch die gleichzeitige Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika erhöht das Blutungsrisiko und sollte nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung zur Anwendung kommen. Zu beachten ist, dass derzeit das Interaktionsspek­trum der NOAKs noch nicht vollständig erfasst ist. Daher sollten Patienten immer klinisch auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

5. Umstellung VKA – NOAK

Bei der Umstellung von VKA auf NOAKs und umgekehrt sind Kenntnisse über die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von besonderer Bedeutung, um u. a. das Blutungsrisiko während des Wechsels möglichst gering zu halten. Bei Umstellung von einem VKA auf ein NOAK kann in Abhängigkeit von dem INR-Wert, in der Regel < 2,0 bzw. < 2,5, die Therapie mit einem NOAK eingeleitet werden. Während der Umstellung von einem NOAK auf einen VKA wird die Therapie mit beiden Arzneimitteln fortgeführt, bis der INR-Wert im therapeutischen Bereich liegt. Da die NOAKs die Messung beeinflussen können, sollte der INR-Wert immer vor der Einnahme der NOAKs bestimmt werden.

Dabigatran versus Rivaroxaban

In einer retrospektiven Auswertung von Abrechnungsdaten, ini­tiiert von der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA), wurden die beiden NOAKs Dabigatran und Rivaroxaban hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und dem Auftreten von schweren Nebenwirkungen bei Patienten über 65 Jahre mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern verglichen: Von 118.891 Patienten erhielten 52.240 Dabigatran und 66.651 Rivaroxaban in der jeweiligen Standarddosierung.

Das Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden, war unter Rivaroxaban im Vergleich zu Dabigatran leicht, jedoch nicht signifikant reduziert (Hazard ratio [HR] 0,81). Dagegen war das Risiko für Hirnblutungen (HR 1,65), extrakranielle Blutungen (HR 1,48) und Magen-Darm-Blutungen (HR 1,41) unter Rivaroxaban signifikant erhöht. Weitere Studien zum Vergleich der NOAKs sind erforderlich.

Quelle

Graham DJ, et al. JAMA Intern Med 2016, published online 3. Oktober; doi: 10.1001/jamainternmed.2016.5954

6. Adhärenz

Eine gute Adhärenz ist bei Patienten unter Therapie mit einem NOAK wichtig, da der antikoagulative Effekt zwölf bis 24 Stunden nach der letzten Einnahme rasch abnimmt. Eine Bestimmung der Plasmaspiegel erlaubt keine Rückschlüsse auf die Adhärenz des Patienten, da die Höhe des Plasmaspiegels nur vom Zeitpunkt der letzten Einnahme abhängig ist. Daher müssen sowohl von medizinischer als auch von pharmazeutischer Seite Strategien entwickelt werden, um eine gute Compliance bei dem Patienten sicherzustellen wie Patientenschulung, Schulung der Angehörigen, Follow-ups, Einsatz von technischen Hilfen wie Medikamentenboxen und einfache Dosierungsregime.

7. Dosierungsfehler

Zu den Dosierungsfehlern unter NOAKs zählen vergessene Einnahme, Doppeldosierung und Unsicherheit, ob die Einnahme erfolgt ist. Patienten sind diesbezüglich umfassend zu beraten unter Beachtung einer ein- oder zweimal täglichen Einnahme des jeweiligen NOAK. Eine vergessene Einnahme kann entweder bis zu sechs Stunden (bei zweimal täglicher Einnahme) oder bis zu zwölf Stunden (bei einmal täglicher Einnahme) nachgeholt werden. Im Falle einer Doppel­dosierung können Patienten, die zweimal täglich ein NOAK einnehmen, die nächste Dosis auslassen. Nach 24 Stunden sollte die Einnahme normal fortgesetzt werden.

Besteht Unsicherheit, ob das Arzneimittel bereits eingenommen wurde, kann der Patient bei erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thrombose­risiko die Therapie zum nächsten Zeitpunkt fortführen.

8. Chronische Niereninsuffizienz

Chronische Niereninsuffizienz stellt einen Risikofaktor sowohl für thromboembolische als auch für blutungsbedingte Komplikationen bei Patienten mit VHF dar, sodass eine Kreatinin-Clearance < 60 ml/min einen unabhängigen Prädiktor für Schlaganfall und embolische Ereignisse darstellt. Da alle NOAKs partiell über die Niere eliminiert werden, ist die Bestimmung der Nierenfunktion sowohl vor Therapiebeginn als auch unter Therapie von großer Bedeutung. Der Practical Guide gibt entsprechende Empfehlungen zur Dosierung von NOAKs bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz.

9. Überdosierung und Blutungskomplikationen

Überdosierungen von NOAKs, bedingt z. B. durch Fehleinnahme, akute Verschlechterung der Nierenfunktion und klinisch-relevante Interaktionen, sind mit einem erhöhten Blutungsrisiko behaftet. Das weitere klinische Management richtet sich nach den aufgetretenen Blutungskomplikationen (keine, nicht-lebensbedrohend, lebensbedrohend) und wird in dem Practical Guide detailliert beschrieben. Als Antidot ist derzeit für Dabigatran Idarucizumab (Praxbind®) zugelassen. Weitere Antidots für Faktor-Xa-Inhibitoren wie Andexanet alpha und Aripazine sind in der Entwicklung.

10. Bridging

Operative Eingriffe und invasive Untersuchungen machen häufig ein Pausieren der NOAKs erforderlich. Hierbei müssen patientenindividuelle Faktoren wie Blutungsrisiko, Thromboembolierisiko, Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR]) und Alter, aber auch Größe des operativen Eingriffs und das damit verbundene Blutungsrisiko berücksichtigt werden. Ein Bridging mit Heparinen ist im Gegensatz zu den VKA nicht erfor­derlich. Hier sollten die empfohlenen Zeiten des Pausieren vor dem Eingriff eingehalten werden: Bei Dabigatran ist je nach Höhe des Blutungsrisikos und Nierenfunktion des Patienten eine Pause von 24 Stunden (geringes Blutungsrisiko, GFR > 80 ml/min) bis zu 96 Stunden (hohes Blutungs­risiko, GFR 30 bis 50 ml/min) erforderlich. Faktor-Xa-Inhibitoren machen in der Regel ein Pausieren von 24 bis 48 Stunden vor der OP erforderlich. Die Therapie kann post-OP wieder begonnen werden, wenn eine ausreichende Hämostase sichergestellt ist. |

Quelle

Heidbuchel H, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015;17(10):1467-1507

Priv.-Doz. Dr. Carina Hohmann

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