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Analytik

Vitamin D messen

Wie bestimmt und interpretiert man den Serumspiegel richtig?

Über die Folgen eines Vitamin-D-Mangels wird heftig diskutiert, ebenso darüber, wann überhaupt von einem Vitamin-D-Mangel gesprochen werden kann. Eine andere Frage lautet: Wie und was sollen wir messen, um einen Vitamin-D-Mangel auch wirklich zuverlässig zu erfassen? | Von Jens Heidrich 

Wir haben gelernt, dass mithilfe des Sonnenlichts und verschiedener Organe „aktives Vitamin D“ gebildet wird. Weil der Körper Vitamin D selbst bilden kann, handelt es sich um ein Hormon und kein Vitamin im klassischen Sinn. Der amerikanische Mediziner Michael F. Holick, Professor für Dermatologie, Physiologie und Biophysik, ist der Entdecker der aktiven Form von Vitamin D. Er fand heraus, dass nicht nur die Organe Leber, Niere und Haut in der Lage sind, Vitamin-D-Metaboliten zu hydroxylieren, sondern dass sich entsprechende Enzyme in fast allen menschlichen Körperzellen befinden [1, 2]. Die umfassende Wirkung dieses Hormons kann dadurch erklärt werden.

Man könnte nun annehmen, dass die Messung eines oder mehrerer der zahlreichen Vitamin-D-Vorstufen wenig Sinn macht und man sich stattdessen auf die Messung des „bio­logisch aktivsten“ Vitamin-D-Metaboliten Calcitriol (1,25-Dihydroxycolecalciferol oder 1,25-Dihydroxy-Vitamin D, kurz 1,25-(OH)2 -Vit. D) konzentrieren sollte, um die Vitamin-D-Versorgung im Körper ausreichend zu erfassen. Doch weit gefehlt, denn die Konzentration von Calcitriol im Serum oder Plasma spiegelt die Vitamin-D-Versorgung in der Zelle nur ungenügend wider. Sie ist zudem sehr niedrig und mit Routine-Methoden nicht gut analysierbar. Aufgrund von starken intraindividuellen Schwankungen und der kurzen Halbwertszeit im Blut von nur sechs bis acht Stunden ist der Wert in der Regel wenig geeignet, um über die Vitamin-D-Versorgung eines Menschen ausreichend Auskunft zu geben. Die Indikation für eine Messung dieses Parameters bleibt daher wenigen Fragestellungen z. B. in der Nephrologie vorbehalten [3].

Calcidiol, das „Speicher-Vitamin D“

Wesentlich besser geeignet zur Feststellung eines Vitamin-D-Mangels ist das „Vorstufen-“ oder „Speicher-Vitamin D“, das wir als Calcidiol (25-Hydroxycolecalciferol oder 25-­Hydroxy-Vitamin D, kurz 25-OH-Vit. D) kennen. Calcidiol ist der limitierende Faktor in der Vitamin-D-Versorgung des Menschen und findet sich in etwa 1000-fach höherer Konzentration im Blut als die aktive Form. Seine Halbwertszeit im Blut beträgt drei bis vier Wochen [3]. Es lässt sich wesentlich genauer und zuverlässiger messen als Calcitriol. Um ­einen ­Vitamin-D-Mangel festzustellen, sollte daher zunächst dieser Parameter im Blut gemessen werden (s. z. B. die Leitlinie „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Erwachsenen“, AWMF-Reg.-Nr. 034/003). Wenn in Arzt­praxen und vielen Laboren von „Vitamin D“ gesprochen wird, ist stets diese Speicherform gemeint.

Messung mit Referenzmethoden …

Wie messen Labore überhaupt das Vitamin D? Schon früh war erkannt worden, dass Blut bzw. das abzentrifugierte Serum geeignet ist, um die verschiedenen Vitamin-D-Metaboliten zu erfassen. Messungen in Urin, Stuhl, Speichel oder sonstigen Körperflüssigkeiten gelten als schwierig oder gänzlich ungeeignet. Direkt in der lebenden Zelle würde man am liebsten messen, aber so weit ist man noch nicht, zumindest was Routine-Methoden angeht.

Der „Goldstandard“ unter den Methoden ist die ³H-basierte Radioreceptor Assay (RRA)-Technologie mit vorgeschalteter Säulenchromatografie (HPLC) zur Vorreinigung [4]. Doch diese Methode ist teuer, aufwendig und wegen des Umgangs mit radioaktivem Material in Deutschland nahezu ausgestorben. Auch die neuerdings als Referenzmethode propagierten massenspektrometrischen Verfahren, die einer HPLC nachgeschaltet werden (LC-MS-MS), sind teuer und aufwendig [11].

… oder immunologischen Methoden

Aus diesem Grund wurden viele verschiedene immunologische Methoden entwickelt, die eine automatisierte, Routine-taugliche Vitamin-D-Bestimmung für jedes Labor ermög­lichen. Diese immunologischen Methoden sind jedoch oft störanfällig. Sie reagieren unspezifisch auf Arzneistoffe, erfassen biologisch inaktive Metaboliten und über- oder unterschätzen den wahren Wert oft deutlich [4, 5, 6]. Häufig wird der Wert unterschätzt, weil Vitamin D nicht vollständig von seinem Trägerprotein im Blut getrennt werden konnte oder die Antigenregion des Vitamin-D-Moleküls, die der Antikörper des Kits erfassen soll, blockiert ist. Daher messen viele Routinemethoden niedriger als die Referenzmethoden RAA oder LC-MS-MS.

Der Vitamin-D-Spiegel hängt von der Methode ab

In Deutschland zeigen die regelmäßig bundesweit durchgeführten Ringversuche, dass die Methodenunterschiede bei der Vitamin-D-Bestimmung erheblich sind [7]. Die Herausgeber der Ringversuche sind daher gezwungen, methodenspezifische Zielwerte festzulegen, da die Differenzen der Mittelwerte sich um bis zu 38 Prozent unterscheiden [7]. Dagegen werden z. B. Glucosespiegel sehr weitgehend standardisiert gemessen, sodass die Messwerte Methoden-unabhängig vergleichbar sind.

Die Angabe oder Weitergabe eines Vitamin-D-Wertes an einen Patienten ohne methodenspezifischen Referenzbereich und Einheit könnte man als ärztlichen Kunstfehler interpretieren, denn ein solcher Vitamin-D-Wert ist wertlos. Leider berücksichtigen viele Veröffentlichungen und auch die meisten Fachgesellschaften diesen Umstand nicht. Manche Labore geben als Normalbereich sogar die veröffentlichten Referenzmethodenwerte an, obwohl ihre verwendete Methode einen ganz ­anderen – meist niedrigeren – Wertebereich für die Normal­population aufweist. Wegen der relativ großen Unterschiede zwischen den verschiedenen Methoden [8, 9] sollte bei der Interpretation eines Messwertes stets der individuelle Referenzbereich der jeweiligen Methode zugrunde gelegt werden, und Verlaufskontrollen sollten idealerweise im selben Labor durchgeführt werden. Auf „bundeseinheit­liche“ Zielwerte sollte man gänzlich verzichten (oder die Messmethode vorschreiben).

Verwirrend: zwei Einheiten

Auch sollte man sorgsam auf die Einheit achten. Üblich ist sowohl die Angabe in ng/ml (µg/l) als auch die Angabe in nmol/l (Umrechnungsfaktor 2,496). Beide Einheiten werden von deutschen Laboren etwa gleich häufig angewendet. Im Westen der Bundesrepublik überwiegt der Gebrauch der Einheit ng/ml und im Osten nmol/l. In Hamburg sind beide Einheiten etwa gleich häufig vertreten, was häufig zur Verwirrung führt, denn ein Wert von 30 zeigt in der einen Einheit eine gute Vitamin-D-Versorgung an, während er in der anderen Einheit einen Mangel widerspiegelt. Es vergeht im Labor fast kein Monat, ohne dass man aufgeregte Ärzte oder Patienten über diesen Unterschied aufklären muss.

Neuerdings finden auch „Schnelltests für die patientennahe Diagnostik“ ihre Anwendung, die leider auch von Apotheken verkauft werden. Bei diesen Methoden gibt es eine noch größere Messunsicherheit, eine zuverlässige interne oder gar externe Qualitätskontrolle existiert für sie nicht.

Vitamin-D-Mangel

Ab wann spricht man von einem Vitamin-D-Mangel und wann sollte man seinen Serumspiegel kontrollieren lassen? Mit Bezug auf die Referenzmethoden findet man ab Werten unter 30 ng/ml (75 nmol/l) Störungen im Mineralstoffwechsel, sodass ein (beginnender) Mangel bei Werten < 30 ng/ml festgestellt werden kann [3]. Trotz anhaltender Debatten legen sich aktuelle Richtlinien auf die Grenze von 20 ng/ml fest, ab der von einem definitiven Vitamin-D-Mangel gesprochen werden sollte [10]. Diese Grenze bleibt mehr oder wenig willkürlich.

Als Methoden- oder Labor-spezifische Grenzen werden z. B. empfohlen: für HPLC 22,9 ng/ml, für Luminiszensassays der Firma DiaSorin 14,4 ng/ml oder der Firma Siemens 11,0 ng/ml, um nur einige zu nennen [7].

Ein erniedrigter Vitamin-D-Spiegel führt unter anderem zu einem Absinken der Calciumkonzentration im Blut. Der ­Körper reagiert auf einen Mangel, indem er versucht, den Calciumspiegel durch eine vermehrte Sekretion des Parat­hormons (PTH) auszugleichen. PTH holt Calcium aus dem Knochen, aktiviert die Vitamin-D-Hydroxylasen, hemmt die Calciumausscheidung über die Nieren usw., denn die Aufrechterhaltung eines konstanten Calciumspiegels hat für den Körper oberste Priorität. Einen Vitamin-D-Mangel kann man daher am Calciumwert zunächst nicht erkennen. Der Anstieg des PTH im Blut allerdings ist ein gutes Maß für einen manifesten Vitamin-D-Mangel. Durch Messung des PTH-Anstiegs können methodenspezifische Referenzbereiche festgelegt werden [7].

Substitution von Vitamin D

Es besteht Konsens darüber, dass Vitamin-D bei einem ­nachgewiesenen Mangel in Form von 25-OH-Vitamin D oder 1,25-(OH)2 -Vitamin D substituiert werden soll. Kein Konsens besteht jedoch über ein generelles Screening der Bevöl­kerung auf einen Vitamin-D-Mangel und auch darüber, ­Vitamin D prophylaktisch ohne nachgewiesenen Mangel zu verordnen (s. u.) [10]. Man ist sich immerhin einig darüber, dass die Bestimmung bei Risikogruppen, z. B. mit Dis­position zu Diabetes mellitus oder Tumoren, erfolgen soll. Als Zielwert erscheint eine Calcidiol-Serumkonzentration von 30 bis 40 ng/ml sinnvoll (leider methodenunabhängig postuliert) [3]. Als „sichere“ obere Grenze wird ein Wert von ca. 100 ng/ml betrachtet. Eine Vitamin-D-Intoxikation mit Hyperkalzämie ist bei Werten bis 150 ng/ml nicht zu erwarten [3].

Den Vitaminmangel könnte man als Volkskrankheit bezeichnen. Eine generelle Verabreichung von Vitamin D, zumindest in den Wintermonaten, auch ohne vorherige Messung des Serumspiegels, wird zunehmend diskutiert [14].

Messung des Serumspiegels zur Diagnose und Verlaufskontrolle

Die Messung von Calcidiol zur Diagnose eines Vitamin-D-Mangels ist sinnvoll und kann routinemäßig durchgeführt werden. Besonders empfohlen wird sie bei Disposition zu Diabetes mellitus, Magen-Darm-Erkrankungen, Osteoporose und Bettlägerigkeit. Ein Vitamin-D-Mangel bereitet keine Schmerzen und wird von den Patienten nicht bemerkt. Die Messung des Vitamins stärkt das Problembewusstsein des Patienten und erhöht die Compliance: Wenn er den erniedrigten Wert nicht kennt, ist er oft nicht motiviert, Vitamin D einzunehmen. Auch zur Therapiekontrolle ist die Messung dieses Parameters geeignet und empfehlenswert, allerdings sollte sie frühestens sechs Monate nach Therapiebeginn erfolgen, weil es lange dauert, bis die Speicher in der Leber wieder aufgefüllt sind und sich ein neues Gleichgewicht des Serumspiegels eingestellt hat.

Unter Berücksichtigung der individuellen Unterschiede kann erwartet werden, dass bei einer Vitamin-D-Einnahme von 1000 IE (1 IE = 25 ng) pro Tag der Serumspiegel des 25-OH-Vitamin D um 6 – 10 ng/ml ansteigt [2]. In Abhängigkeit von Alter, Geschlecht und Konstitution können jedoch Tagesdosen von > 2000 IE/ml notwendig sein, um einen Vitamin-D-Mangel zu korrigieren [10]. Wenn möglich, sollte die gleiche Methode bzw. dasselbe Labor unter Berücksichtigung der individuellen Referenzbereiche verwendet werden, um Fehler durch methodisch bedingte Unterschiede bei der Verlaufskontrolle zu vermeiden.

Die Gabe von Vitamin D senkt offensichtlich die Mortalität [12]. Aber man darf viele Erkrankungen nicht auf einen Vitamin-D-Mangel reduzieren und die Vitamin-D-Substitution als Allheilmittel ansehen. Übrigens bleiben viele Menschen mit sehr niedrigen Vitamin-D-Werten offensichtlich gesund – ein Phänomen, dessen Ursachen noch nicht geklärt sind. Eine neuere Studie scheint meinen Verdacht zu bestätigen, dass der allgemeine Zielwert von 30 ng/ml zu hoch ist und dass bei den meisten immunologischen Methoden ein Mangel sehr wahrscheinlich erst bei < 10 ng/ml wirklich evident wird [15]. Eine Supplementation von Vitamin D bei Personen mit normalen oder nur leicht verminderten Spiegeln scheint möglicherweise keinen Effekt zu zeigen [15]. Aber langfristige Studien fehlen. Weitere, noch bessere Studien sind erforderlich, um die Pathogenese vieler Erkrankungen und den Zusammenhang mit Vitamin D zu verstehen [13].

Möglicherweise haben wir noch gar nicht den perfekten Parameter, um den Vitamin-D-Stoffwechsel zu erfassen. Bis auf Weiteres glaube ich an die „Vitamin-D-Story“ und schlucke im Winter tapfer mein Vitamin D. |

Literatur

 [1] Holick MF, Jenkins M. Schützendes Sonnenlicht – die heilsamen Kräfte der Sonne. Haug Sachbuch 2005

 [2] Holick MF. Vitamin D deficiency. N Eng J Med 2007;357:266-281

 [3] Pilz S et al. Vitamin D: clinical implications beyond musculoskeletal diseases. J Lab Med 2011;35(4):211-216

 [4] Hollis BW et al. Assessment of vitamin D nutritional and hormonal status: what to measure and how to do it. Calcif Tissue Int 1996;58:4-5

 [5] Vieth R et al. ¹²5I-RIA kit cannot distinguish vitamin D deficiency as well as a more specific assay for 25-hydroxyvitamin D. Clin Biochem 1995;28:175-179

 [6] Hollis BW et al. Comparison of commercially available (125)I-based RIA methods for the determination of circulating 25-hydroxyvitamin D. Clin Chem 2000;46:1657-1661

 [7] Thierfelder W et al. Vitamin D und Parathormon: Ein Weg zur Bestimmung methodenabhängiger unterer Grenzwerte für Vitamin D. J Lab Med 2008;32(6):456-463

 [8] Pilz S et al. Vitamin D-Mangel: Ein globales Gesundheitsproblem. J Lab Med 2008;32:200-208

 [9] Carter GD et al. Accuracy of 25-hydroxyvitamin D assays: confronting the issues. Curr Drug Targets 2011;12:19-28

[10] Holick MF et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1911-30

[11] Roth HJ et al. Accuracy and clinical implications of seven 25-hydroxy­vitamin D methods compared with liquid chromatography-tandem mass spectrometry as a reference. Ann Clin Biochem 2008;45:153-159

[12] Bjelakovic G et al. Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011

[13] Theodoratou E et al. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials. BMJ 2014;348:g2035

[14] Schilling S. Epidemischer Vitamin-D-Mangel bei Patienten einer ­geriatrischen Rehabilitationsklinik. Dtsch Ärztebl 2012;109(3):33-38

[15] Hansen KE et al. Treatment of vitamin D insufficiency in postmenopausal women: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2015;175(10):1612-1621


Autor

Dr. med. Jens Heidrich

Facharzt für Laboratoriumsmedizin, Hämostaseologe

Labor Dr. Heidrich & Kollegen

Stuvkamp 22, 22081 Hamburg

1 Kommentar

vitamin allgemein

von macedolean am 21.03.2019 um 16:48 Uhr

wie viell vitamin geht verloren bei kohen???

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