Klinische Pharmazie

Die Aufgaben der Transferasen

Phase II des Arzneistoffmetabolismus und mögliche Interaktionen

Von Kirstin Reinecke, Ruwen Böhm, Ingolf Cascorbi, Ekkehard Haen und Thomas Herdegen | Arzneistoffe werden in der Phase II ihres Metabolismus meistens mit hydrophilen Molekülgruppen konjugiert. Dadurch erhöht sich ihre Hydrophilie oder Polarität, sodass sie leicht ausgeschieden werden können. Die Aktivität der Phase-II-Enzyme kann aufgrund der individuellen Veranlagung variieren. Im Vergleich zu den CYP-Enzymen der Phase I ist das Risiko von Arzneimittelinteraktionen durch Phase-II-Enzyme gering. Klinisch relevante Arz-neimittelinteraktionen betreffen vornehmlich die Glucuronidierung.

Die Konjugation mit sehr hydrophilen Molekülgruppen (Glucuronsäure, Glutathion, Sulfonylgruppen oder Aminosäuren) erfolgt unter Energieverbrauch an funktionellen Gruppen des Arzneistoffs oder seines Phase-I-Metaboliten. Polare Arzneistoffe (z.B. Salicylsäure, Morphin, Paliperidon) besitzen geeignete Bindungsstellen, sodass Phase-II-Reaktionen ohne vorherige Phase-I-Reaktionen ablaufen können. Bei sehr hydrophilen Molekülen (z.B. Vitamin C) können Konjugationsreaktionen auch ganz entfallen.

Andere Kopplungsreaktionen wie Methylierungen oder N‑Acetylierungen bewirken meist keine Erhöhung der Polarität, sondern maskieren funktionelle Gruppen.

Durch die Konjugation werden pharmakologische oder toxische Effekte meistens aufgehoben. In einigen Fällen, können die Konjugate allerdings auch aktiv sein (z.B. Morphin-6-glucuronid).

Die Ausscheidung der Konjugate erfolgt überwiegend renal und biliär, aber auch über den Schweiß oder die Atemluft. Einige Konjugate werden weiter verstoffwechselt oder unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

Die Abfolge der Metabolisierungsreaktionen ist nicht immer eindeutig festgelegt. Oft konkurrieren Phase-I- und Phase-II-Enzyme um dasselbe Substrat, womit das Ausmaß der Enzymaktivitäten in einem Gewebe entscheidend für Art und Menge der entstehenden Metaboliten werden kann.

Die Phase-II-Enzyme gehören fünf „Familien“ an (Tab. 1):

  • UDP-Glucuronyltransferasen (UGT; UDP = Uridindiphosphat),
  • N-Acetyltransferasen (NAT),
  • Glutathion-S-Transferasen (GST),
  • Sulfotransferasen (SULT) und
  • Methyltransferasen (MT).

Einige Enzyme können wegen genetischer Polymorphismen variieren, was den Metabolismus verändern und zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen kann. Da die meisten Daten über Inhibitoren und Induktoren dieser Enzyme aufgrund von In-vitro-Untersuchungen erhoben wurden, ist deren klinische Relevanz bislang noch unklar.

Merke: Das Risiko von Arzneimittelinteraktionen durch Phase-II-Enzyme ist gering. Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen betreffen vornehmlich die Glucuronidierung. Nur für wenige Enzyme sind klinische Auswirkungen genetisch bedingter Varianten beschrieben.

UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT)

Die ubiquitär in Tieren, Pflanzen und Bakterien vorkommenden UGT übertragen UDP-Glucuronsäure (aktivierte Glucuronsäure) auf ein meist nukleophiles Substrat mit Hydroxy-, Carboxy-, Amino- oder Thiol-Gruppen. Sie initiieren die in quantitativer Hinsicht wichtigste Konjugationsreaktion von Arzneistoffen (Tab. 1) und von endogenen Substanzen wie Bilirubin, Gallensäuren, Thyroxin und Steroiden. Dabei erhöht sie deren Hydrophilie (die Carboxylgruppe der Glucuronsäure liegt bei physiologischem pH-Wert in der ionisierten Form vor) oder maskiert deren funktionelle Gruppen. Die Reaktionsprodukte sind daher meistens biologisch inaktiv und werden schnell ausgeschieden. Aufgrund der großen Molekülmassen (>350 kD) erfolgt die Elimination meistens biliär, aber nach der Spaltung durch bakterielle β-Glucuronidasen im Darm können die nunmehr lipophilen Substanzen erneut resorbiert werden. So beginnt ein enterohepatischer Kreislauf, der die Eliminationshalbwertszeiten deutlich verlängern kann. Dies erklärt z.B. die langen Halbwertszeiten von Digitoxin und Steroidhormonen sowie den späten Wirkungseintritt von Bisacodyl nach oraler Applikation (im Vergleich zur rektalen Applikation). Der Wirkverlust oraler Kontrazeptiva durch Antibiotika beruht wahrscheinlich darauf, dass wegen der massiven Schädigung der Darmflora keine Glucuronidasen mehr im Darm sind und der enterohepatische Kreislauf der Steroidhormone unterbrochen wird. Des Weiteren erklärt die Aktivität der Glucuronidasen die schlechte Verträglichkeit von Zytostatika, denn nach der Glucuronidierung und Elimination in den Darm werden sie wieder freigesetzt und schädigen das in ständiger Zellteilung und Regeneration befindliche Darmgewebe. Für den Patienten resultieren daraus Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.

Die UGT kommen vorwiegend im endoplasmatischen Retikulum der Leber vor; sehr aktiv sind sie auch in Darm- und Nierenzellen, mäßig aktiv in Lungen- und Hautzellen. Sie besitzen eine große enzymatische Kapazität, da UDP-Glucuronsäure unter physiologischen Bedingungen in hoher Konzentration in der Zelle vorhanden ist; unter Hungerbedingungen kann die Konzentration verringert sein, was zu einer erhöhten Toxizität von Paracetamol führen kann.

Im Menschen sind mehr als 15 UGT-Isoenzyme in vier Unterfamilien UGT1, UGT2, UGT3 und UGT8 identifiziert worden. Meistens haben mehrere Isoenzyme die gleichen Substrate, Induktoren und Inhibitoren, es gibt jedoch auch einige ausgeprägte Selektivitäten: So werden Opioide vor allem durch UGT2B7 glucuronidiert, und der toxische Paracetamol-Metabolit NAPQI wird vor allem durch UGT1A1 entgiftet (s.u.). Derzeit gibt es keine für den klinischen Gebrauch geeignete Tabelle, die die Substrate, Induktoren und Inhibitoren der einzelnen UGT-Isoformen auflistet. Die Tabelle www.pharmacologyweekly.com/content/pages/ugt-enzymes-medications-herbs-substrate-inhibitor-inducer z.B. beinhaltet auch schwache Inhibitoren, die keine klinische Relevanz haben.

Laut einer zehn Jahre alten Publikation waren insgesamt acht UGT-Isoenzyme am Metabolismus von nur 24 der 200 meistverschriebenen Medikamente in den USA beteiligt, und zwar in dieser Reihenfolge: 2B7, 1A1, 1A4 [4].

Kontraindikationen und Dosisanpassung

Patienten mit Morbus Meulengracht (auch: Morbus Gilbert) weisen eine um 70 bis 75 Prozent reduzierte Aktivität von UGT1A1 auf (was meist zu einer leichten Erhöhung des indirekten Bilirubins im Blut führt). Bei ihnen ist Paracetamol gemäß Fachinformation kontraindiziert, da es infolge der ungenügenden Glucuronidierung in größerem Maße zum lebertoxischen Metaboliten NAPQI abgebaut werden könnte (s.u., Abb. 1). Jedoch ist die klinische Relevanz dieses Risikos umstritten.

Auch das Zytostatikum Irinotecan ist bei Patienten mit Morbus Meulengracht kontraindiziert, denn durch die eingeschränkte Glucuronidierung wird SN-38, der aktive Metabolit, nur eingeschränkt detoxifiziert. Eine Akkumulation im Körper führt zu schweren unerwünschten Wirkungen, vordergründig zu einer schlecht behandelbaren Diarrhö, die den Tumorpatienten zusätzlich schwächt.

Bekannt ist auch der Einfluss von Polymorphismen der UGT2B15 auf die Wirkdauer von Oxazepam.

Die volle UGT-Kapazität entwickelt sich beim Menschen bis zum Alter von etwa zehn Jahren. Demgemäß ist der Metabolismus bei Kindern eingeschränkt, was die Sensitivität gegenüber Arzneistoffen erhöhen (z.B. bei Chloramphenicol) oder vermindern kann (z.B. bei Morphin).

UGT können direkt inhibiert oder über zytosolische Rezeptoren wie den Pregnane-X-Rezeptor (PXR) induziert werden. Ein starker Induktor ist Ritonavir, das z.B. die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin, Levothyroxin und Pravastatin senkt (Tab. 1). Es erniedrigt auf diesem Wege auch die Plasmakonzentration von oralen Kontrazeptiva (Estrogene und Gestagene), obwohl es zugleich die Aktivität von CYP3A4 hemmt, das primär die Steroidhormone metabolisiert. Zu den UGT-Induktoren zählen ferner die Antikonvulsiva Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital.

Einige Proteaseinhibitoren wie Atazanavir und Indinavir sind Inhibitoren der UGT. So wurde unter Gabe von Indinavir in einem Viertel der Fälle eine Hyperbilirubinämie beobachtet, was durch die Hemmung der Bilirubinglucuronidierung via UGT1A1 zu erklären ist. Die Interaktion zwischen den Antikonvulsiva Lamotrigin (u.a. UGT2B7-Substrat) und Valproat (UGT2B7-Inhibitor) erfordert es, die Lamotrigin-Tagesdosis von 100 bis 200 mg auf 50 mg zu reduzieren, um den therapeutischen Referenzbereich einzuhalten (s.u., klinischer Fall) [2].

In einigen Fällen kann eine Glucuronidierung auch die Wirkung von Arzneistoffen verstärken. Beispielsweise hat das Morphin-6-glucuronid eine noch höhere pharmakologische Potenz mit erheblich längerer Halbwertszeit als Morphin.

Merke: Eine Irinotecan-Therapie schränkt die Glucuronidierungskapazität ein und kann dadurch schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen.

Bei der Kombination des UGT-Inhibitors Valproat mit Lamotrigin (UGT-Substrat) wird eine Dosisanpassung dringend empfohlen (nach Wirkstoffspiegelbestimmung).

Die Glucuronidierung von Morphin führt neben einer verstärkten auch zu einer verlängerten Wirkung.

Sulfotransferasen (SULT)

SULT übertragen eine aktivierte Sulfonylgruppe (3’-Phospho-adenosin-5’-phosphosulfat, PAPS) auf nukleophile Substrate wie Phenole, Alkohole und Amine und bilden Sulfonsäureester (Sulfonate) oder Sulfate, die bei physiologischen pH-Werten in ionisierter Form vorliegen und deshalb sehr hydrophil sind. SULT kommen in vielen Geweben vor, besonders in Leber und Niere, im Gastrointestinaltrakt und in Thrombozyten. Man unterscheidet zwei Subfamilien mit unterschiedlicher, teils überlappender Substratspezifität. Unter den Substraten finden sich Arzneistoffe wie Paracetamol (Tab. 1) und Hormone wie Steroide, Catecholamine und Schilddrüsenhormone.

Das Sulfat des PAPS stammt größtenteils aus dem Abbau schwefelhaltiger Aminosäuren. Bei hohen Konzentrationen der Substrate kann ein Sulfatmangel eintreten und die Kapazität der Sulfotransferasen herabsetzen. Dann werden diese Substanzen durch UGT glucuronidiert, da beide Enzymgruppen ein ähnliches Substratspektrum besitzen und miteinander konkurrieren. Liegen die Substrate in geringer Konzentration vor, werden sie sulfoniert; bei höheren Konzentrationen überwiegt jedoch die Glucuronidierung. Bei Kindern verschiebt sich das Verhältnis von Sulfonierung zu Glucuronidierung während ihrer Entwicklung. So wird Paracetamol bei Kleinkindern und Kindern bis ungefähr zum Alter von zehn Jahren viel stärker sulfoniert als glucuronidiert; dabei ist die Eliminationskonstante mit derjenigen von Erwachsenen vergleichbar.

Die Sulfonierungsprodukte werden teils renal, teils biliär ausgeschieden. Die Letzteren können im Darm durch bakterielle Sulfatasen gespalten werden, worauf ein enterohepatischer Kreislauf wie bei den Glucuroniden beginnt.

SULT sind nicht induzierbar, aber inhibierbar, z.B. durch Pentachlorphenol (früher in Holzschutzmitteln enthalten) und einige natürliche Antioxidanzien wie Quercetin oder Cumarin, was allerdings keine klinische Bedeutung hat.

Neben den zytosolischen SULT existieren auch membranständige SULT im Golgi-Apparat (analog zu den membranständigen GST = MAPEG, s.u.). Diese spielen für den Fremdstoffmetabolismus keine Rolle.

SULT vermitteln auch verschiedene andere Prozesse wie Viruseintritt in die Zelle, Leukozytenadhäsion, Antikoagulation, externe Signaltransduktion; sie rücken deshalb zunehmend in den Blickpunkt des medizinischen Interesses.

GST und Paracetamol

Die GST spielt eine wichtige Rolle bei der Toxikologie von Paracetamol. Paracetamol wird überwiegend durch SULT und UGT eliminiert (Abb. 1). Bei hohen Paracetamoldosen (ca. 6–10 g/d) oder bei chronischem Alkoholabusus (Induktion von CYP2E1) wird jedoch vermehrt NAPQI (N-Acetyl-4-Benzochinonimin) über den CYP2E1-Stoffwechselweg gebildet. NAPQI wird primär über GST unter Glutathion-Verbrauch eliminiert. Ist der Glutathion-Vorrat erschöpft, führt das Chinonimin zur Leberschädigung. Auch ein Mangel an Glutathion, z.B. durch eine chronische Belastung mit GST-Substraten oder Unterernährung, verhindert die Entgiftung und erhöht die Lebertoxizität. N-Acetylcystein (Glutathion-Vorstufe) wird dann als Antidot eingesetzt.

Abb. 1: Abbauwege von Paracetamol. Normalerweise macht der Phase-I-Metabolismus über SULT1A1 und UGT1A1 etwa 90 Prozent aus, der Phase-I-Metabolismus über CYP2E1 und CYP3A4 hingegen nur sechs Prozent. Der Letztere steigt aber bei einer Überdosierung von Paracetamol an und kann dann die Leber schädigen.

Glutathion-S-Transferasen (GST)

Der wichtigste Detoxifikationsmechanismus für elektrophile Substanzen ist die Konjugation mit dem Tripeptid Glutathion (Gly-Cys-Glu), die durch Glutathion-S-Transferasen (GST) katalysiert wird. Der nukleophile Angriff von Glutathion (GSH) über seine Thiolgruppe auf elektrophile Kohlenstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome stellt häufig einen Schutz vor DNA-schädigenden Substanzen dar. Unter den Substraten der GST findet man viele Toxine wie Pestizide, Herbizide, Karzinogene und Epoxide (z.B. β-8,9-Epoxid, ein reaktives Intermediärprodukt vom Aflatoxin B1) sowie Chemotherapeutika und einige weitere Arzneistoffe (Tab. 1). Durch die Konjugation mit GSH wird das Substrat wasserlöslicher und kann nun mittels „Effluxpumpen“ aus der Zelle transportiert werden, worauf es biliär (große Moleküle) oder renal (kleine Moleküle) ausgeschieden wird. Glutathion selbst wird zum inaktiven Glutathiondisulfid (GSSG) umgewandelt, das durch enzymatische Reduktion wieder aktiviert werden kann.

Besonders hohe GST-Konzentrationen finden sich in Leberzellen (bis zu 10% der löslichen Proteine), daneben auch in Magen und Darm.

Die GST werden in drei große Familien eingeteilt – zytosolische, mitochondriale und membranständige –, die jeweils unterschiedliche physiologische Funktionen wahrnehmen. Sie wirken auch nicht-enzymatisch, indem sie Substanzen teils kovalent, teils nicht-kovalent binden, ohne diese zu katalysieren (Nicht-Substrat-Liganden). Dieser Eigenschaft ist auch ihr initialer Name „Ligandine“ geschuldet. Während GST durch die kovalente Bindung („Suizidreaktion“) zytotoxische Moleküle (z.B. Karzinogene, auch Antibiotika) inaktivieren, nimmt man für die nicht-kovalente Bindung (Steroide, Schilddrüsenhormone, Bilirubin, Fettsäuren, Penicilline) eine Transport- oder auch Speicherfunktion an.

GST können des Weiteren reaktive Sauerstoffspezies, die z.B. durch das Redoxcycling von Chinonen entstehen, inaktivieren.

Brokkoli zur Krebsprävention?

Dem Brokkoli wird eine präventive und kurative Wirkung gegen diverse Krebsformen zugesprochen. Er enthält wie andere Kreuzblütler pharmakologisch aktive Isothiocyanate (Senföle), darunter Sulforaphan, das mehrere Enzyme induziert oder inhibiert [5]. Die Induktion von CYP1A2 (siehe DAZ 2013, Nr. 22, S. 44 – 49) ist – hinsichtlich der Krebsprävention – unerwünscht, weil vermehrt Prokanzerogene gegiftet werden könnten. Da Sulforaphan aber zugleich Phase-II-Enzyme der UGT- und GST-Familien sowie die NADH:Chinon-Oxidoreduktase 1 (NQO1) induziert, scheint insgesamt der antikarzinogene Effekt zu überwiegen.

Die primäre Rolle der GST ist die Detoxifikation von Xenobiotika. Menschen, bei denen die Enzymaktivität einer oder mehrerer GST genetisch bedingt fehlt oder stark reduziert ist, akkumulieren elektrophile Metaboliten aus dem Phase-I-Metabolismus in ihren Zellen. Bei diesen Personen treten gehäuft Multiorgan- oder Krebserkrankungen auf. Umgekehrt kann eine gesteigerte Expression bestimmter GST-Isoenzyme zur Wirkungslosigkeit alkylierender Chemotherapeutika wie Cyclophosphamid oder Busulfan führen, weil sie zu schnell abgebaut werden.

Verschiedene Xenobiotika können die GST-Expression induzieren, darunter etliche Chemikalien wie polychlorierte Biphenyle (PCB) oder polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAH), aber auch Prooxidanzien. Wie bei CYP1A2 sind der nukleäre Arylhydrocarbonrezeptor (AhR) und das Xenobiotic response element (XRE) wichtige Regulatoren für GST.

Die Konjugation von Xenobiotika mit Glutathion ist nicht immer gleichbedeutend mit deren Inaktivierung. Beispielsweise stellt sie bei nierentoxischen halogenierten Alkanen den ersten Schritt der metabolischen Aktivierung dar: Dichlorethan bildet mit Glutathion das Episulfonium-Ion, das strukturell dem stark alkylierenden Schwefel-Lost (Senfgas, β,β’-Dichlordiethylsulfid) ähnlich ist.

Merke: Das Risiko für Paracetamol-Intoxikationen ist abhängig von einer ausreichenden Kapazität der GST und der Verfügbarkeit von Glutathion (s.o., Abb.1).

N-Acetyltransferasen (NAT)

N-Acetyltransferasen sind zytosolische Enzyme der Leber, die die Übertragung eines Acetyl-Restes vom aktivierten Kofaktor Acetyl-CoA auf nukleophile Substrate (Xenobiotika und Kanzerogene) wie Amine, Hydroxylamine, Hydrazine und Sulfonamide katalysieren. Zweck der Acetylierung ist hier nicht eine Erhöhung der Polarität, sondern die Maskierung funktioneller Gruppen. NAT sind daher für die Entgiftung von aromatischen Aminen und Sulfonamiden von Bedeutung (Tab. 1).

Es werden zwei Isoformen mit vergleichbaren katalytischen Eigenschaften unterschieden, von denen nur NAT2, welche vornehmlich in Darm und Leber vorkommt, Relevanz für den Arzneistoffmetabolismus hat.

Aufgrund genetischer Polymorphismen der NAT2 unterscheidet man Schnell- und Langsam-Acetylierer, deren Prävalenzen starke ethnische Unterschiede zeigen: Etwa 60 Prozent der Europäer zählen zu den Langsam-Acetylierern, während Asiaten überwiegend Schnell-Acetylierer sind. Frühere Befunde zur Häufigkeit peripherer Neuropathien und einer seltenen Hepatotoxizität als Folge einer langsamen Acetylierung von Isoniazid oder eine Hypersensitivität gegenüber Sulfonamiden konnten nicht immer bestätigt worden. Im klinischen Alltag findet daher der Status der Acetylierung bei der Einstellung der Dosis keine Berücksichtigung.

Epidemiologisch hat sich gezeigt, dass Langsam-Acetylierer, die gegenüber Schadstoffen wie Arylaminen (in Farbstoffen und Zigarettenrauch) exponiert waren, ein erhöhtes Blasenkarzinomrisiko aufweisen. Als prospektiver Biomarker eignet sich NAT2 aber nicht.

Methyltransferasen (MT)

Die Methylierung von Xenobiotika stellt eine weitere ungewöhnliche Kopplungsreaktion dar, die sowohl funktionelle Gruppen maskiert als auch die Lipophilie der Substanzen erhöht. In quantitativer Hinsicht spielt sie im Fremdstoffmetabolismus nur eine untergeordnete Rolle. Durch die Maskierung funktioneller Gruppen wird eine Kopplung mit anderen Phase-II-Enzymen und damit eine Elimination eher unterbunden.

Methyltransferasen übertragen aktivierte Methyl-Reste in Form von S-Adenosyl-methionin (S-, O- oder N-Methylierungen). Unter den Substraten finden sich Alkohole und Phenole, primäre, sekundäre und tertiäre Amine sowie Thiole (Tab. 1). Die MT sind substratspezifisch, daher unterscheidet man

  • Catechol-O-Methyltransferase (COMT),
  • Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) und
  • Histamin-N-Methyltransferase.

Die COMT katalysiert die Übertragung von Methylgruppen auf endogene und exogene Catecholamine. Sie ist im großen Maße an der Degradation von catecholaminergen Neurotransmittern wie Dopamin und Noradrenalin (= Norepinephrin) beteiligt und reguliert somit die verfügbare Menge dieser Stoffe im Körper. Während der Schwangerschaft (im ersten Trimenon) ist COMT am Schutz von Plazenta und Embryo vor schädigenden Aryl-Kohlenwasserstoff-Metaboliten beteiligt. Durch Reduktion der Dopaminkonzentration im ZNS spielt die COMT eine wichtige Rolle bei Morbus Parkinson.

COMT-Polymorphismen werden mit einer Reihe von psychischen Erkrankungen (Depression, Schizophrenie, ADHS u.a.) sowie speziell mit Essstörungen und Übergewicht in Verbindung gebracht. Des Weiteren können Polymorphismen mit erniedrigter Enzymaktivität die Wirksamkeit bestimmter Medikamente (z.B. Mirtazapin, Methylphenidat) beeinflussen und gegebenenfalls eine Dosiserhöhung erforderlich machen. COMT spielt eine wichtige Rolle beim Abbau Catecholamin-haltiger Notfallmedikamente (z.B. Norepinephrin) oder Parkinson-Therapeutika (z.B. Dopamin). COMT-Hemmstoffe (Entacapon, Tolcapon) können die Wirkung von L-Dopa im ZNS verlängern.

TPMT: Bei ca. 0,5 Prozent der Bevölkerung fehlt die Enzymaktivität, bei weiteren zehn Prozent ist sie deutlich herabgesetzt. Dies kann bei Standarddosierungen von Thiopurinen (Azathioprin oder 6-Mercaptopurin) zum Auftreten von oft lebensbedrohlichen Blutbildveränderungen (Panzytopenie) führen.

Der klinische Fall

Das Therapeutische Drug-Monitoring-Programm KONBEST (siehe DAZ 2012, Nr. 40, S. 66) bewertet gegebenenfalls auch den Einfluss von Arzneimittelinteraktionen, wenn unerwartete Plasmakonzentrationen einzelner Wirkstoffe auftreten. Im folgenden Fallbeispiel aus der KONBEST-Datenbank kann man die Auswirkung der Hemmung von UGT-Enzymen erkennen:

Ein 52-jähriger männlicher Patient, 63 kg schwer, erhält diverse Antikonvulsiva und Psychopharmaka (Tab. 2), u.a. 50 mg Lamotrigin täglich.

Die Indikation war nicht angegeben; wahrscheinlich sollten Lamotrigin, Valproat und Lithium zur psychischen Stabilisierung des Patienten dienen. Die Messung der Plasmakonzentration von Lamotrigin ergab einen Wert von 3506 ng/ml, der zwar im therapeutischen Referenzbereich für die Indikation Epilepsie liegt (je nach Indikationsbereich kann der Referenzbereich variieren), aber weit über der erwarteten Plasmakonzentration von 706–1566 ng/ml (Abb. 2). Ursächlich für diese hohe Plasmakonzentration ist sehr wahrscheinlich die Hemmung der UGT2B7 durch Valproat. In den Fachinformationen wird empfohlen, bei der Kombination von Lamotrigin mit Valproat die Dosierung von Lamotrigin herabzusetzen, wie es auch in diesem Fall geschehen ist (50 mg/d statt 100 bis 200 mg/d). 

Abb. 2: Lamotrigin-Plasmakonzentration im klinischen Fall, dargestellt in der 9-Felder-Tafel; die Dosis beträgt 50 mg/d.

Literatur

[1] Paracetamol - IARC Monographs. http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol73/mono73-20.pdf

[2] Greiner C, Wittmann M, Haen E. Lamotrigine Serum Concentrations under Valproate Comedication: “Contraindication” or “Safe Combination”? A Case Report. Pharmacopsychiatry 2007;40:287-289

[3] Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine, 2007. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table

[4] Williams JA, et al. Drug-drug interactions for UDP-glucuronosyltransferase substrates: a pharmacokinetic explanation for typically observed low exposure (AUCi/AUC) ratios. Drug Metab Dispos 2004;32(11):1201-1208.

[5] Robbins MG, et al. Induction of detoxification enzymes by feeding unblanched Brussels sprouts containing active myrosinase to mice for 2 wk. J Food Sci. 2010;75(6):H190-199

 

Autoren

Dr. rer. nat. Kirstin Reinecke, Dr. med. Ruwen Böhm, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ingolf Cascorbi, Prof. Dr. med. Thomas Herdegen

Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie

Arnold-Heller-Str. 3, Haus 30, 24105 Kiel

www.uksh.de/pharmakologie-kiel

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ekkehard Haen, Abteilung Klinische Pharmakologie am Lehrstuhl mit Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität am Bezirksklinikum Regensburg

Universitätsstr. 84, 93053 Regensburg

Rückblick

Bisher sind in dieser DAZ-Serie folgende Beiträge erschienen:

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