Zu viel Paracetamol lässt Leberzellen alt aussehen

Die meisten Fälle eines akuten Leberversagens in Europa werden durch Medikamententoxizität ausgelöst. Einer der Verursacher ist Paracetamol, das bei Überdosierungen schwere Leberschäden hervorruft. In üblicher Dosierung (s. Kasten) wirkt Paracetamol analgetisch und antipyretisch. Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch sind unerwünschte Wirkungen selten. Wird jedoch versehentlich oder in suizidaler Absicht überdosiert, werden vermehrt hepatotoxische Metabolite gebildet (s. Abbildung).

Normalerweise wird Paracetamol zum größten Teil in der Leber durch Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat inaktiviert und ausgeschieden. Nur ein sehr kleiner Teil wird durch Enzyme des Cytochrom P450 (CYP) – vor allem CYP 2E1 – zum reaktiven N-Acetyl-p-Benzochinon­imin (NAPQI) umgewandelt. NAPQI wiederum reagiert mit der SH-Gruppe des Glutathions in der Leber und wird so detoxifiziert. Die Applikation großer Mengen Paracetamol führt jedoch zu einer Sättigung der Glucuronidierungs- und Sulfatierungsreaktion. Somit kommen die CYP-Enzyme verstärkt zum Einsatz, und ein größerer Anteil des Wirkstoffs wird zum giftigen NAPQI umgesetzt. Das wiederum hat eine Ausbeutung der Glutathion-Reserven der Leber zur Folge. Steht kein Glutathion mehr zur Verfügung, reagiert NAPQI mit Makromolekülen der Leberzellen: Es kommt zur Zellnekrose.

Mit dem Auftreten von hepatotoxischen Effekten ist ab einer Dosis von sechs Gramm oder mehr Paracetamol als Einzeldosis bei Erwachsenen oder mit 140 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern zu rechnen. Bei Patienten mit einer Fettleber oder chronischem Alkoholismus (Induktion von CYP 2E1) kann bereits eine deutlich niedrigere Dosis zur Leberschädigung führen. Auch ein Mangel an Glutathion, z. B. bei Unterernährung, kann die Hepatotoxizität von Paracetamol erhöhen. Zunächst treten unspezifische Symptome wie Magenschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auf. Darauf folgt meist eine symptomfreie Zeit von 24 bis 48 Stunden, bevor sich das akute Leberversagen durch einen Ikterus bemerkbar macht. Außerdem ist ein Anstieg der Transaminasen zu beobachten. Aufgrund der verringerten Syntheseleistung der Leber sind die Gerinnungsfaktoren reduziert. Innerhalb der ersten acht bis zwölf Stunden nach einer Paracetamol-Überdosierung muss ein SH-Donator gegeben werden, um das verbrauchte Glutathion zu ersetzen, den toxischen Metaboliten abzufangen und ein mögliches Leberversagen zu verhindern. Als Antidot wird üblicherweise N-Acetylcystein (NAC) – eine Vorstufe des Glutathion – eingesetzt. Je später NAC verabreicht wird, desto geringer sind jedoch die Erfolgsaussichten. Dann kann nur noch eine Lebertransplantation das Leben retten.

Seneszenz als Angriffspunkt

Neben der direkten Schädigung der Hepatozyten durch NAPQI behindert ein anderer Mechanismus zusätzlich die Regeneration der Leber: Es werden Prozesse einer plötzlichen Zellalterung induziert. Wissenschaftler der University of Edinburgh beobachteten den Verlauf einer Paracetamol-Vergiftung an Mäusen. Dabei zeigte sich, dass das Protein p21 – ein Schutzmechanismus, der die Zellteilung im Fall von DNA-Schäden stoppt – aktiviert wird. Dies geschieht natürlicherweise auch während des Alterns (Seneszenz). Makrophagen schütten das Zytokin TGF-β (Transforming growth factor) aus und übertragen so den plötzlichen Alterungsprozess durch Aktivierung von p21 auf benachbarte Zellen im Lebergewebe. Dies verhindert im Fall einer Paracetamol-Vergiftung eine wirkungsvolle Regeneration der Leber. Hier liegt aber auch eine Möglichkeit zur Intervention. Mäuse, die mit einem TGF-β-Inhibitor behandelt wurden, zeigten eine reduzierte Seneszenz und eine gesteigerte Regenerationsfähigkeit der Leberzellen. Zudem war die TGF-β-Inhibition auch dann noch wirksam, wenn eine NAC-Gabe bereits erfolglos blieb. Der TGF-β-­Signalweg ist auch in der Onkologie von Interesse. Erste klinische Studien mit Inhibitoren des Zytokins sind in Arbeit. Möglicherweise lassen sich diese Wirkstoffe dann eines Tages auch bei Paracetamol-Vergiftungen anwenden, um eine Lebertransplantation zu vermeiden. |