Arzneimittel und Therapie

Zu viel Paracetamol lässt Leberzellen alt aussehen

TGF-β-Inhibition fördert Regeneration

Paracetamol wirkt in hohen Dosen hepatotoxisch und kann zu akutem Leberversagen führen – mit lebensgefährlichen Konsequenzen. Je schwerer die Schädigungen sind, desto unwahrscheinlicher ist die selbstständige Regeneration des Organs. Ein neuer Ansatz hat sich im Tierversuch als vielversprechend erwiesen: TGF-β-Inhibitoren wirken der vorschnellen Alterung von Leberzellen bei einer Paracetamol-Intoxikation entgegen.

Die meisten Fälle eines akuten Leberversagens in Europa werden durch Medikamententoxizität ausgelöst. Einer der Verursacher ist Paracetamol, das bei Überdosierungen schwere Leberschäden hervorruft. In üblicher Dosierung (s. Kasten) wirkt Paracetamol analgetisch und antipyretisch. Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch sind unerwünschte Wirkungen selten. Wird jedoch versehentlich oder in suizidaler Absicht überdosiert, werden vermehrt hepatotoxische Metabolite gebildet (s. Abbildung).

Abb.: Abbauwege von Paracetamol. Normalerweise macht der Metabolismus über Sulfonyltransferasen (SULT) und UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT) etwa 90 Prozent aus, der Metabolismus über Cytochrom P450 und Glutathion-S-Transferasen (GST) hingegen nur sechs Prozent. Bei einer Überdosierung von Paracetamol kann der Metabolit N-Acetyl-p-Benzochinon­imin (NAPQI) die Leber schädigen.

Hepatotoxische Metabolite bei Überdosierung

Normalerweise wird Paracetamol zum größten Teil in der Leber durch Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat inaktiviert und ausgeschieden. Nur ein sehr kleiner Teil wird durch Enzyme des Cytochrom P450 (CYP) – vor allem CYP 2E1 – zum reaktiven N-Acetyl-p-Benzochinon­imin (NAPQI) umgewandelt. NAPQI wiederum reagiert mit der SH-Gruppe des Glutathions in der Leber und wird so detoxifiziert. Die Applikation großer Mengen Paracetamol führt jedoch zu einer Sättigung der Glucuronidierungs- und Sulfatierungsreaktion. Somit kommen die CYP-Enzyme verstärkt zum Einsatz, und ein größerer Anteil des Wirkstoffs wird zum giftigen NAPQI umgesetzt. Das wiederum hat eine Ausbeutung der Glutathion-Reserven der Leber zur Folge. Steht kein Glutathion mehr zur Verfügung, reagiert NAPQI mit Makromolekülen der Leberzellen: Es kommt zur Zellnekrose.

Paracetamol: Empfohlene Dosierung

Einzeldosis

  • Erwachsene (ab 43 kg) 500 – 1000 mg
  • Kinder 10 – 15 mg/kg

Tageshöchstdosis

  • Erwachsene (ab 43 kg) 4000 mg
  • Kinder 60 mg/kg

Rasche Antidot-Gabe nötig

Mit dem Auftreten von hepatotoxischen Effekten ist ab einer Dosis von sechs Gramm oder mehr Paracetamol als Einzeldosis bei Erwachsenen oder mit 140 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern zu rechnen. Bei Patienten mit einer Fettleber oder chronischem Alkoholismus (Induktion von CYP 2E1) kann bereits eine deutlich niedrigere Dosis zur Leberschädigung führen. Auch ein Mangel an Glutathion, z. B. bei Unterernährung, kann die Hepatotoxizität von Paracetamol erhöhen. Zunächst treten unspezifische Symptome wie Magenschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auf. Darauf folgt meist eine symptomfreie Zeit von 24 bis 48 Stunden, bevor sich das akute Leberversagen durch einen Ikterus bemerkbar macht. Außerdem ist ein Anstieg der Transaminasen zu beobachten. Aufgrund der verringerten Syntheseleistung der Leber sind die Gerinnungsfaktoren reduziert. Innerhalb der ersten acht bis zwölf Stunden nach einer Paracetamol-Überdosierung muss ein SH-Donator gegeben werden, um das verbrauchte Glutathion zu ersetzen, den toxischen Metaboliten abzufangen und ein mögliches Leberversagen zu verhindern. Als Antidot wird üblicherweise N-Acetylcystein (NAC) – eine Vorstufe des Glutathion – eingesetzt. Je später NAC verabreicht wird, desto geringer sind jedoch die Erfolgsaussichten. Dann kann nur noch eine Lebertransplantation das Leben retten.

Foto: by-studio – stock.adobe.com
Aus alt mach‘ neu: TGF-β-Inhibitoren wirken bei einer Paracetamol-­Vergiftung als Verjüngungskur für gealterte Leberzellen.

Seneszenz als Angriffspunkt

Neben der direkten Schädigung der Hepatozyten durch NAPQI behindert ein anderer Mechanismus zusätzlich die Regeneration der Leber: Es werden Prozesse einer plötzlichen Zellalterung induziert. Wissenschaftler der University of Edinburgh beobachteten den Verlauf einer Paracetamol-Vergiftung an Mäusen. Dabei zeigte sich, dass das Protein p21 – ein Schutzmechanismus, der die Zellteilung im Fall von DNA-Schäden stoppt – aktiviert wird. Dies geschieht natürlicherweise auch während des Alterns (Seneszenz). Makrophagen schütten das Zytokin TGF-β (Transforming growth factor) aus und übertragen so den plötzlichen Alterungsprozess durch Aktivierung von p21 auf benachbarte Zellen im Lebergewebe. Dies verhindert im Fall einer Paracetamol-Vergiftung eine wirkungsvolle Regeneration der Leber. Hier liegt aber auch eine Möglichkeit zur Intervention. Mäuse, die mit einem TGF-β-Inhibitor behandelt wurden, zeigten eine reduzierte Seneszenz und eine gesteigerte Regenerationsfähigkeit der Leberzellen. Zudem war die TGF-β-Inhibition auch dann noch wirksam, wenn eine NAC-Gabe bereits erfolglos blieb. Der TGF-β-­Signalweg ist auch in der Onkologie von Interesse. Erste klinische Studien mit Inhibitoren des Zytokins sind in Arbeit. Möglicherweise lassen sich diese Wirkstoffe dann eines Tages auch bei Paracetamol-Vergiftungen anwenden, um eine Lebertransplantation zu vermeiden. |

Quelle

ABDA-Datenbank. Wirkstoffdosier Paracetamol. www.drugbase.de; Abruf 13. September 2018

Aktories K et al. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 2013; 11. Auflage

Athersuch TJ et al. Paracetamol metabolism, hepatotoxicity, biomarkers and therapeutic interventions: a perspective. Toxicol Res (Camb) 2018;7(3):347-357

Bird TG et al. TGFβ inhibition restores a regenerative response in acute liver injury by suppressing paracrine senescence. Sci Transl Med 2018;10(454)

Brunton LL et al. Goodman & Gilman‘s the pharmacological basis of therapeutics, 2006; 11. Auflage

Hadem J et al. Etiologies and outcomes of acute liver failure in Germany. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10(6):664-9.e2

Koch A et al. Akutes Leberversagen. Med Klin Intensivmed Notfmed 2017; 112:371–381

Reinecke K et al. Die Aufgaben der Transferasen. DAZ 2014, Nr. 48, S. 52ff

Ulrich Schreiber

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