Foto: Alex – Fotolia.com

Hintergrund

Arzneistoffe und das Mikrobiom

Wie Darmbakterien Einfluss auf die Wirkung von Arzneimitteln nehmen

Die meisten Arzneimittel werden oral appliziert. Ihre Resorption, Biotransformation, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurden erforscht – natürlich aus Sicht des menschlichen Körpers. Doch der Mensch ist ein Holobiont, sein Darm ist ein Biotop mit unendlich vielen Bakterien, die über eigene Resorptionsmechanismen und eigene Biotransformationen deutlich Einfluss nehmen auf die Pharmakokinetik. Obgleich dies schon lange bekannt ist, hat die betreffende Wissenschaft der PharmacoMicrobiomics erst in den letzten fünf Jahren an Bedeutung gewonnen. Ihre Ergebnisse haben auch Auswirkungen auf die Beratung in der Apotheke. | Von Heike Heuer

Dass die Darmbakterien vielfältigen Einfluss auf die Gesundheit des Menschen nehmen, ist dem breiten Publikum spätestens seit dem Bestseller „Darm mit Charme“ von Giulia Enders bekannt (2014). Auch aus pharmakologischer Sicht lohnt sich ein Blick in dieses für unser Leben immens wichtige Organ.

Mikrobielle Vorverdauung der Nahrung

Die uns zumeist freundlich gesinnten kleinen Gesellen, deren symbiontisches Leben wir in aller Regel nicht im Labor verfolgen und analysieren können, synthetisieren und sezernieren viele Enzyme, um den komplexen Nahrungsbrei im Darm optimal zu nutzen. Sie können Hochmolekulares zerkleinern und auch Unpolares biochemisch umwandeln, was die von den Körperzellen in den Darm sezernierten Enzyme nicht können. Das von den bakteriellen Enzymen aufgeschlossene Nährsubstrat wird dann „brüderlich“ geteilt. Also profitieren wir von der Leistung der mikrobiellen Enzyme, wie die Bakterien von der Umgebung profitieren, die wir ihnen täglich im Darm bereitstellen.

Metabolismus der Arzneistoffe

Doch was geschieht mit oral applizierten Arzneimitteln? Wir wissen, dass der Darm ihre Aufnahme in den Blutkreislauf ermöglicht. Manche Arzneistoffe werden dabei durch eine Konjugationsreaktion in der Darmwand modifiziert, meist stellt jedoch der First-pass-Effekt in der Leber den ersten Teil der Biotransformation dar. Auf die Einfügung funktioneller Gruppen (Phase I) folgen die Konjunk­tion mit Glucuronsäure oder die Reaktion mit aktivierter Essig- oder Schwefelsäure (Phase II) und darauf die meist schnelle renale Elimination. Fäkal wird vor allem der unveränderte Arzneistoff ausgeschieden, der nicht resorbiert wurde. Zur systemischen Wirkung kommt also nur das, was resorbiert und nicht gleich darauf transformiert und konjugiert wurde.

Die Phase Null

Doch dieses Bild ist unvollständig ohne die Billiarden Mikro­organismen, die im Darm vorkommen [1]. Sie beeinflussen die Pharmakokinetik zuerst passiv durch das Anbieten ihrer Membranen, an denen der Wirkstoff adsorbieren kann. Diese Adsorberwirkung dürfte für einen nennenswerten Teil der „unverändert“ ausgeschiedenen Wirkstoffmenge verantwortlich sein. Aber auch aktiv beeinflussen die Mikroben die Pharmakokinetik. Ihre extrazellulären Enzyme spalten, reduzieren und transformieren alle Substrate, die sich hierzu eignen – auch Arzneimittel. Dem klassischen Modell der ­Biotransformation, bestehend aus Phase‑I- und Phase‑II‑­Reaktionen [2], ist also in einigen Fällen eine (mikrobielle) Phase‑0‑Biotransformation voranzustellen.

Mikrobielle Aktivierung von Methoxyestron

Ein Beispiel für die Phase 0 ist die Biotransformation von 2‑Methoxyestron zum 2‑Methoxyestradiol und 2‑Hydroxy­estradiol (Abb. 1) mithilfe von Darmbakterien während der etliche Stunden dauernden Darmpassage. Das resorbierte 2‑Hydroxyestradiol wird in der Leber innerhalb weniger Minuten zum 2‑Methoxyestradiol umgewandelt, das ein Angiogenesehemmer ist und Potenzial als Krebstherapeu­tikum besitzt. Der Darm wandelt also durch den mikro­biellen Stoffwechsel ein Prodrug in ein weiteres Prodrug und den Wirkstoff um und dient zugleich als Depot dieser ­Substanzen.

Abb. 1: Das Prodrug 2-Methoxyestron wird im Darm zum 2-Hydroxyestradiol sowie zum Angiogenese-Inhibitor 2-Methoxyestradiol umgewandelt [3, 4].

Darmbakterien bauen Gifte und Arzneimittel ab

Oxalsäure ist als Calcium-Chelator ein starkes Gift. Mit der Nahrung zugeführtes Oxalat wirkt bei vielen Menschen aber weniger giftig als das Oxalat, das die Leber aus 1,2‑Glykol bildet. Die Ursache hierfür ist eine Verstoffwechselung des oral aufgenommen Oxalats im Darm durch Oxalobacter formigenes [14]. Fehlt dieser Keim, z. B. aufgrund einer vorherigen Antibiose, wird die Oxalsäure weniger effizient entgiftet, was auf die Dauer zu Eisenmangel [15] und Nierensteinen [14] führen kann.

Das Actinobacterium Eggerthella lenta baut im Darm oral aufgenommenes Digitoxin teilweise ab (Abb. 2) [14]. Ein Fehlen von E. lenta macht daher bei einer Digitalis-Therapie eine Dosisanpassung erforderlich.

Abb. 2: Das Darmbakterium Eggerthella lentareduziert die Doppelbindung im Lactonring von Digitoxin (Dx = Digi­toxose), was zum Wirkverlust des Herzglykosids führt – die Dosis muss erhöht werden. Wird gleichzeitig ein Antibiotikum eingenommen oder die Zufuhr der für E. lenta essenziellen Aminosäure Arginin eingeschränkt, findet keine Reduktion statt, und das Digitoxin kann bei einem eingestellten Patienten leicht überdosiert werden [3, 10].

Das Standardmedikament für Parkinsonpatienten ist ­L‑Dopa, welches im Darm resorbiert und nach Passage der Blut-Hirn-Schranke zu Dopamin abgebaut wird. L‑Dopa wird aber im Magen von dem Bakterium Helicobacter pylori, das dort Ulzerationen verursacht, adsorbiert und biotransformiert, sodass seine Bioverfügbarkeit sinkt. Eine antibiotische Eradikation von H. pylori verbessert die Resorption von L‑Dopa [14], sodass es bereits bei einer geringeren Dosierung wirksam ist.

Die Adsorption von Xenobiotika durch Darmbakterien, die wie bei Aktivkohle auf ihrer großen Oberfläche beruht, hat bei unerwünschten Stoffen positive Effekte. So werden heterozyklische aromatische Amine (HAA), die mit Darmkrebs assoziiert sind, von Milchsäurebakterien gebunden, sodass die Mutationsrate der Darmwandzellen sinkt [14].

Recycling konjugierter Wirkstoffe

Auch beim enterohepatischen Kreislauf mancher Arzneistoffe spielen Darmbakterien eine Rolle, z. B. beim Zytostatikum Irinotecan. Dieses ist ein Prodrug, das nach der Resorption durch eine humane Carboxylesterase in den eigent­lichen Wirkstoff SN‑38 überführt wird; nach der Leberpassage wird SN‑38 ß‑glucuronidiert und gelangt in dieser Form mit der Galle in den Darm. Dort wird die Glucuronsäure durch mikrobielle Enzyme wieder abgetrennt, und SN‑38 wird erneut resorbiert – ein Kreislauf (Abb. 3).

Abb. 3: Das Zytostatikum Irinotecan ist ein Prodrug. ­Seine Wirksubstanz SN‑38 wird in der Leber glucuronidiert und biliär ausgeschieden. Darmbakterien hydrolysieren das Glucuronid, sodass SN‑38 wieder resorbiert werden kann – ein Kreislauf [14].

Die Bioverfügbarkeit von Irinotecan hängt stark von der Darmflora und den gleichzeitig aufgenommenen Ballaststoffen ab [14].

Warum Paracetamol tödlich wirken kann

Bemerkenswert ist auch die Wechselwirkung bei der Ent­giftung von Paracetamol und Sorivudin, deren Giftwirkung von der Aktivität der Darmflora abhängt (Abb. 4 und 5).

Abb. 4: Paracetamol wird in der Leber durch Glucuronidierung oder Sulfatierung unwirksam gemacht. Wenn diese Stoffwechselwege blockiert sind, wird es zu N‑Acetyl-p‑benzochinonimin (NAPQI) oxidiert, das durch Konjugation mit Glutathion unwirksam wird. Wenn die Glutathionspeicher der Leber erschöpft sind, kann es zu schweren Vergiftungen kommen (Antidot: N‑Acetylcystein in hoher Dosierung) [3, 5–8, 14, 19]. Kresole, die durch mikrobielle Biotransformation (u. a. C. difficile) entsprechender Vorstufen im Nahrungsbrei gebildet und resorbiert werden, blockieren die Sulfatierung von Paracetamol. In diesen Fällen liegt seine toxische Dosis deutlich unterhalb des Erwartungsniveaus.
Abb. 5: Das Virustatikum Sorivudin (nicht mehr im Markt) wird durch Darmbakterien zum 2‑Bromvinyluracil umgesetzt, welches das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase irreversibel hemmt. Bei gleichzeitiger Einnahme des Zytostatikums Fluorouracil ist diese Enzym-Inaktivierung letal. Für Brivudin (Zostex®) ist die gleiche Wechselwirkung beschrieben – der mikrobiologische Biotransformationsweg ist aber nicht belegt [3, 12, 14].

So produziert Clostridium difficile aus der Aminosäure Tyrosin p‑Kresol, welches dann den Abbau von Paracetamol behindert [14]. Kresol wird in der Leber durch die Phenol-typischen Entgiftungswege mit Schwefelsäure oder Glucuronsäure für die renale Ausscheidung vorbereitet. Wenn die Leberenzyme Kresol transformieren, stehen sie aber nicht für den Abbau von Paracetamol zur Verfügung. Paracetamol wird dann in der Leber zum Chinonderivat NAPQI oxidiert, welches die Leber so stark schädigen kann, dass der Tod eintritt. Patienten, bei denen C. difficile pathologisch überhand genommen hat, sollten deshalb nur unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle mit Paracetamol behandelt werden.

Eine junge Wissenschaft

PharmacoMicrobiomics ist eine noch sehr junge, keine fünf Jahre alte Wissenschaft mit einem riesigen Forschungsgebiet. Sie beschreibt die Wechselwirkungen der Darmflora mit Xenobiotika (Lebensmittel, Arzneimittel usw.), mit humanen und mikrobiellen Stoffwechselprodukten sowie all diese sich gegenseitig beeinflussenden Prozesse [17]. Sie erweiterte die personalisierte Medizin um ca. 1500 Spezies von Darm­bakterien und lässt erkennen, dass jeder Patient auch ein individueller Holobiont ist [18].

Bakterien machen Melamin zum Gift

Selbst die Giftigkeit von Melamin, einem Edukt für Kunststoffe, welches in China zur Streckung von Milch verwendet wurde und zu etlichen Todesfällen von Säuglingen geführt hatte, beruht auf einer mikrobiellen Biotransformation [14]. Dass Melamin letal wirken kann, war schon zuvor bei gestreckter chinesischer Tiernahrung an kanadischen Katzen beschrieben worden. Melamin wird von Darmbakterien zu Cyanursäure oxidiert, die dann zur Steinbildung und schließlich zum Nierenversagen führt (Abb. 6).

Abb. 6: Melamin wird von Darmbakterien zu Cyanursäure oxidiert, die dann resorbiert wird und auf Dauer zur Steinbildung und schließlich zum Nierenversagen führen kann [14].

Probleme der In-vitro-Forschung

Die Abbildung 7 zeigt einige weitere Beispiele für die Biotransformation von Arzneistoffen durch die Darmflora. Recht gut bekannt ist auch die hydrolytische Spaltung von Glykosiden durch Enzyme von Darmbakterien.

Abb. 7: Mikrobielle Verstoffwechselung einiger Arzneistoffe im Darm. Prodrug: Sulfasalazin wird im Dickdarm durch eine reduktive Diazo-Spaltung in die entzündungshemmende 5‑Aminosalicylsäure (5‑ASA, Mesalazin) und das antibiotische Sulfapyridin umgewandelt. 5‑ASA dient zur lokalen Therapie von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa; würde sie oral eingenommen, käme sie nicht im Kolon an, denn sie würde bereits im Dünndarm resorbiert [3, 14]. Potenzielle Nebenwirkung: Oral eingenommenes Chloramphenicol wird bei einigen Patienten im Darm durch mikrobielle Reduktion und Verseifung in ein Anilid umgewandelt, das resorbiert wird und eine deutliche Aplasie-Wirkung auf Knochenmarkzellen hat [3, 9]. Prodrug: Das vom Nobelpreisträger Gerhard Domagk erfundene Prontosil® war das erste antibiotische Sulfonamid. Seine Wirkung beruht jedoch allein auf dem Sulfanilamid, das im Darm durch eine reduktive Diazo-Spaltung vom Triaminobenzol getrennt wird [11]. Verringerte Bioverfügbarkeit: Das Antiepileptikum Zonisamid (Zonegran®) wird nicht nur in der Leber, sondern auch im Darm (hier durch mikrobielle Enzyme) metabolisiert (Spaltung des Isoxazol-Rings). Die Arzneiwirkung wird hierdurch gemindert [3, 13].

Viele Wechselwirkungen von Xenobiotika mit der Darmflora sind aber noch nicht untersucht worden. Das liegt daran, dass die Mikroorganismen des Darms zumeist nicht in „Rein“-Kultur gehalten werden können und ihre Biochemie nicht in vitro erforscht werden kann. Diese Mikroorganismen können nur in Symbiose mit anderen leben. Zudem ist es schwierig, das anaerobe Milieu des Dickdarms im Labor zu simulieren. So liegen nur wenige Erkenntnisse vor, wie bestimmte Darmbakterien auf bestimmte Arzneistoffe reagieren.

Die wichtigsten Risikogruppen

Alle Darmerkrankungen, eine Antibiose, Fasten, eine vegane oder hochproteinreiche Ernährung und andere spezielle Ernährungsweisen (Frutarier, Rohköstler) verschieben die Speziesvielfalt in der Darmflora und haben sodann Einfluss auf die Biotransformation von Arzneimitteln und anderen Xenobiotika.

Bei Kleinkindern ist die Darmflora anders ausgeprägt als bei Erwachsenen, und bei Senioren ist ihre Artenvielfalt oft stark reduziert. Beides führt zu veränderten Resorptionsraten von Arzneimitteln. Aber auch die Einnahme von Aktivkohle, Heilerden, Macrogol-haltigen Präparaten verändern die Patienten so, dass sie nicht mehr den Anforderungen von randomisierten klinischen Studien genügen.

Klagen solche von der Norm abweichende Patienten über sonst seltene Nebenwirkungen von Arzneimitteln, sind diese besonders ernst zu nehmen und an eine Arzneimittelkommission oder das BfArM zu melden [16]. In manchen Fällen kann ein Wechsel der Applikationsform unter Um­gehung der Darmflora (z. B. perkutan, transdermal, rektal) die Wirkung verbessern und Nebenwirkungen verringern.

Zusammenfassung

Manche Arzneistoffe werden durch die Darmflora aktiviert, reaktiviert oder gegiftet. Andere Wirkstoffe werden durch die Darmflora deaktiviert oder an einer effizienten Resorp­tion gehindert. Zudem können mikrobielle, resorbierbare Stoffwechselprodukte Entgiftungs- und Biotransformationswege blockieren oder forcieren.

Generell ist festzuhalten, dass die Verträglichkeit eines Arzneimittels auch von der individuellen Darmflora des Patienten abhängt.

Es ist ein Holobiont, der die Offizin betritt, ein Mensch und seine Abermilliarden Mitbewohner. Orale Arzneimittel behandeln auch die „Untermieter“ – und diese führen Biotransformationen durch, zu denen der Mensch allein nicht fähig ist. |

Literatur

 [1] Schröder K, Bosch TCG. 100 Billionen kleine Helfer. Dtsch Apoth Ztg 2016;156(20):1920-1925

 [2] Mutschler E, et al. Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie, der klinischen Pharmakologie und Toxikologie. 10. Aufl., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2013

 [3] Saad R, et al. Gut PharmacoMicrobiomics: the tip of an iceberg of complex interactions between drugs and gut-associated microbes. Gut Pathogens 2012;4:16

 [4] Järvenpää P. In vitro metabolism of catechol estrogens by human fecal microflora. J Steroid Biochem 1990;35(2):289-92

 [5] Clayton TA, et al. Pharmacometabonomic identification of a significant host-microbiome metabolic interaction affecting human drug metabolism. PNAS 2009;105(34):14728-14733

 [6] Acton QA. Sulfur Group Transferases – Advances in Research and Application. ScholaryEditions, Atlanta 2013:12

 [7] Palabiyik SS, et al. The protective effects of carvacrol and thymol against paracetamol-induced toxicity on human hepatocellular carcinoma cell lines (HepG2). Hum Exp Toxicol 2016; Epub 22.1.2016

 [8] Gilbert JA, et al. Microbiome-wide association studies link dynamic microbial consortia to disease. Nature 2016;535:94-103

 [9] Pazdernik TL, Corbett MD. Role of chloramphenicol reduction products in aplastic anemia. Pharmacology 1980;20(2):87-94

[10] Haiser HJ, et al. Mechanistic insight into digoxin inactivation by Eggerthella lenta augments our understanding of its pharmacokinetics. Gut Microbes 2014;5(2):233–238

[11] Bayer AG. 125 Jahre Bayer: Meilensteine 1863 – 1988. 1988

[12] Nakayama H, et al. Intestinal anaerobic bacteria hydrolyse sorivudine, producing the high blood concentration of 5-(E)-(2-bromovinyl)uracil that increases the level and toxicity of 5-fluorouracil. Pharmacogenetics 1997;7(1):35-43

[13] Stiff DD, et al. Reductive metabolism of the anticonvulsant agent zonisamide, a 1,2-benzisoxazole derivative. Xenobiotica 1992;22(1):1-11

[14] Carmody RN, Turnbaugh PJ. Host-microbial interactions in the metabolism of therapeutic and diet-derived xenobiotics. J Clin Invest 2014;124(19):4173-4181

[15] Smollich M, Podlogar J. Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Lebensmitteln. Wissenschaftliche Verlagsges., Stuttgart 2016

[16] www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/RisikenMelden/uawDB/_node.html

[17] http://pharmacomicrobiomics.com/view/relation

[18] Evertt JR, Loo RL, Pullen FS. Pharmacometabonomics and personalized medicine. Ann Clin Biochem 2013;50(6):523-545

[19] Rausch R. Überdosis Paracetamol – Von bewährten und neuen ­Ansätzen im Notfall. Dtsch Apoth Ztg 2006;156(28):36

Autorin

Heike Heuer, Apothekerin, studierte Pharmazie an der Technischen Universität Braunschweig und hat über 25 Jahre Berufspraxis in der Apotheke. Sie schreibt gelegentlich Beiträge für die DAZ.

0 Kommentare

Kommentar abgeben

 

Ich akzeptiere die allgemeinen Verhaltensregeln (Netiquette).

Ich möchte über Antworten auf diesen Kommentar per E-Mail benachrichtigt werden.

Sie müssen alle Felder ausfüllen und die allgemeinen Verhaltensregeln akzeptieren, um fortfahren zu können.