Arzneimittel und Therapie

Wann Cannabis helfen kann

Zum Stellenwert von Cannabinoiden in der Therapie

Von Thomas Herdegen | Vor wenigen Tagen entschied ein Kölner Gericht, dass in begründeten Einzelfällen der Eigenanbau von Cannabis zu therapeutischen Zwecken erlaubt ist. Mit der letzten Novellierung des Betäubungsmittelgesetzes wurde auch der Umgang mit Cannabis-haltigen Arzneimitteln an einigen Stellen liberalisiert, 2011 wurde ein Cannabisextrakt zur Therapie von schwerer Spastik bei multipler Sklerose zugelassen. Welche Bedeutung hat Cannabis überhaupt für die Medizin? Hier folgt ein Update zur Studienlage – vorangestellt eine kurze Übersicht über die Funktion des körpereigenen Endocannabinoid-Systems.

Die Cannabinoid-Rezeptoren (CB). Unser Körper besitzt ein wirkungsvolles und weit verbreitetes Cannabinoid-System, das sich einfach lokalisieren lässt: es ist überall da, wo sich die beiden G-Protein-gekoppelten Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 befinden.

CB1 ist im peripheren und zentralen Nervensystem weit verbreitet und gehört zu den im Gehirn am häufigsten exprimierten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. In manchen Kerngebieten findet sich der CB1 an jeder Synapse. Eine solche weite Verbreitung deutet auf eine eher unspezifische Funktion hin: Tatsächlich moduliert der CB1 die synaptische Aktivität des erregenden Glutamat-Systems meist im Sinne einer rückwärts gerichteten Bremse. Denn wenn postsynaptische Neuronen erregt werden, bilden sie auch CB1-Liganden, die Endocannabinoide. Diese Liganden werden in den synaptischen Spalt freigesetzt und aktivieren den CB1 auf der präsynaptischen Endigung, der dann die Freisetzung des erregenden Transmitters Glutamat abriegelt. Aber auch die synaptische Inhibition kann retrograd gebremst werden. Fast alle Neurotransmitter-Systeme werden durch das Endocannabinoid-System und damit über die Cannabinoid-Rezeptoren moduliert. Dies gilt z.B. auch für emotionale wie kognitive Prozesse.

Hoch konzentriert ist der CB1 im Cerebellum, Hippocampus, in den Basalganglien und in der Schmerzbahn sowie im Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt, Herz, Milz und dem Gefäßendothel.

CB2 wird hingegen v.a. in Immunzellen exprimiert wie in den Zellen der Milz, der Tonsillen oder in Leukozyten. Die Stimulation des CB2 wirkt immunsuppressiv und entzündungshemmend. Die gleichzeitige Stimulation von CB1 und CB2 erzielt daher gerade bei Schmerzen eine Wirkungsverstärkung: Entzündungen werden abgeschwächt, und die Schmerzweiterleitung und –verarbeitung unterdrückt.

Endocannabinoide – die endogenen Liganden

Endocannabinoide (EC) binden an die CB, die auch von den pflanzlichen Cannabinoiden stimuliert werden und über die Cannabis seine medizinischen wie nicht-medizinischen Effekte entfaltet. Die sprachliche Verwandtschaft der EC mit Inhaltsstoffen der Cannabis-Pflanze wie Tetrahydrocannabinol (THC) beruht nicht auf einer chemischen Ähnlichkeit, sondern auf der ähnlichen Wirkung als Folge der CB-Stimulation. EC sind Derivate langkettiger ungesättigter Fettsäuren (Eicosanoide), die de novo aus Membran-gebundenen Fettsäuren mithilfe von Phospholipasen synthetisiert werden (Abb. 1). Die wichtigsten EC sind Arachidonoylethanolamid (Anandamid) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG). Die Synthese aus der Arachidonsäure erklärt auch die Interaktion zwischen COX-Inhibitoren und dem EC-CB-System, über das übrigens Paracetamol einen Teil seiner Wirkung entfalten soll (DAZ 2010, Nr. 3, S. 72). EC können aber auch andere Rezeptoren aktivieren wie den TRPV1 („Capsaicin-Rezeptor“) und verwandte Rezeptoren.

Abb. 1: Endogene Cannabinoide Anandamid und 2-AG sind die wichtigsten endogenen Liganden für die CB-Rezeptoren. Im Gehirn bewirkt eine Stimulation der CB-Rezeptoren eine Hemmung der synaptischen Aktivität von erregenden wie von hemmenden Transmittern. Im Immunsystem werden durch die CB2 Immunreaktionen unterdrückt.

Medizinisch relevante natürliche Cannabinoide

Tetrahydrocannabinol (THC, Dronabinol) ist der für die psychischen und pharmakologischen Wirkungen verantwortliche Inhaltsstoff der Hanfpflanze (Cannabis sativa). THC ist das natürliche (-)-trans-Isomer des delta-9-THC.

Cannabidiol (CBD) kommt ebenfalls in der Hanfpflanze vor. Im Gegensatz zu THC wirkt es nicht psychogen, denn es ist kein Agonist an den CB1 und CB2. CBD hemmt oder stimuliert zahlreiche Rezeptoren wie TRPM-, 5-HT-1α- oder Glycin-Rezeptoren.

Cannabinoide als Arzneimittel

Es stehen mehrere Arzneimittel zur Verfügung, die nach dem Betäubungsmittelgesetz verordnet werden dürfen.

Nabiximols (Sativex®) ist der Freiname für einen alkoholischen Cannabis-Extrakt und ein Gemisch aus THC und CBD im Verhältnis 1:1. Durch die Mischung mit CBD soll bei maximaler therapeutischer Wirkung das Risiko für psychotrope Nebenwirkungen vermindert werden. CBD stimuliert die inhibitorischen Glycin-Rezeptoren (therapeutisch erwünscht bei Spastik) und verstärkt die endogenen nicht-psychotropen Wirkungen von THC.

Dieses Gemisch ist das einzige in Deutschland zugelassene Cannabinoid-Medikament und ist als Spray (1 Hub enthält 2,5 mg CBD und 2,7 mg THC) bei spastischen Beschwerden bei MS indiziert. Die verschreibungsfähige Höchstmenge beträgt 1000 mg/30 d, das entspricht ungefähr 6 Hüben pro Tag.

Nabilon (Cesamet®) ist ein synthetisches THC-Derivat, das ungefähr sieben Mal stärker als Dronabinol wirkt. In den USA und Großbritannien ist Nabilon gegen Übelkeit im Rahmen einer Krebstherapie zugelassen.

Dronabinol ist der INN-Freiname für (-)-trans-Delta-9-THC und wird oft synonym für THC verwendet.

Dronabinol kann als Rezeptur- oder Fertigarzneimittel auf einem BtM-Rezept verschrieben werden. In Deutschland muss das kapsulierte Fertigarzneimittel aus den USA importiert werden (Dosierungen zwischen 2,5 und 10 mg) oder von den Apotheken aus einer bei Raumtemperatur festen Rezeptursubstanz hergestellt werden.

Manchmal überschätzt: die klinischen Effekte

Welche erwünschten therapeutischen Effekte lassen sich nun im klinischen Alltag durch die Stimulation der CB erzielen? Grundsätzlich lässt sich festhalten, dass Cannabinoid-haltige Arzneimittel

  • in der Regel gut verträglich sind,
  • eine hohe interindividuelle Wirksamkeit zeigen,
  • in ihrer Wirkung indikationsabhängig von Arzneistoffen der ersten Wahl übertroffen werden,
  • in der Hand von erfahrenen und im Umgang mit Cannabinoiden-vertrauten Therapeuten für einige Erkrankungen eine sinnvolle Therapie (meist 2. Wahl) darstellen.
  • Die in manchen Studien nur gering verbesserten Mittelwerte bzw. schwachen klinischen Effekte, schließen nicht aus, dass Subgruppen von Cannabinoiden profitieren.
  • Es fehlen Studien mit Kompetitoren.
  • Das Risiko der psychischen Abhängigkeit ist bei nicht-suchtgefährdeten Patienten gering.
  • Cannabinoide sind teuer.

Vor dem Hintergrund dieser grundsätzlichen Überlegungen soll der klinisch-therapeutische Nutzen zusammengefasst werden.

Schmerzhemmung. Es gibt unzählige Berichte und Beobachtungen (von Ärzten wie Patienten), die von schmerzlindernden Cannabinoid-Effekten bei Neuralgien, rheumatischen Schmerzen, Dysmenorrhoen, Geburtsschmerz, Tumorschmerzen etc. berichten. Als Mechanismen gelten u.a.

  • Unterdrückung des Schmerzeinstromes in die aufsteigende Schmerzbahn
  • Auslöschung des Schmerzgedächtnisses
  • Anhebung der Schmerzschwelle
  • Stabilisierung von Opioid-Rezeptoren (Heterodimerisierung von CB mit µ-Opioidrezeptoren)
  • Entzündungshemmung.

Aber es gibt auch Beobachtungen, dass die Stimulation von Cannabinoid-Rezeptoren Schmerzen verstärken können, so wie es bei gesunden Menschen unter chronischem Cannabiskonsum der Fall ist. Dieses janusköpfige Wirkungsprofil entspricht der Rolle der CB-Rezeptoren als synaptische Modulatoren, ihre Wirkung ist abhängig vom Tonus bzw. von der Aktivität des betreffenden Transmittersystems, zumeist Glutamat. (Ähnliches gilt übrigens auch für die GABAerge Transmission, wenn GABA-A-Rezeptor-Agonisten wie Benzodiazepine paradoxe Reaktionen und Hyperalgesien hervorrufen können.) Wahrscheinlich wird unter pathologischen Bedingungen wie neuropathischen oder chronischen Schmerzen die Nozizeption durch EC abgeschwächt, aber unter physiologischen Bedingungen sensibilisiert oder verstärkt. Grob geschätzt entspricht die analgetische Wirkung von Cannabinoiden der von Codein.

Studienergebnisse. Nach der Metaanalyse von Finnerup et al. [1] zum neuropathischen Schmerz besitzen Cannabinoide keine oder nur eine sehr schwache Wirkung (Abb. 2). Andererseits haben Grotenhermen und Müller-Vahl [2] in einer beachtenswerten Übersicht zwölf positive kontrollierte, meist kleinere, Studien (gegenüber nur zwei negativen Studien) zusammengestellt, bei denen Cannabinoide bei neuropathischen Schmerzen und Schmerzen bei multipler Sklerose (MS) wirksam sind. Eine Ursache für diese auffällige Diskrepanz liegt in den unterschiedlichen Einschlusskriterien von Studien beider Übersichten. Bei Patienten mit HIV oder MS-assoziierten neuropathischen Schmerzen erzielte Dronabinol bei doppelt so vielen Patienten eine relevante Schmerzlinderung wie Placebo.In einer Multicenter-Studie zur Wirkung von delta-9-THC bei Patienten mit chronischen zentralen neuropathischen Schmerzen oder Fibromyalgie (73% der Patienten gaben schweren oder schwersten Schmerz an), unter der Leitung von renommierten Schmerzärzten durchgeführt, wurde eine deutliche Schmerzlinderung erzielt [5]. So nahm die Schmerzintensität auf der visuellen Analogskala um 35 bis 50% ab, deutlich reduziert war auch die Notwendigkeit für eine weitere Einnahme von COX-Inhibitoren oder Opioiden, während sich der Bedarf an Coanalgetika weniger verminderte. Als Nebenwirkungen bei einer durchschnittlichen Einnahme von delta-9-THC von über 200 Tagen traten nur bei ca. 5% Müdigkeit oder Sedierung auf.

Abb. 2: Analgetika und Coanalgetika bei neuropathischen Schmerzen Die Wirkung der Analgetika und Co-Analgetika ist als number needed to treat (NNT) dargestellt (links). Die rechte Abbildung gibt das Verhältnis der NNT zur number needed to harm (NNH) wieder. Die Größe der Kreise spiegelt die Anzahl der Studien sowie den Umfang der Studienpopulation wider [Finnerup et al. 2010].
Für Cannabinoide wurde eine NNT von mehr als 12 errechnet, d.h. es müssen mehr als 12 Patienten behandelt werden, damit ein Patient von einem definierten Therapieeffekt profitiert, d.h. statistisch gesehen ist der Effekt gering. Andererseits dokumentiert eine NNH >25 die sehr gute Verträglichkeit der Cannabinoide.

Schmerzen und Spastik bei multipler Sklerose (MS). In einer großen Zulassungs-Studie wurde bei 48% der Patienten mit MS eine Reduktion der Spastik um mindestens 20% festgestellt. Die therapeutischen Alternativen wie Baclofen oder Tizanidin zeigen stärkere Nebenwirkungen.

Die möglichen Ursachen der großen Responder-Variabilität bei MS-Schmerz sind vielfältig [3]. Ein wichtiger Grund scheint die Hemmung des GABA-ergen Tonus zu sein (s.o.), der zu erhöhter Spastik und Schmerzen führen kann. Weiterhin lässt sich nicht ausschließen, dass die Stimmungsaufhellung maßgeblich zur Schmerzlinderung beiträgt.

Anti-Emesis und Appetitsteigerung. Cannabinoide reduzieren Übelkeit und Erbrechen einschließlich der Opioid-induzierten Emesis mit einer Effektivität, die derjenigen von D2-Antagonisten wie Metoclopramid oder H1-affinen Neuroleptika entspricht. Moderne Antiemetika sind den Cannabinoiden überlegen, jedoch können Cannabinoide deren Wirkung eventuell verstärken.

Die Appetitsteigerung durch Cannabinoide ist bei Kachexie und Tumorerkrankungen ein klinisch relevantes Therapieziel (zur Erinnerung: der CB1-Hemmstoff Rimonabant war zur Behandlung der Adipositas indiziert). Wird das auch erreicht? Bei Patienten mit HIV konnte unter Dronabinol oder gerauchtem Cannabis über sechs Wochen das Gewicht stabil gehalten werden, während die Kontroll-Gruppe im Mittel um 0,4 kg abnahm.

Verträglichkeit und psychogene Wirkungen

Nicht-psychogene Nebenwirkungen. Gegenwärtig steht mehr denn je die Verträglichkeit von Arzneistoffen im Fokus des Interesses von Behörden, Ärzten und Patienten. Für Cannabinoide gilt es auf folgende Nebenwirkungen zu achten [4]:

  • Müdigkeit, Aufmerksamkeitsstörung
  • Schwindel und Hypotension durch Stimulation von CB1-Rezeptoren auf sensorischen Neuronen und Gefäßendothel mit nachfolgender Vasodilatation. Die Inzidenz der Stürze ist leicht erhöht.
  • Mundtrockenheit und verminderter Tränenfluss
  • Irritationen am Gastrointestinaltrakt


Psychogene Nebenwirkungen.
Die gefürchteten psychogenen Wirkungen mit Missbrauch, Einschränkung kognitiver Fähigkeiten und Entzug beim Absetzen treten in den missbräuchlichen hohen Konzentrationen auf – weit jenseits der therapeutischen Dosierungen. Vereinzelt werden jedoch auch in therapeutischer Dosis psychogene Effekte beobachtet.

In einer Übersicht zu Cannabinoid-Nebenwirkungen (jedoch ohne Einschluss von Nabilon) sind nicht-schwere Ereignisse gegenüber Kontrollen knapp verdoppelt, schwere Ereignisse treten nicht vermehrt auf. Ungefähr zwei Drittel der Nebenwirkungen betreffen das Nervensystem, ca. 15% den Gastrointestinaltrakt [4].

Die Nebenwirkungen unterliegen generell einer mehr oder weniger raschen Toleranz (Beginn nach Tagen bis Wochen). Da liegt natürlich auch der Verdacht nahe, dass die Wirkungen ebenfalls einer Toleranzentwicklung unterliegen.

Fazit

Aus medizinischer Sicht gehören die Cannabinoide zum „therapeutischen Arsenal“, wenn auch als Therapeutika zweiter Wahl. Gerade in der Schmerztherapie kann dieses Arsenal nicht groß genug sein und die Standard-Therapeutika wie COX-Inhibitoren und Opioide sind im Umgang nicht weniger problematisch. Die Kosten für standardisierte Cannabinoid-Arzneimittel sollten daher von den Krankenkassen übernommen werden, wenn ihre Anwendung medizinisch begründet ist. 

Literatur

[1] Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain. 2010;150:573-81

[2] Grotenhermen F, Müller-Vahl K. The therapeutic potential of cannabis and cannabinoids.Dtsch Arztebl 2012;109:495-501

[3] Lienau FS, Füllgraf H, Moser A, Feuerstein TJ. Why do cannabinoids not show consistent effects as analgetic drugs in multiple sclerosis? Eur J Neurol. 2007;14:1162-9

[4] Wang T, Collet JP, Shapiro S, Ware MA. Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. CMAJ 2008;178:1669-78

[5] Weber J, Schley M, Casutt M, Gerber H, Schuepfer G, Rukwied R, Schleinzer W, Ueberall M, Konrad C. Tetrahydrocannabinol (Delta 9-THC) Treatment in Chronic Central Neuropathic Pain and Fibromyalgia Patients: Results of a Multicenter Survey. Anesthesiol Res Pract. 2009;ID827290.

Autor

Prof. Dr. med. Thomas Herdegen, Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Universitäts- Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Hospitalstraße 4, 24105 Kiel

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