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Rezeptur

Cannabidiol in Dermatika

Das Endocannabinoid-System der Haut

Das Endocannabinoid-Signal- und Steuerungssystem ist ein fundamentales Regulationssystem des Körpers, das zur Homöostase beiträgt. Es ist sehr komplex und an vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen beteiligt. Zwar wird Cannabis seit vielen Jahren medizinisch eingesetzt, aber eher wegen der Aktivität an den Cannabinoid-Rezeptoren auf Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark. Aber auch in der Haut werden die Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 exprimiert, was einen Einsatz in der Dermatologie vorstellbar macht. | Von Dominic Kram

Lange war das Vorkommen des relevanten Cannabinoid-Rezeptor 1 (CB1) nur im zentralen Nervensystem bekannt, später fand man ihn auch in zahlreichen anderen Organen wie in der Milz, Nebenniere, Lunge, Herz und dem Pankreas [1]. Der zweite wichtige Cannabinoid-Rezeptor (CB2) ist vor allem in peripheren Blutzellen und Geweben des Immunsystems wie der Milz anzutreffen. Exprimiert wird er insbesondere von B-Lymphozyten, natürlichen Killerzellen und Monozyten. Gemein ist den Cannabinoid-Rezeptoren, dass sie zur Gruppe der 7-Helix-Transmembranproteine zählen, die über G-Proteine an intrazelluläre Effektorsysteme gekoppelt sind [2]. Auch in der Haut erfüllt das Endocannabinoid-­System zahlreiche wichtige Funktionen, hier konnte die Expression beider Rezeptoren gefunden werden [3], was aussichtsreiche Therapieoptionen eröffnet.

Die Gruppe der Cannabinoide

Cannabinoide sind chemisch gesehen C-21-Terpenphenole, die als charakteristische Substanzgruppe von Cannabis sativa L. gebildet werden und von denen über 100 Verbindungen isoliert wurden [4]. Für die von der Pflanze synthetisierten Verbindungen hat sich der Begriff Phytocannabinoide eingebürgert.

Das am besten bekannte und meist untersuchte Cannabi­noid ist (-)-trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol (INN: Dronabinol), bei dem die Konfiguration (6aR, 10aR) festgelegt ist. Wenn von Δ9-THC oder noch einfacher von THC gesprochen wird, ist unausgesprochen dieses Stereoenantiomer impliziert. Dronabinol wird von der Hanfpflanze gebildet, ist aber auch als synthetisches Molekül hergestellt worden und in dem amerikanischen Produkt Marinol® enthalten.

Durch Bindungsstudien eines radioaktiv markierten synthetischen Cannabinoids konnten zwei Rezeptoren isoliert und beschrieben werden, an denen alle Cannabinoide agonistisch wirken [5]. Da zum Zeitpunkt der Entdeckung der natürliche Ligand nicht bekannt war, wurden die Rezeptoren als Cannabinoid-Rezeptor CB1 und CB2 bezeichnet. Erst in den 1990er-Jahren fand man die endogenen Liganden für CB1 und CB2 [6, 7]. Obwohl die körpereigenen Liganden Arachidonsäure-Derivate aus dem Lipidstoffwechsel sind, blieb man bei der nomenklatorischen Festlegung und bezeichnete sie nicht ganz zutreffend als endogene Cannabinoide bzw. Endocannabinoide. Bisher sind mit Arachidonylethanolamid (AEA, Anandamid) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) zwei endogene Liganden des Endocannabinoid-Systems bekannt.

Die Kenntnis der Liganden und der Rezeptoren löste die chemische Synthese von Cannabino-Mimetika aus, um das Endocannabinoid-System gezielt zu beeinflussen. Auch diese analogen synthetischen Verbindungen werden als Cannabinoide bezeichnet.

exogene und endogene Cannabinoide

  • Phytocannabinoide: Delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC)Cannabidiol (CBD) (Sativex®, THC und CBD 1:1)
  • endogene Cannabinoide: Arachidonylethanolamid (AEA, Anandamid)2-Arachidonoylglycerol (2-AG)
  • synthetische Cannabinoide: Nabilon® (Ajulemic acid)

Phytocannabinoide

Die Cannabis Pflanze wird bereits seit Tausenden von Jahren medizinisch wegen ihrer sedativen, antidepressiven, analgetischen, antikonvulsiven, antiemetischen, antiinflam­matorischen und appetitanregenden Effekte wertgeschätzt [6]. Mit der Erforschung des menschlichen Endocannabinoid-Signal- und Steuerungssystems beginnen wir zu verstehen, welch großes pharmakologisches Potenzial in dieser Pflanze steckt und wie es gezielt eingesetzt werden kann. Neben pflanzlichen Extrakten können dank der intensiven Forschung der letzten zwei Jahrzehnte auch die isolierten Wirkstoffe aus der Pflanze, in erster Linie ihre verschiedenen Phytocannabinoide, medizinisch erschlossen werden.

Die bekanntesten Vertreter dieser Verbindungsgruppe sind das psychotrope Delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) und das nicht psychotrope Cannabidiol (CBD) (siehe Abbildung 1).

Abb. 1: Strukturen von Delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC, links) und Cannabidiol (CBD) mit den Wasserstoff­atomen in trans-Stellung [7]

Neben Δ9-THC ist Cannabidiol das einzige Cannabinoid, das bereits in klinischen Studien bei multipler Sklerose, neuro­patischen Schmerzen, Schizophrenie, sozialer Phobie, Schlafstörungen und Epilepsie intensiv untersucht wird [6, 7]. Über den systemischen Einsatz hinaus, entfaltet Cannabidiol auch als Dermatikum positive therapeutische Effekte. Infrage kommt der Einsatz bei neuropathischen Schmerzen nach Herpes-zoster-Ausbruch, Pruritus, Akne, Psoriasis und atopischer Dermatitis [9, 10, 11].

Interessante Fakten zu Cannabidiol

  • besteht aus einer Terpen- und einer Phenol-Einheit
  • besitzt starke antioxidative Effekte (siehe chem. Struktur)
  • ist kaum oxidationsempfindlich [12]
  • ist photoempfindlich in verdünnten Lösungen [12]
  • besitzt keine berauschende Wirkung [12]
  • ist leicht löslich in Ethanol 96%, Ether, Methanol [14] und lipophilen Medien [12]
  • ist auch bei chronischem Einsatz nicht toxisch [13]
  • ist ausgeprägt lipophil und akkumuliert deshalb in den oberen Hautschichten [15]
  • ist gering oral bioverfügbar [15]
  • ist seit dem ersten Oktober verschreibungspflichtig [16]
  • kann topisch in Konzentrationen von 1 bis 10% eingesetzt werden [17]

Das Endocannabinoid-System der Haut und therapeutische Ansätze

Das Endocannabinoid-System der Haut ist an einer Vielzahl biologischer Prozesse beteiligt. Bekannt ist sein Einfluss auf die Proliferation, Differenzierung, Apoptose sowie die Produktion von Zytokinen und Hormonen verschiedener Zell­typen der Haut. Seine Hauptfunktion scheint dabei sowohl in der kontrollierten Proliferation und Differenzierung als auch in der Immunkompetenz und -toleranz zu liegen. Der Nachweis der Endocannabinoide Anandamid (AEA) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) in zahlreichen Zellkompartimenten der Haut macht die elementare Bedeutung des Endocannabinoid-Systems für die Physiologie der Haut deutlich (siehe Abb. 2 [18]).

Abb. 2: Die Endocannabinoide Anandamid (AEA) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) werden von Epidermiszellen, Haarfollikeln, Talgdrüsen (grüne Pfeile) produziert und haben über die Rezeptorsubtypen CB1 und CB2 wesentlichen Einfluss auf die Funktion der Haut (rote Pfeile). So wird z. B. durch die Aktivierung von CB1 und CB2 auf Keratinozyten die Zellproliferation, Zelldifferenzierung und die Produktion von Entzündungsmediatoren unterdrückt sowie die Apoptose eingeleitet. In ähnlicher Weise hemmen die Endocannabinoide via CB1 und CB2 entzündliche Prozesse von Immunzellen. Im Haarfollikel reduziert die Aktivierung von CB1 durch Anandamid das Haarwachstum. Dies geschieht durch Hemmung der intrafollikulären Proliferation, Stimulation der Apoptose und Regression des Haarfollikels. Die Talgdrüsen reagieren via CB2-Aktivierung mit gesteigerter Lipidproduktion und Apoptose. Durch CB1-Rezeptoren auf den sensorisch afferenten Nerven wird Juckreiz und Schmerz unterdrückt.

Eine Fehlfunktion des Endocannabinoid-Systems könnte die Ursache zahlreicher Hautkrankheiten (Akne, Seborrhö, al­lergische Dermatitis, Pruritus, Psoriasis) aber auch von Tumoren sein [18]. Im Umkehrschluss bietet die gezielte Modulation dieses Systems z. B. mit Phytocannabinoiden wie Cannabidiol breite therapeutische Ansätze.

Cannabidiol als Wirkstoff für Dermatika

Cannabidiol (siehe Abb. 3) erfüllt alle wichtigen Vorrausetzungen für den Einsatz als Wirkstoff in der Dermatologie. Dank seiner Lipophilie kann es leicht in lipophilen Medien gelöst und so in die je nach Indikation geeignete Grundlage (Lotion, Creme, Salbe und Paste) eingearbeitet werden. Aufgrund seiner oxidativen Stabilität ist kein Oxidationsschutz erforderlich. Es wird gut von der Haut aufgenommen, wobei unerwünschte systemische Wirkungen nicht zu erwarten sind, weil Cannabidiol im Stratum corneum akkumuliert, ohne in die tieferen Hautschichten vorzudringen [15]. In Deutschland ist die Rezeptursubstanz aktuell nicht über den Großhandel erhältlich, kann aber direkt über die Firma THC-Pharm GmbH in Frankfurt/Main bezogen werden. Bei der angebotenen API-Qualität handelt es sich um den synthetisch gewonnenen Wirkstoff. Im Nachbarland Österreich werden Apotheken bereits seit zwei Monaten durch den pharmazeutischen Großhandel und den Depositeur der Firma Trigal Pharma GmbH, Hubertus Pharma GmbH, auch mit Cannabidiol natürlichen Ursprungs versorgt.

Fotos: Trigal Pharma GmbH
Abb. 3: Aufnahme eines Cannabidiol-Kristalls (links). Das rechte Bild zeigt das aus der Cannabis-Pflanze gewonnene natürliche Cannabidiol-Molekül in einer Röntgen-Kristallstrukturuntersuchung in seiner korrekten Raumerfüllung und Anordnung. Typisch für das natürliche Cannabidiol ist die (-)trans-Konfiguration, bei der die Atome C3 und C4 des Terpenrings die Substituenten axial trans tragen. Mit freundlicher Genehmigung der Firma Trigal Pharma GmbH.

Cannabidiol als Wirkstoff in der Akne-Therapie

Akne vulgaris ist eine der häufigsten Hauterkrankungen, unter der Millionen Menschen weltweit leiden. Bis heute mangelt es an gut verträglichen Therapeutika, die gleichzeitig an den verschiedenen pathophysiologischen Angelpunkten (Sebum-Überproduktion, vermehrte Talgdrüsen-Proliferation, entzündliche Prozesse) angreifen. Cannabidiol könnte möglicherweise diese Lücke schließen. Es wirkt genau an dieser Trias regulierend und besitzt zudem einen merklichen antibakteriellen Effekt [10]. Der Wirkmechanismus konnte bereits auf Zellebene mittels humanen Sebozyten-Kulturen und Hautzell-Kulturen erklärt werden. Dabei führt die Behandlung von Sebozyten mit Cannabidiol zu ihrer Suppression über die Aktivierung des TRPV4-Ionenkanals (transient ­receptor potential vanilloid-4). Gleichzeitig hemmt Cannabidiol die Wirkung von Substanzen, die die Lipogenese steigern (Arachidonsäure und die Kombination von Linolsäure mit Testosteron). Die antientzündlichen Effekte erklären sich durch Inhibition des NF-κB-Signalwegs (nuclear factor ‚kappa-light-chain-enhancer‘ of activated B-cells), zum anderen durch die Hochregulierung von TRIB3 (tribbles homolog 3) via des A2a-Adenosin-Rezeptors [10, 19]. Die polyvalente Wirkweise ist ein Novum im Vergleich zu den bekannten Akne-Therapeutika und schafft neue Perspektiven in der Therapie.

Cannabidiol als Wirkstoff in der Psoriasis-Therapie

Die Pathogenese und Ätiologie der Psoriasis ist komplex und noch nicht vollständig geklärt. Charakteristisch ist die Dysfunktion verschiedener Immunzellen, eine Hyperproliferation der epidermalen Keratinozyten begleitet von der Migration proinflammatorischer Mediatoren und deren gesteigerter Expression. Die Folge ist eine verstärkte Schuppung der Haut mit begrenzten, erythematösen, teils juckenden Herden [20]. Neben der Haut kann sich Psoriasis auch an den Hautanhangsgebilden (psoriatische Onychopathie) und Gelenken (Psoriasisarthritis) manifestieren.

Cannabidiol entfaltet seine Wirkung auf verschiedenen Wegen. Zum einen wird die Proliferation der Keratinozyten konzentrationsabhängig inhibiert und so einer Hyperproliferation entgegengewirkt [11]. Zum anderen wirkt es über verschiedene Mechanismen antientzündlich (z. B. durch Inhibition des NF-κB-Signalwegs) [10]. In Zellkulturen konnte gezeigt werden, dass der Peroxisome proliferator-activated Rezeptor gamma (PPAR-γ) ein weiterer Cannabinoid-Rezeptor ist, der in der Psoriasis-Therapie eine wichtige Rolle spielen könnte. PPAR-γ ist bei entzündlichen Hauterkrankungen wie Psoriasis und atopischer Dermatitis erniedrigt [21]. Cannabidiol fungiert hier als Agonist und könnte, so wie unlängst für synthetische Liganden (Antidiabetika aus der Gruppe der Glitazone) gezeigt, nicht nur einen antidiabetischen Effekt haben, sondern vielmehr die Plaque-Bildung durch Hemmung der Hyperproliferation unterdrücken [22].

Cannabidiol als Wirkstoff in der Neurodermitis-Therapie

Der Neurodermitis liegt eine gestörte Hautbarriere zugrunde. Die assoziierten Begleiterscheinungen wie Hauttrockenheit, ihre Entzündung, quälender Juckreiz und Brennen sowie Sekundärinfektionen sorgen für einen hohen Leidensdruck bei den Betroffenen [23]. Es gibt eine Vielzahl von Hinweisen, unter anderem Patentanmeldungen, die beschreiben, dass Cannabidiol bzw. Cannabidiol-reiche Hanfextrakte potente Wirkstoffe bei der Behandlung von Neurodermitis darstellen. Die Wirkung sei wenigstens vergleichbar mit Cortison-Präparaten oder Calcineurin-Inhibitoren, und das bis dato ohne merkliche unerwünschte Wirkungen [17, 24]. Der Hauptnutzen von Cannabidiol liegt auch bei der Neurodermitis in einem breitgefächerten Wirkprofil. Hervorzuheben ist – neben den antientzündlichen und antibakteriellen Effekten (siehe oben) – die juckreizstillende Wirkung, die innerhalb weniger Minuten eintritt und zwölf bis 24 Stunden anhält [24]. Kratzbedingte Hautläsionen mit anschließender Lichenifikation werden so vermieden und eine Regeneration der Hautbarriere ermöglicht. Ob und inwieweit die Behandlung mit Cannabidiol auch nachteilige Effekte z. B. durch mögliche Reduktion der Sebumproduk­tion haben kann (siehe dazu Akne-Therapie), müssen Stu­dien erst noch zeigen.

Zusammenfassend ist die Entdeckung und Erforschung des Endocannabinoid-Systems und seiner Liganden die Grundlage vieler neuer Therapieoptionen. Cannabidiol ist ein innovativer Wirkstoff, der neben vielen Anwendungsbereichen auch in der Dermatologie vielversprechend ist. |

Literatur

[1] Dingermann T, Zündorf I. Eingriff mit Todesfolge. DAZ 2016;7:40-43

[2] Console-Bram L et al. Cannabinoid Receptors: Nomenclature and Pharmacological Principles. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012;38(1):4–15

[3] Ständer S et al. Topische Cannabinoidagonisten. Hautarzt 2006;57:801-807

[4] Radwan MM et al. Isolation and Pharmacological Evaluation of Minor Cannabinoids from High-Potency Cannabis sativa. Journal of natural products 201;78(6),1271-1276

[5] Devane WA et al. Determination and characterization of cannabinoid rezeptor in rat brain. Molecular Pharmacology 1988;34(5):605-613

[6] Zhornitsky S, Potvin S. Cannabidiol in Humans – The Quest of Therapeutic Targets. Pharmaceuticals 2012;5:529-552

[7] Gagne SJ et al. Identification of olivetolic acid cyclase from Cannabis sative reveals a unique catalytic route to plant polyketides. PNAS 2012;109:12811-12816

[8] D‘Costa VM et al. Sampling the antibiotic resistome. Science 2006;311:374–377

[9] Ngoc QP et al. Adjuvant topical therapy with a cannabinoid receptor agonist in facial postherapeutic neuralgia. J Ger Soc Dermatol 2010;8:88-91

[10] Oláh A et al. Cannabidiol exerts sebostatic and antiinflammatory effects on human sebocytes. J Clin Invest 2014;124:3713-3724

[11] Wilkinson JD, Williamson EM. Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB-1/CB2 mechanism and have a ­potential therapeutic value in the treatment of psoriasis. J Dermatol Sci 2007;45:87-92

[12] Ölige Cannabidiol-Lösung 50 mg/ml. 2015/2 NRF 22.10. Neues Rezeptur-Formularium (NRF) Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH, Eschborn 2015

[13] Cunha JM et al. Chronic administration of cannabidiol to healthy ­volunteers and epileptic patients. Pharmacology 1980;21(3):175-185

[14] Cannabidiol 2015 DAC C-052, Deutscher Arzneimittel Codex DAC) Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH, Eschborn 2015

[15] Lodzki M et al. Cannabidiol – transdermal delivery and anti-inflammatory effect in a murine model. J Contr Release 2003;93:377-387

[16] Fünfzehnte Verordnung zur Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung vom 27. September 2016, Bundesgesetzblatt 2016;I:46

[17] Stinchcomb AL et al. Formulation of cannabidiol and prodrugs of cannbidiol and mwthods of using the same. United States Patent ­Application Publication 2010; Pub. No.: US 2010/0273895 A1

[18] Bíró T et al. The endocannabinoid system of the skin in health and ­disease: novel perspectives and therapeutic opportunities. Trends Pharmacol Sci. 2009;30(8):411-420

[19] Oláh A et al. Differential effectiveness of selected non-psychotic phytocannabinoids on human sebocyte functions implicates their introduction in dry/seborrhoeic skin and acne treatment. Experimental Dermatology 2016;25:701-707

[20] Lima EA et al. Peroxisome proliferator-activated receptor agonists (PPARs): a promising prospect in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. An Bras Dermatol. 2013;88(6):1029-1035

[21] Sertznig P et al. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and the human skin: importance of PPARs in skin physiology and dermatologic diseases. Am J Clin Dermatol 2008;9(1):15-31

[22] Izzo AA et al. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol Sci 2009;30(12):609

[23] Kram D. Hilfe bei Neurodermitis. DAZ 2016;21:52

[24] Kläger R et al. Pflanzenextrakt aus THC-armen Cannabis zur ­Behandlung von Erkrankungen. Patent 2007; Anmeldenummer DE200710046086

Autor

Dr. rer. nat. Dominic Andreas Kram

Pharmaziestudium an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (1999 – 2003), Dissertation im Fach pharmazeutische Biologie an der FU Berlin in Kooperation mit der Immunologie des Robert Koch-Instituts Berlin (2004 bis 2008). Seit 2009 Apothekenleitung der Marien-Apotheke GbR in Neukirchen b. Hl. Blut, mit Hautklinikversorgung. Mitglied in der Gesellschaft für Dermopharmazie.

2 Kommentare

Fehler

von Redaktion DAZ am 25.11.2016 um 9:21 Uhr

Hallo Herr Groos!
Es geht doch nichts über aufmerksame Lehrkräfte ;-)
Herr Kram kann wirklich nichts für den fünfbindigen Kohlenstoff!! Der Fehler entstand leider in der Redaktion. Wir bitten um Entschuldigung – und haben die Formel auch schon korrigiert.
Mit freundlichen Grüßen
Carolina Kusnick

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Abbildung 1 in Artikel der DAZ: "Cannabidiol in Dermatika"

von Dr. Andreas Groos am 23.11.2016 um 20:56 Uhr

Sehr geehrter Herr Dr. Kram,

es mag sein, dass ich als Chemiker dazu veranlagt bin, einen Blick auf die Formeln zu werfen und dabei gelegentlich bei einem flüchtigen Blick bereits fündig werde:
Eine CH3-Gruppierung an einem sp2-Kohlenstoff geht unter Normalbedingungen nicht.

Man merkt evtl. auch, dass ich eine Lehrkraft für Chemie an einer PTA-Fachschule bin.

Mit freundlichen Grüßen
Andreas Groos
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PTA-Fachschule Siegen
Am Stadtwald 27
57072 Siegen

Tel.: 0271 330089-4
FAX: 0271 330089-6
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auch: groos@pta-siegen.de

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