Arzneimittel und Therapie

Das Problem Narkolepsie

Kollateralschaden der Influenza-Impfung?

Wenn Impfschäden beobachtet werden, erfordert dies höchste Beachtung. Denn Impfen ist Intervention an Gesunden. Und Gesunde zu schützen, ist oberstes Gebot bei jeder impfpräventiven Maßnahme. Daher war es dringend geboten, der offensichtlichen Assoziation zwischen der H1N1-Impfung und dem Verdacht des gehäuften Auftretens einer Narkolepsie auf den Grund zu gehen. Dies ist umfassend geschehen, und jüngste Resultate dieser Untersuchungen sind aufregend und äußerst wichtig.
Genetische Organisation der Histokompatibilitätsantigene (HLA) Auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 liegen die Gene für die MHC-II- und auch für die MHC-I-Proteine. Dazwischen befinden sich noch weitere Gene für Komponenten des Immunsystems wie Komplementproteine und verschiedene Zytokine. Die MHC-Gene sind extrem polymorph und unterscheiden sich zwischen den Individuen. Als diploide Organismen erben wir einen Allel-Haplotyp vom Vater und einen von der Mutter.

Die Narkolepsie ist eine seltene Schlaf/Wach-Störung. Betroffene werden durch eine ausgeprägte Tagesschläfrigkeit und durch einen plötzlichen Verlust des Muskeltonus (Kataplexie) gequält. Die Ursache der Erkrankung ist ungeklärt. Man geht von einem multifaktoriellen Geschehen aus. Zum einen beobachtet man Störungen im cholinergen und noradrenergen System. Ganz typisch ist aber der Verlust von ca. 70.000 Neuronen im dorsolateralen Hypothalamus, die das Neuropeptid Hypocretin (Orexin) produzieren, das maßgeblich das Schlaf/Wach-Verhalten mitreguliert.

Narkolepsie – eine Autoimmunkrankheit?

Gerade dieser hochspezifische Verlust der Hypocretin-haltigen Neurone erinnert stark an den Verlust der pankreatischen B-Zellen bei der Manifestation eines Typ-1-Diabetes. Daher steht auch die Narkolepsie seit längerem im Verdacht, als Autoimmunerkrankung klassifiziert werden zu müssen.

Gestützt wird dieser Verdacht durch die Beobachtung, dass 98% der kaukasischen Narkolepsie-Patienten Träger des heterodimeren HLA-Klasse II Proteins DQ0602 sind. Dieses wird als Haplotyp gekoppelt durch die beiden Allele HLA DQB1*06:02 und DQA1*01:02 codiert. In der Normalbevölkerung beträgt der Anteil dieses HLA-Typs dagegen nur 25 bis 35%.

Zur Erinnerung: Über den Histokompatibilitätskomplex HLA-Klasse II (oder MHC-II), der jeweils aus einer α- und einer β-Proteinkette besteht, präsentieren Makrophagen und andere antigenpräsentierende Zellen den T-Zellen ein Antigen. Diese entwickeln sich daraufhin zu spezifischen T-Helferzellen und stimulieren passende B-Zellen zur Produktion von Antikörpern. Tatsächlich gelang es einer Gruppe um Emmanuel Mignot von der Stanford School of Medicine sehr überzeugend, die Autoimmunhypothese als Ursache für die Entstehung der Narkolepsie experimentell zu untermauern. Offensichtlich sind gerade Träger des heterodimeren HLA-Klasse II Proteins DQ0602 gefährdet, ihr Immunsystem gegen das körpereigene Orexin zu aktivieren.

H1N1 zeigt strukturelle Homologien zu Orexin

Die Theorie besagt, dass eine Autoimmunerkrankung dann entsteht, wenn fremde Strukturen, die den T-Zellen im Rahmen einer Immunantwort über spezifische HLA-Proteine gezeigt werden, strukturelle Ähnlichkeiten mit körpereigenen Strukturen aufweisen. Diese Theorie ließ sich jedoch bisher noch niemals eindeutig belegen. Im Falle der vermeintlichen Autoimmunkrankheit Narkolepsie scheint das jedoch jetzt erstmals gelungen zu sein. Denn den Wissenschaftlern von der Stanford School of Medicine gelang es, ein Epitop (pHA1275–287) im Hämagglutinin-Protein des 2009 H1N1-Virusstamms zu identifizieren, das verblüffende Ähnlichkeit zu zwei Bruchstücken aus dem Orexin-Protein (HCRT56–68 und HCRT87–99) aufweist, die beide an das heterodimere HLA-Klasse II Protein DQ0602 binden können.

Das ist die perfekte Mimikry-Situation, die die Basis der Autoimmuntheorie bildet und die in dieser Klarheit noch nie gezeigt werden konnte.

Die Lehren aus dieser Erkenntnis

Daraus lassen sich folgende Schlüsse ziehen:

  • Narkolepsie ist eine sehr seltene, aber keine zufällige Komplikation einer Influenza-Impfung.
  • Nahezu ausschließlich Träger des DQ0602-Proteins sind Kandidaten für das Auftreten einer derartigen Komplikation.
  • Narkolepsie kann jedoch auch im Rahmen einer natürlichen Infektion mit dem H1N1-Virus auftreten, da auch dabei das Epitop präsentiert wird, so dass der Verzicht auf eine Impfung keine wirkliche Option darstellt.
  • Das der Pandemie-Vakzine Pandemrix® beigefügte Adjuvans ist an dem Auftreten einer Narkolepsie im Zusammenhang mit einer Impfung nur insoweit beteiligt, als es die Immunantwort verstärkt. Ursache bleibt jedoch das Impfantigen als solches.
  • Eine Personalisierung der Medizin erreicht wahrscheinlich jetzt auch das Impfen. Es werden sich über die Charakterisierung von HLA-Haplotypen zunehmend Risikogruppen identifizieren lassen, die besonders beraten werden müssen und für die besondere Impfstoffe zu entwickeln sind. Gleichzeitig wird dies die Sicherheitsvorhersage von Impfungen für diejenigen, die einer solchen Risikogruppe nicht angehören, deutlich verbessern.


Quelle

Mignot E et al. CD4+ T Cell Autoimmunity to Hypocretin/Orexin and Cross-Reactivity to a 2009 H1N1 Influenza A Epitope in Narcolepsy. Sci Transl Med 18 December 2013; 5 (216), 216ra176, DOI: 10.1126/scitranslmed.3007762.

 

Prof. Dr. Theo Dingermann und Dr. Ilse Zündorf

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