Next-Generation-Vakzine gegen COVID-19

Das Genom der SARS-CoV-2-Varianten gleicht einer Spielwiese, auf der man sich austoben kann. Nachdem mit BNT162b einmal das Prinzip erfolgreich etabliert wurde, mit einer modifizierten mRNA-Sequenz das Immunsystem gegen das Virus zu stimulieren, können die verschiedenen Optimierungsstrategien angegangen werden. Mittlerweile verliert man schon fast den Überblick über die verschiedenen Abkürzungen, die alle mit BNT162b beginnen (s. Tabelle). Leider lässt sich nicht immer eindeutig und leicht nachvollziehen, was genau hinter dem „verbesserten Präfusions-Spike-Protein“ in BNT162b5 oder der „T-Zell-Antigen-mRNA“ in BNT162b4 steckt. Nachdem der Markt der mRNA-Impfstoffe heiß umkämpft ist, ist es natürlich eine Frage der Patentierbarkeit, was in welcher Form wem preisgegeben werden kann. Während BNT162b5 mit der Variation in der Präfusionsform des Spike-Proteins wahrscheinlich nur eine Abwandlung des bereits zugelassenen Impfstoffes ist, wird mit BNT162b4 ein neuer Ansatz verfolgt: Zum einen geht es um Nicht-Spike-Proteine und zum anderen kommen T-Zell-Epitope ins Spiel.

Auch wenn darüber ebenfalls nichts Konkretes publiziert wurde, außer den üblichen Pressemitteilungen, lässt sich doch eine interessante Überlegung nachvollziehen. Die bisherigen mRNA-Impfstoffe fokussieren sich alle auf das Spike-Protein. Nach Verabreichung der Vakzine wird das Spike-Protein anhand der Information aus der mRNA synthetisiert und sezerniert. Das virale Protein kann anschließend von antigenpräsentierenden Zellen phagozytiert und auf MHC(major histocompatibility complex)-II-Molekülen präsentiert werden. In der Folge kommt es schließlich zur Bildung von Antikörpern gegen das Spike-Protein – idealerweise auch von neutralisierenden Antikörpern, die die Infektion weiterer Körperzellen verhindern können. Allerdings hat sich inzwischen gezeigt, dass durch Mutations­ereignisse neue Virusvarianten entstehen, die sich gerade auch im Spike-Protein unterscheiden und dadurch den neutralisierenden Antikörpern entkommen können. Eine zweite Schiene der induzierten Immunantwort ist die Aktivierung zytotoxischer T-Zellen. Durch die Bildung des Spike-Proteins in unseren Körperzellen werden durch das Proteasom erzeugte Fragmente des Proteins über MHC-I präsentiert. Das aktiviert wiederum zytotoxische CD8⁺-T-Zellen, die infizierten Körperzellen zu bekämpfen (s. Abb. 1).

Das Protein-Repertoire von SARS-CoV-2

Natürlich werden die entsprechenden Immunreaktionen auch gegen andere virale Proteine ausgelöst, sobald die jeweiligen kodierenden mRNAs als Impfstoff verabreicht werden. In der Datenbank UniProtKB sind für SARS-CoV-2 insgesamt 17 Proteine registriert. Vier davon sind Strukturproteine: das Spike(S)-, das Envelope(E)-, das Nucleo(N)- und das Membran(M)-Protein. Alle anderen kodierten Proteine werden als Nicht-Strukturproteine (NSP) bezeichnet, darunter auch die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase und zwei Proteasen. Allerdings ist davon auszugehen, dass mehr als diese 17 Proteine bei der Virusreplikation entstehen: Zum einen konnten noch einige zusätzliche offene Leserahmen auf dem RNA-Genom identifiziert werden, zum anderen zerschneiden die viralen Proteasen die großen Polyproteine in kleinere Einheiten. Inzwischen sind 16 kleinere Nicht-Strukturproteine bekannt und neun sogenannte akzessorische Proteine, die von verschiedenen offenen Leserahmen am 3‘-Ende des Virus-Genoms kodiert werden. Von etlichen dieser Proteine weiß man, dass sie in zelluläre Mechanismen der Virus-Abwehr eingreifen und für die Ausbreitung der Viren im Körper wichtig sind. Sequenzvergleiche zwischen Nicht-Strukturproteinen verschiedener Virus-Varianten zeigen, dass diese NSP (bisher) stark konserviert sind. Impfstoffe, die gerade die konservierten Proteine adressieren, könnten also eine Immunantwort induzieren, die vor ganz unterschied­lichen Virusvarianten schützt.

Zu beachten ist allerdings, dass die bei einer Verimpfung von NSP-mRNAs gebildeten Antikörper keinen Schutz bieten, weil sie nicht in der Lage sind, die Virus-Partikel zu neutralisieren: Die Nicht-Strukturproteine sind nicht auf der Oberfläche der Viren präsent und nicht an der Bindung an die Wirtszelle beteiligt. Stattdessen zielt eine derartige Impfstrategie darauf ab, zytotoxische CD8⁺-T-Zellen zu mobilisieren, die wiederum die infizierten Zellen abtöten. Damit dies möglichst effizient passiert, kommt der zweite Aspekt bei BNT162b4 zum Tragen: die T-Zell-Epitope.

Zytotoxische CD8⁺-T-Zellen erkennen ein Antigen über ihren T-Zell-Rezeptor (TZR). Jeder TZR besteht aus zwei Ketten, die jeweils eine variable und eine konstante Region besitzen. Ähnlich wie bei B-Zellrezeptoren/Antikörpern entsteht bei der Entwicklung der T-Zellen durch zufällige, kombi­natorische Rearrangements der kodierenden Gensegmente eine Vielzahl verschiedener T-Zell-Rezeptoren. Schätzungen zufolge gibt es im menschlichen Körper ungefähr 10¹³ unterschiedliche T-Zell-Klone, die jeweils über ein spezifisches Antigen aktiviert werden können. Allerdings muss dieses Antigen von anderen Zellen über MHC-Moleküle präsentiert werden. Für die Antigen-Erkennung durch T-Zell-Rezeptoren auf zytotoxischen CD8⁺-T-Zellen sind die MHC-I-Moleküle nötig, die sich auf allen kernhaltigen Körperzellen befinden. Im Menschen werden die MHC-Moleküle auch als humane Leukozytenantigene (HLA) bezeichnet, sind zwischen den Individuen sehr unterschiedlich und deshalb für die Gewebeverträglichkeit bei Transplantationen verantwortlich. MHC-I sind generell so aufgebaut, dass in einer „Grube“ Peptide mit einer Länge von acht bis 14 Aminosäuren Platz finden. Inzwischen kennt man für etliche MHC-I-Varianten diejenigen Aminosäuren, die an bestimmten Positionen in der Peptid-Sequenz vorkommen sollten, damit die Antigene bevorzugt präsentiert werden (s. Abb. 2). In der Folge entsteht wiederum eine Oberfläche des Peptids, die in einen T-Zell-Rezeptor passen und ihn aktivieren muss. Die Auswahl des präsentierten Antigens findet also über das jeweilige MHC-I-Molekül statt. Allerdings ist dadurch noch nicht gewährleistet, dass das Antigen auch ausreichend immunogen ist. Auch die Interaktion des Peptid-MHC-I-Komplexes mit dem T-Zell-Rezeptor wurde bereits genauer analysiert. Daraus ließen sich Algorithmen wie EpiMatrix ableiten, mit deren Hilfe die Genome von Pathogenen auf passende T-Zell-Epitope hin durchforstet werden können. Beachtet werden muss dabei aber, dass diese Sequenzen keine Homologien zu humanen Proteinen aufweisen, ansonsten würde es zu einer Immuntoleranz gegenüber dem verabreichten Impfstoff kommen.

Fazit

BNT162b4 ist ein sehr spannender Ansatz, um sehr gezielt mit SARS-CoV-2 infizierte Zellen zu eliminieren und dadurch die weitere Ausbreitung der Viren zu verhindern. Eine Kombination dieser Vakzine mit dem Standard-mRNA-Impfstoff gegen das Spike-Protein könnte also einen umfassend(er)en Schutz vor COVID-19 bieten. Natürlich muss sich erst noch zeigen, ob die T-Zell-Epitope wirklich eine robuste Immunantwort der CD8⁺-T-Zellen induzieren. |