Topische NSAR

Unter die Haut

Wie kommen topische NSAR im schmerzenden Gewebe an?

Von Stefanie Schmid, Christine Hoffmann und Christel C. Müller-Goymann | Die Arthrose ist die Folge von Abnutzung und Verschleiß der Gelenke. Laut WHO ist sie die weltweit häufigste Gelenkerkrankung; in der Altersgruppe der über 65-Jährigen sind etwa ein Drittel der Männer und die Hälfte der Frauen betroffen [1, 2]. Eine kausale Therapie gibt es bisher nicht. Zur symptomatischen Behandlung akuter Schmerz- und Entzündungszustände bei Arthrose kommen häufig topische nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) zum Einsatz. Die größte Rolle spielen hier Diclofenac- und Ibuprofen-haltige Zubereitungen, die in unterschiedlichen galenischen Formulierungen auf dem Markt sind.

Das Krankheitsbild der Arthrose umfasst degenerative Veränderungen der synovialen (echten) Gelenke durch Verlust von Knorpelgewebe, wodurch es zu reaktiven hypertrophischen Umwandlungen am Gelenkkopf kommen kann [1, 3]. Die häufigsten Formen sind die Gonarthrose (Kniearthrose) und die Coxarthrose (Hüftarthrose), aber auch andere Gelenke (z.B. Finger, Zehen oder Schultern) können erkranken. Zu den Symptomen gehören Schmerzen und Steifheit bis hin zum Funktionsverlust der betroffenen Gelenke, häufig begleitet von entzündlichen Prozessen.

Topische Anwendung von NSAR

Bisher gibt es keine kausale Therapie der Arthrose, sodass die Symptomlinderung und die Verlangsamung des Degenerationsprozesses angestrebt werden. Für die Linderung von akuten Schmerz- und Entzündungszuständen einer aktivierten Arthrose oberflächennaher Gelenke (Knie, Hand) sind topische nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) Mittel der ersten Wahl [4]. Zwar bewirken bereits die Massage beim Einreiben der Zubereitung und gegebenenfalls die Kühlwirkung einen Placeboeffekt, der bis zu 60% der Gesamtwirkung ausmachen kann [5]. Dennoch gilt die schmerzstillende Wirksamkeit der auf dem deutschen Markt erhältlichen NSAR Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen und Piroxicam laut einem 2010 veröffentlichten Cochrane-Review als gesichert. Nur für Indometacin konnte in den ausgewerteten Studien keine Überlegenheit gegenüber Placebo nachgewiesen werden [6].

Studien, die die einzelnen NSAR miteinander vergleichen, liegen nicht vor; ebenso wenig reicht die Datenlage aus, um die topische und die orale Anwendung von NSAR direkt miteinander zu vergleichen. In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2012 wurde zwar die vergleichbare Wirksamkeit von topischem und oralem Diclofenac bei chronischen Schmerzzuständen einer Hand- oder Kniegelenksarthrose bestätigt, aber für andere NSAR konnte aufgrund zu geringer Studienzahlen keine Beurteilung vorgenommen werden [7].

Ein wichtiger Vorteil der dermalen Anwendung von NSAR gegenüber der systemischen Therapie ist die Verminderung sonst häufig auftretender gastrointestinaler Nebenwirkungen wie Magenblutungen, Ulzera und Perforationen [6, 7]. Dies liegt daran, dass bei topischer Applikation die Plasmaspiegel deutlich geringer sind (< 5%) als bei peroraler Gabe. Lokale Nebenwirkungen an der Applikationsstelle (Rötungen, Juckreiz, Brennen) wurden – wenn überhaupt – nur in milder Form und nicht häufiger als bei Placebo beobachtet [6]. Dennoch wurden ketoprofenhaltige Topika wegen teils schwerwiegender fotosensitiver Reaktionen im Juni 2012 der Verschreibungspflicht unterstellt, wobei ihr Nutzen-Risiko-Verhältnis weiterhin als positiv beurteilt wird [8].

Permeation durch die Haut

Mit topisch applizierten NSAR lassen sich zwar in den großen Gelenken keine therapeutisch wirksamen Konzentrationen erzielen, NSAR penetrieren jedoch in die häufig ebenfalls gereizten und schmerzenden periartikulären Regionen und entfalten dort ihre Wirkung [4, 9, 10].

Die Hauptbarriere für die Arzneistoffpermeation durch die Haut stellt das Stratum corneum dar [11, 12]. Hierbei handelt es sich um die äußerste Schicht der Epidermis, bestehend aus mehreren Lagen von abgestorbenen Korneozyten, die von einer Lipidmatrix umgeben sind. Maßgeblich für eine schnelle und effektive Schmerzlinderung sind das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Permeation der topisch applizierten Arzneistoffe durch die Haut in die Muskeln und Gelenke. Bei den topisch eingesetzten NSAR handelt es sich – mit Ausnahme von Piroxicam – um Arylessigsäure- oder Arylpropionsäurederivate, welche aufgrund der Lipophilie ihrer undissoziierten Form gut geeignet sind, durch die lipophilen Barriereschichten der Haut zu diffundieren [13, 14].

Neben den Eigenschaften des Wirkstoffs ist für eine gute Hautpermeation auch die Galenik entscheidend [13, 15]. So haben In-vitro-Experimente gezeigt, dass das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Permeation von Diclofenac und Ibuprofen durch humanes Stratum corneum stark von der quantitativen Zusammensetzung und der daraus resultierenden Mikrostruktur der Grundlage abhängen [16, 17].

Diclofenac-Zubereitungen

Diclofenac zur topischen Applikation ist überwiegend in Form von Gelen, aber auch als Spray und Pflaster auf dem Markt (Tab. 1). Bei den meist 1%igen Gelformulierungen handelt es sich häufig um Hydrogele, deren von einem Polymer (Polyacrylsäure, Celluloseether) aufgebaute Gerüststruktur viel Wasser aufnimmt. Ein Vorteil des hohen Wassergehalts ist ein guter Kühleffekt aufgrund von Verdunstungskälte, welcher durch den Zusatz von Alkoholen wie Isopropanol oder Ethanol noch verstärkt werden kann. Die Alkohole können zudem in Anwesenheit von Wasser die Permeation verbessern, indem sie eine Fluidisierung der Lipidstruktur des Stratum corneum bewirken [18]. Bei vielen Permeationsverbesserern muss allerdings ein Kompromiss zwischen Effektivität und Verträglichkeit gefunden werden, was sich häufig als Herausforderung gestaltet [19]. So ist das Lösemittel Dimethylsulfoxid (DMSO) zwar ein guter Permeationsförderer, reizt aber in den benötigten hohen Konzentrationen die Haut [7, 20], weshalb sein Einsatz in Dermatika inzwischen von untergeordneter Bedeutung ist.

Bei den sogenannten Emulsionsgelen (Voltaren® Emulgel, Voltaren® Schmerzgel) ist der Arzneistoff in Öltropfen angereichert, die in einer Gelmatrix auf Polyacrylatbasis dispergiert sind. Zwischen diesen beiden Phasen befindet sich eine mehrschichtige flüssigkristalline dritte Grenzphase, die aus Arzneistoffmolekülen und Emulgator aufgebaut ist. Daraus resultiert eine verzögerte Freisetzung des Arzneistoffs (Depotwirkung) [21]. Ein Vorteil von Emulsionsgelen besteht darin, dass das Öl die eintrocknende Gelmatrix geschmeidig hält und so ein Spannungsgefühl auf der Haut vermeidet. Zudem besitzen Öle hautpflegende Eigenschaften.

Mit dem Voltaren® Spray ist seit 2010 ein Spray mit 4% Diclofenac-Natriumsalz auf dem deutschen Markt. Der Wirkstoff bildet mit Phospholipiden Mischmizellen, welche in einer Isopropanol-Wasser-Mischung dispergiert sind. Nach dem Aufsprühen auf die Haut verdunsten die flüchtigen Bestandteile, und die Mikrostruktur verändert sich. Gleichzeitig kommt es zur Freigabe des Wirkstoffs [22]. Aufgrund der im Vergleich zu den Gelformulierungen höheren Arzneistoffkonzentration ist die durch isoliertes humanes Stratum corneum permeierte Wirkstoffmenge für das Spray um den Faktor 3,6 höher als bei Voltaren® Schmerzgel. Der Einfluss beider Formulierungen auf die Verbesserung der Hautpermeabilität ist jedoch vergleichbar [23].

Eine weitere topische Applikationsform von Diclofenac sind Pflaster (z.B. Voltaren® Wirkstoff Pflaster, Flector® Schmerzpflaster); sie werden auf die schmerzende Stelle geklebt und setzen den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum kontinuierlich frei. Nachteilig sind jedoch Hautreaktionen an der Applikationsstelle.

Ibuprofen-Zubereitungen

Unter den Ibuprofen-Zubereitungen (Tab. 2) ist mit dem sogenannten Mikrogel (z.B. doc® Ibuprofen Schmerzgel, dolgit® Mikrogel) eine Formulierung vertreten, die den Wirkstoff in gelöster Form enthält. Die transparente Formulierung auf Basis von Poloxamer 407, einem grenzflächenaktiven Block-Copolymer, das mit Wasser zu etwa 10 nm großen Mizellen assoziieren und eine kubisch flüssigkristalline Struktur aufbauen kann, enthält außerdem die Lösemittel Dimethylisosorbid und Isopropanol. Alle Komponenten tragen synergistisch zu einer guten Wirkstoffpermeation bei [21]. Im In-vitro-Vergleich mit der O/W-Cremeformulierung ibutop® Creme konnte das Mikrogel einen vierfach höheren Ibuprofenflux (permeierte Wirkstoffmenge pro Fläche und Zeit) erzielen [23], sodass in vivo mit einer schnelleren und effizienteren Schmerzlinderung gerechnet werden kann.

Um den Einfluss verschiedener Grundlagen auf die Ibuprofenpermeation durch die Haut zu zeigen, haben auch wir vier Zubereitungen mit 5% (m/m) Ibuprofen verglichen:

  • ein Mikrogel (doc® Ibuprofen Schmerzgel, Hermes Arzneimittel, Großhesselohe),
  • ein (mit Ausnahme von Duftstoffen) qualitativ identisch zusammengesetztes „Thermogel“ [24], welches bereits für verschiedene weitere Arzneistoffe gute Permeationsergebnisse erzielen konnte [25, 26],
  • eine O/W-Creme (ibutop® Schmerzcreme, axicorp, Friedrichsdorf) und
  • eine neuartige Creme, in der der Wirkstoff von einer Liposomenmatrix umschlossen ist (Pentravan® Transdermale Basiscreme, Fagron, Barsbüttel) [27].

Bei allen Zubereitungen wurde im Franzzellenexperiment die durch isoliertes Stratum corneum permeierte Arzneistoffmenge in Abhängigkeit von der Zeit – der Arzneistoffflux – analytisch bestimmt [17] (Abb. 1 und 2).

Abb. 1: Permeation von Ibuprofen durch isoliertes humanes Stratum corneum aus vier Zubereitungen mit jeweils 5% (m/m) Ibuprofen (n = 3–4).

Die Mikrogelformulierung zeigte – wie in früheren Untersuchungen [17, 23] – den höchsten Arzneistoffflux. Der geringere Arzneistoffflux aus Pentravan® Transdermale Basiscreme lässt sich u.a. durch die geringere Ibuprofenlöslichkeit erklären. Während im Mikrogel und im Thermogel der Wirkstoff in vollständig gelöster Form vorliegt, sind in der Transdermalen Basiscreme schon ab einer Ibuprofenkonzentration von 2,5% Ibuprofenkristalle mikroskopisch erkennbar. Diese fungieren als Depot und müssen zunächst in Lösung gehen, um durch die Haut zu permeieren. Ibutop® Schmerzcreme zeigt trotz vollständig gelöstem Wirkstoff den geringsten Flux. Es handelt sich um eine O/W-Creme, bei der Ibuprofen vor allem in der inneren lipophilen Phase gelöst vorliegt und nur verzögert herausdiffundiert. Der Konzentrationsgradient zwischen Formulierung und Stratum corneum ist weniger steil als bei den einphasigen Gelen. Dies gilt auch für die Pentravan® Transdermale Basiscreme, bei der es sich ebenfalls um eine mehrphasige Zubereitung handelt.

Abb. 2: Ibuprofen-Flux aus vier Zubereitungen mit jeweils 5% (m/m) Ibuprofen (n = 3–4).

Injektion von Hyaluronsäure

Eine weitere Therapieoption ist die intraartikuläre Injektion von hochkonzentrierter Hyaluronsäure, wobei wissenschaftliche Untersuchungen vor allem für die Injektion in das Kniegelenk vorliegen [28]. Hyaluronsäure ist als körpereigene Substanz Hauptbestandteil der Gelenkflüssigkeit und wirkt als Schmiermittel bei allen Gelenkbewegungen mit. Des Weiteren ist sie Bestandteil des Bindegewebes, wo sie der Wasserspeicherung dient und so für die mechanische Belastbarkeit des Gewebes sorgt.

Mit Ausnahme von Hyalart®, das als Arzneimittel zugelassen ist, sind Hyaluronsäurepräparate in Deutschland als Medizinprodukt auf dem Markt. Hyaluronsäure wird ein positiver Einfluss auf die Entzündungsmediatoren wie Proteasen, Prostaglandine und Zytokine zugeschrieben, wodurch dosisabhängig das Verhältnis von Matrixsynthese und -zerstörung gebessert werden kann [29]. Neben einem Einfluss auf die Immunzellen steht die chondroprotektive („schmierende“) Wirkung im Vordergrund. Die Hyaluronsäure bedeckt die Knorpeloberfläche und füllt den zwischen den Kollagenfibrillen und Proteoglykanen verbleibenden Raum, schützt somit den Gelenkknorpel und blockiert den Verlust von Proteoglykanen aus der Knorpelmatrix in den Gelenkinnenraum [28]. Bellamy bewertete in seinem 2006 veröffentlichten Cochrane-Review die in Deutschland verbreiteten Hyaluronsäurepräparate als wirksam und sicher, aber nicht den NSAR überlegen; zudem wies er auf die für intraartikuläre Injektionen typischen möglichen Nebenwirkungen und Kontraindikationen hin [30]. Eine Metaanalyse von 2005 bezeichnete das Nutzen-Risiko-Verhältnis jedoch als ungünstig [31], und eine aktuelle Studie sieht nur temporäre Erfolge dieser Therapie, sodass sie eine spätere Operation mit Einsatz von Gelenkprothesen nicht verhindern kann [32].

Topische NSAR mit Hyaluronsäure

Hyaluronsäure wird auch topisch eingesetzt, und zwar in Kombination mit 3% Diclofenac-Natrium bei aktinischer Keratose (Fertigarzneimittel Solaraze® 3% Gel; 2,5%ige Hyaluronsäure als Trägersubstanz). Der positive Einfluss der Hyaluronsäure auf die Wirkung von Solaraze® Gel wurde mehrfach in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben [33, 34]. Hyaluronsäure fördert die Akkumulation des Diclofenac in der Epidermis, die als „Wirkstoffdepot“ dient und das Diclofenac verzögert freisetzt. Dieser „Slow-release-effect” verlängert die pharmakokinetische Halbwertszeit von Diclofenac – möglicherweise auch im erkrankten Gewebe [35, 36]. Eigene Untersuchungen bestätigten, dass Diclofenac aus Voltaren® Schmerzgel (ca. 1% Diclofenac) deutlich schneller und in größerem Ausmaß durch isoliertes humanes Stratum corneum permeiert als Diclofenac aus Solaraze® 3% Gel (Abb. 3).

Abb. 3: Permeation von Diclofenac aus Voltaren® Schmerzgel und aus Solaraze® 3% Gel (mit Hyaluronsäure) durch isoliertes humanes Stratum corneum (n = 4).

Anschließend an die Permeationsexperimente wurde durch Extraktion das im Stratum corneum verbliebene Diclofenac quantitativ gemessen.

Im Experiment mit Solaraze® 3% Gel war die Menge 2,5-mal so groß wie bei Voltaren® Schmerzgel, sodass hier von einer Wirkstoffanreicherung im Stratum corneum gesprochen werden kann (Tab. 3).

Ein Vordringen der Hyaluronsäure in tiefere Hautschichten oder gar in die Gelenkflüssigkeit ist aufgrund der Größe des Moleküls mit einer Molekularmasse von 600 bis 800 kD nicht in größerem Ausmaß zu erwarten. Aufbauend auf Untersuchungen von Kong et al. [37], könnten Nanoemulsionen mit Hyaluronsäure einen interessanten Ansatz für eine optimierte topische NSAR-Therapie darstellen.

Fazit

Die topische Applikation von NSAR bei Arthrose ist wirksam und verträglich. Dabei hängen das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Arzneistoffpermeation durch die Haut nicht nur vom Arzneistoff, sondern auch von der Grundlage ab. Eine Empfehlung zur Therapie mit intraartikulär injizierter Hyaluronsäure kann aufgrund der widersprüchlichen Studienlage nicht ausgesprochen werden. 

Literatur

 [1] World Health Organization (WHO). The burden of musculoskeletal conditions at the start of the new millennium. Technical Report Series 2003; No. 919.

 [2] Robert Koch-Institut. Chronische Erkrankungen: Arthrose. GEDA Faktenblätter 2010.

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 [8] Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Ketoprofenhaltige Arzneimittel zur topischen Anwendung: Annexe II–IV zur Entscheidung der Kommission vom 29.11.2010.

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Autorinnen

Stefanie Schmid, Dr. Christine Hoffmann und Prof. Dr. Christel Müller-Goymann
Institut für Pharmazeutische Technologie der TU Braunschweig
Mendelssohnstr. 1, 38106 Braunschweig

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