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Rezeptur geht alle an!

Behördenvertreter veröffentlichen Konsensuspapier zur Überwachung

(az). Seit nunmehr neun Monaten mühen sich Apotheken bei der Rezeptur- und Defekturherstellung redlich, die Vorgaben der Apothekenbetriebsordnung 2012 (ApBetrO) umzusetzen. Ein nicht gerade leichtes Unterfangen, zumal einige der Paragrafen erheblichen Interpretationsspielraum ausweisen und ihre Auslegung, je nach Interessenlage – mitunter deutlich – divergiert. Mit Spannung wurde daher die letzte Woche veröffentlichte Stellungnahme der Arbeitsgruppe Arzneimittel-, Apotheken-, Transfusions- und Betäubungsmittelwesen (AATB) erwartet. In puncto offizineller Arzneimittelherstellung ist für die AATB klar, dass das Thema alle Apotheken angeht.

Was macht die AATB?


Die Arbeitsgruppe Arzneimittel-, Apotheken-, Transfusions- und Betäubungsmittelwesen (AATB), der Vertreter der 16 obersten Landesgesundheitsbehörden (in der Regel der Ministerien) angehören, berät nach ihrem Selbstverständnis länderübergreifend Fragen zu den in ihrer Bezeichnung benannten Rechtsbereichen, um eine bundesweit einheitliche Vorgehensweise zu gewährleisten.

Antworten auf die vielen offenen Fragen zur Rezeptur hat die Arbeitsgruppe Arzneimittel-, Apotheken-, Transfusions- und Betäubungsmittelwesen (AATB) in einer aktuellen Stellungnahme zur ApBetrO zusammengestellt.
Foto: ABDA

In der Stellungnahme zu § 6 ApBetrO heißt es: "Jede Apotheke (unabhängig davon, ob es sich um eine Haupt- oder Filialapotheke handelt) muss Rezepturarzneimittel selbst herstellen und auch die Prüfung der dafür benötigten Ausgangsstoffe selbst durchführen können." Dieser Grundsatz stand ähnlich zwar bereits in einer Resolution, die von der Arbeitsgemeinschaft der Pharmazieräte Deutschlands (APD) bei deren Jahrestagung im letzten Oktober in Bamberg verabschiedet wurde, damals hatten am Rande der Tagung jedoch einzelne Vertreter hinter vorgehaltener Hand noch eine abweichende Auffassung geäußert und auf die laufenden Diskussionen übergeordneter Gremien verwiesen. Mit ihrer Positionierung gegen den "kleinen Rezepturverkehr" innerhalb von Filialverbünden, stellt die AATB jedoch klar, dass jede Apotheke in der Lage sein muss, anfallende Rezepturen grundsätzlich selbst herzustellen (von Ausnahmen in dringenden Fällen nach § 17 Abs. 6c Nr. 5 ApBetrO abgesehen). Der gleiche Grundsatz gilt im Übrigen auch für die Plausibilitätsprüfung, die laut AATB zwingend in der herstellenden Apotheke durchgeführt werden muss. Bei wiederholt vorkommenden Rezepturen kann demnach zwar auf bereits vorgenommene eigene Prüfergebnisse Bezug genommen werden, nicht jedoch auf vorliegende Plausibilitätsprüfungen, die in anderen Apotheken erstellt wurden.

Anforderungen an Herstellungsanweisung präzisiert

Wie schon aus der Verordnung hervorgeht, genügt es für jede Darreichungsform, die in der Apotheke vorkommen kann, eine Herstellungsanweisung zu erstellen und von Dritten auf den eigenen Apothekenbetrieb anzupassen. Neu ist die Präzisierung, dass durchaus Fälle auftreten können, in denen eine einzige Herstellungsanweisung pro Darreichungsform nicht ausreicht, beispielsweise dann, wenn innerhalb der Darreichungsform so gravierende Unterschiede (z. B. Lösungssalben vs. Suspensionssalben) auftreten, dass unterschiedliche Herstellungsvorgänge erforderlich sind. Die seit der ApBetrO-Novelle erschienenen standardisierten Herstellungsanweisungen tragen dieser Forderung jedoch bereits Rechnung, so dass sich diesbezüglich in der Regel kein neuer Handlungsbedarf für die Apotheken ergeben dürfte.

Urheberschaft muss klar erkennbar sein

Nicht nur für die Herstellungsanweisung, auf der eine Unterschrift des Apothekers laut ApBetrO expressis verbis gefordert wird, sondern auch für die anderen Rezepturdokumente (Plausibilitätsprüfung und Herstellungsprotokoll) gilt: die Urheberschaft muss klar erkennbar sein. Das heißt, die Formulierungen des Verordnungstextes "ist vom Apotheker zu dokumentieren" bei der Plausibilitätsprüfung sowie "vom Apotheker … mit seiner Bestätigung zu ergänzen …" beim Herstellungsprotokoll sind dahingehend zu verstehen, dass der Apotheker seine Urheberschaft z. B. durch sein Namenszeichen oder seine Unterschrift kenntlich machen muss.

Plausibilität von NRF-Rezepturen

Da sich die Plausibilitätsprüfung nicht nur auf technologische Aspekte bezieht, sondern immer auch die vorgegebene Dosierung für den betroffenen Patienten mit einbezogen werden muss, ist laut Stellungnahme der AATB grundsätzlich auch bei Einsatz standardisierter Herstellungsvorschriften (z. B. bei NRF-Rezepturen) eine Plausibilitätsprüfung vorzunehmen. Sie kann in diesem Fall jedoch verkürzt unter Bezugnahme auf die zugrunde liegende Monografie auf dem Herstellungsprotokoll der jeweiligen Rezepturanfertigung erfolgen. Das bedeutet, indem sich der Apotheker in puncto Plausibilitätsprüfung auf dem Herstellungsprotokoll durch eine entsprechende Referenzangabe auf eine NRF-Monografie bezieht, bestätigt er damit auch, dass die dort genannten Dosierungshinweise und Anwendungshinweise eingehalten werden und für den Patienten angemessen sind. Im Umkehrschluss heißt dies: Sollte die vorgesehene Dosierung oder Anwendung von den Vorgaben der Monografie abweichen, sind diese Abweichungen auf ihre Plausibilität zu prüfen und entsprechend zu dokumentieren.


Eine Frage der Dokumentation Konsens in Überwacher-Kreisen ist, dass für reine Abfüllvorgänge eine vereinfachte Dokumentation ausreicht. Foto: ABDA

Vereinfachte Doku bei Abfüllvorgängen

Konsens in Überwacher-Kreisen ist offenbar, dass für reine Abfüllvorgänge eine vereinfachte Dokumentation ausreicht. So ist bei einfachen Abfüllvorgängen, bei denen das Arzneimittel ansonsten nicht weiter verändert wird, laut AATB eine formale Plausibilitätsprüfung zwar notwendig, ein umfangreiches Protokoll jedoch entbehrlich. Eine Protokollierung in vereinfachter, am Einzelfall orientierter Form (z. B. nach Klärung der individuellen Dosierung) ist demnach ausreichend. Laut APD genügt hierfür beispielsweise ein fortlaufend nummeriertes Abfüllprotokoll mit der Chargenbezeichnung des jeweiligen Produkts. Entsprechende Formularvordrucke, die diese Anforderungen erfüllen, stehen seit Kurzem zur Verfügung .

Keine Chance für nicht plausible Rezepturen

Häufig und auch von Standespolitikern mitunter kontrovers diskutiert wurde die Frage, ob eine Rezeptur trotz negativer Plausibilitätsprüfung (z. B. weil sie nicht ausreichend stabil ist oder zu einer schnell eintretenden Unwirksamkeit des Arzneistoffs führt) auf Wunsch des Arztes dennoch angefertigt werden darf. Hier bezieht die AATB ganz klar und unmissverständlich Stellung. Lassen sich pharmazeutische, galenische oder sonstige Bedenken auch in Rücksprache mit dem Arzt nicht ausräumen, so darf die Rezeptur nicht angefertigt werden. Die Bedenken beziehen sich dabei keineswegs nur auf die Verwendung bedenklicher Ausgangsstoffe, deren Verarbeitung nach § 5 Arzneimittelgesetz (AMG) per se verboten ist. Laut AATB sind darüber hinaus zwei weitere Rechtsvorschriften einschlägig, die auch die Abgabe von Arzneimitteln verbieten, die "nur" Inkompatibilitäten oder relevante Stabilitätsminderungen aufweisen. So müssen nach § 6 Abs. 1 Sätze 1 und 2 ApBetrO in der Apotheke hergestellte Arzneimittel die nach der pharmazeutischen Wissenschaft erforderliche Qualität aufweisen und nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt (und geprüft) werden. Laut § 8 Abs. 1 Nr. 1 und 2 AMG ist es ferner verboten, Arzneimittel herzustellen oder in den Verkehr zu bringen, die durch Abweichung von den anerkannten pharmazeutischen Regeln in ihrer Qualität nicht unerheblich gemindert sind. Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, dass eine Zuwiderhandlung gegen dieses Inverkehrbringungsverbot mit einer Geldstrafe oder mit einer Freiheitsstrafe von bis zu drei Jahren belegt ist.

Erster Fingerzeig für Defekturprüfung

Das im Zusammenhang mit der offizinellen Arzneimittelherstellung auch neun Monate nach Inkrafttreten der ApBetrO 2012 noch immer mit größter Unsicherheit behaftete Thema ist zweifelsohne die Defekturprüfung. Während eine von der APD eingesetzte Arbeitsgruppe noch an einem risikobasierten Stufenmodell arbeitet, das Art und Umfang der Prüfung am Risikopotenzial des Defekturarzneimittels bemisst (z. B. in Abhängigkeit von Darreichungsform, Applikationsart, Wirkstoff, etc.), gibt die Stellungnahme der AATB nun einen ersten Fingerzeig in welche Richtung die Reise gehen könnte. Darin heißt es ganz klar, "unter der Prüfung zur Feststellung der Qualität des hergestellten Endprodukts von Defekturen ist nicht die vollständige analytische Prüfung (z. B. laut Arzneibuch) zu verstehen. In Einzelfällen können z. B. auch mikroskopische Prüfungen bei flüssigen oder halbfesten Darreichungsformen ausreichend sein." Allerdings machen die Vertreter der Länderbehörden im selben Atemzug deutlich, dass eine alleinige organoleptische Prüfung auch bei extern anzuwendenden Defekturarzneimitteln "in der Regel nicht ausreicht" – ganz ausgeschlossen ist dies aber offenbar nicht. Welche Prüfungen durchzuführen sind, hängt insbesondere von der Art des Arzneimittels sowie von dessen qualitätsbestimmenden Parametern ab. Hierfür könnten also auch mitunter ganz einfache galenische Prüfungen infrage kommen, wie beispielsweise eine Teilchengrößen-Bestimmung mittels Grindometer oder einer Bestimmung der Phasenlage durch einfache Anfärbetests. Damit zeichnet sich zumindest für das Gros der dermalen Defekturen erstmals ein gangbarer Weg sowie eine – unter den gegebenen Umständen – akzeptable Überwachungspraxis ab. Bei Parenteralia, wie bei allen anderen innerlich anzuwendenden Defekturarzneimitteln, führt der AATB-Stellungnahme zufolge jedoch künftig wohl kein Weg an einem Nachweis von Wirkstoffidentität und -gehalt vorbei.

Keine Kosmetika in der Arzneimittelherstellung

Die Verarbeitung von Kosmetika in Rezeptur-/Defekturarzneimitteln wurde in der Vergangenheit durchaus unterschiedlich bewertet und bei der Apothekenüberwachung teilweise auch von Bundesland zu Bundesland unterschiedlich gehandhabt. Hier soll eine eindeutige Festlegung der AATB nun zu mehr Einheitlichkeit führen. So dürfen nach Auffassung der AATB kosmetische Produkte nur in Arzneimitteln verarbeitet werden, wenn ihre Qualität durch ein Prüfzertifikat im Sinn von § 6 Abs. 3 ApBetrO belegt ist und in der verarbeitenden Apotheke mindestens eine Identitätsprüfung nach § 11 Abs. 2 ApBetrO durchgeführt wurde. Diese Anforderungen dürften in aller Regel dazu führen, dessen sind sich, wie aus ihrer Stellungnahme hervorgeht, auch die Mitglieder der AATB bewusst, dass Rezepturen, die Kosmetika enthalten, künftig nicht hergestellt werden dürfen.

Keine Tablettenteilung beim Stellen und Blistern

Auch zum Stellen und Blistern hat sich die AATB in ihrer Stellungnahme geäußert und dabei insbesondere noch einmal darauf verwiesen, dass eine Teilung von Tabletten nur in Ausnahmefällen und nur unter bestimmten Voraussetzungen zulässig ist. Hierzu gehört beispielsweise, dass die Versorgung andernfalls nicht gesichert wäre (z. B. wenn die vorgegebene Dosierung nicht durch ein Fertigarzneimittel mit "passender" Stärke erreicht werden kann), dass sich die Tablette aus pharmazeutischer Sicht für eine Teilung (z. B. ist eine tatsächliche Bruchkerbe und nicht nur eine Schmuckkerbe vorhanden, es handelt sich nicht um eine Tablette mit retardierter Wirkung) eignet und dass die Lagerfähigkeit/Qualität der geteilten Tablette im Blister bis zum Einnahmezeitpunkt durch Validierung gewährleistet ist. Bei Fehlen solcher Stabilitätsdaten darf vor der patientenindividuellen Verblisterung keine Tablettenteilung vorgenommen werden. Da validierte Daten in aller Regel fehlen, diese im Rahmen des Zulassungsverfahren nicht gefordert werden und die Hersteller auch kein Interesse daran haben dürften solche zu erheben und bereitzustellen, dürfte eine Tablettenteilung beim Stellen und Blistern vor dem Hintergrund der neuen Rechtsvorschriften also grundsätzlich ausscheiden.

Desinfektion von Wochendosiersystemen

Die Verantwortung der Apotheke betrifft jedoch nicht nur die Qualität der Arzneimittel sondern auch deren Verpackung, also auch den verwendeten Blister bzw. die bei der Heimversorgung häufig eingesetzten wiederverwendbaren Wochendosiersysteme, die zwischen Heim und Apotheke ausgetauscht werden. Die Reinigung und Desinfektion dieser Packmittel könnte laut AATB analog den "Anforderungen an die Hygiene bei der Aufbereitung von Medizinprodukten [Empfehlung der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) beim Robert Koch-Institut (RKI) und des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)]" erfolgen.

Wann liegt ein Einzelfall vor?

Laut § 34 Absatz 3 Satz 6 ApBetrO kann auf den ansonsten für das patientenindividuelle Stellen oder Verblistern grundsätzlich vorgeschriebenen separaten Raum verzichtet werden, wenn das Stellen oder das manuelle Verblistern von Arzneimitteln im Ausnahmefall für einen einzelnen Patienten vorgenommen wird. Daraus ergibt sich konsequenterweise die Frage, welche Anforderungen im genannten Ausnahmefall an den Raum für patientenindividuelles Stellen und Verblistern zu stellen sind und wie eng der Begriff "Ausnahmefall" auszulegen ist. Der richtige Platz für das ausnahmsweise vorgenommene Stellen oder manuelle Verblistern ist laut AATB der Rezepturbereich, da dieser über die für sonstige Arzneimittelherstellungen erforderliche Qualität verfügt. Unter dem Ausnahmefall verstehen die Behördenvertreter einen konkreten Anlass für einen einzelnen Patienten (beispielsweise die Urlaubsreise von Angehörigen, die diese Aufgabe sonst wahrnehmen). Nach ihrer Rechtsauffassung ist die Anwendung des Ausnahmefalls für eine routine- oder regelmäßige Heim- oder Pflegedienstversorgung grundsätzlich ausgeschlossen, auch wenn es sich dabei nur um wenige oder gar nur um einen Patienten handelt. Das Kriterium für den Ausnahmefall ist demnach nicht die Anzahl sondern die Vorhersehbarkeit und Regelmäßigkeit.

Parenteralia: Öffnen nur im Reinraum

Nach § 1a Abs. 17 ApBetrO ist ein Herstellen im geschlossenen System immer dann nicht mehr gegeben, wenn das Arzneimittel während des Herstellungsvorgangs mit der Außenluft in Berührung kommt. Da dies bereits bei kleinsten Öffnungen passieren kann, wie sie z. B. beim Einstechen mit einer Kanüle oder Spike entstehen, führt laut AATB bereits das Anbringen eines Adapters von Überleitungssystemen o. ä. zu einem offenen System, das nur unter Reinraumbedingungen gehandhabt werden darf. Konsequenterweise unterliegt demnach auch das Befüllen einer Schmerzpumpe den Anforderungen an eine Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung gemäß § 35 ApBetrO.

Präzisierungen zur Reinraumtechnik

Den Ausführungen der AATB zufolge sind für Räume zur Parenteraliaherstellung in bestehenden Apotheken getrennte Schleusen für Personal und Material zwar anzustreben, für zwingend erforderlich hält sie diese aber offenbar nicht. Allerdings ist eine ausreichende Belüftung der Schleusen über Filteranlagen mit entsprechender Druckkaskade zur Aufrechterhaltung der Reinraumbedingungen unerlässlich. Im Übrigen hat der Zugang zum Herstellungsraum auch bei Verwendung eines Isolators zwingend über eine (Umkleide-)Schleuse zu erfolgen. Der Isolator (mit Ein- und Ausschleusekammer) selbst muss in einem Raum stehen, der mindestens der Reinraumklasse D entspricht. Die Einhaltung der Reinraumklasse muss auch in diesem Fall regelmäßig kontrolliert und nachgewiesen werden (z. B. durch mikrobiologisches Monitoring und Partikelzahlmessung im Isolator und im Raum der Klasse D).



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Wenn Sie noch mehr wissen wollen: Den kompletten Frage- und Antwortkatalog der Länder-Arbeitsgruppe können Sie hier herunterladen.



DAZ 2013, Nr. 11, S. 26

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