Rezeptur

Plausibilitätsprüfung: Ab 1. Juni 2012 ist sie Pflicht in der Rezeptur

Foto ABDA
DAZ-Redaktion | Mit der Novellierung der Apothekenbetriebsordnung, die am 1. Juni 2012 in Kraft tritt, wird die bisher in der Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung empfohlene Plausibilitätsprüfung für alle Apotheken verpflichtend eingeführt. Damit soll sichergestellt werden, dass alle Apotheken vor der Herstellung einer Rezeptur überprüfen, ob die erhaltenen Vorgaben geeignet sind, ein Arzneimittel in ausreichender Qualität und Stabilität anzufertigen. Wie diese Verordnungsvorschrift im Apothekenalltag mit Leben erfüllt werden kann, zeigt der folgende Beitrag.

Zunächst einmal ist festzuhalten, dass die Plausibilitätsprüfung im Sinne der Apothekenbetriebsordnung deutlich über eine bloße Prüfung der Kompatibilität der eingesetzten Rezepturbestandteile hinausgeht. Vielmehr sind die Rezepturzusammensetzung und ihre Anwendung in allen Facetten zu hinterfragen: Sind die rezeptierten Wirkstoffe unbedenklich und überhaupt zur Applikation am Menschen geeignet? Sind vorgesehene Dosierung und Applikationsart dem Wirkstoff und dem Beschwerdebild des Patienten angemessen? Ist die Kombination verschiedener Wirkstoffe in einer Rezeptur therapeutisch sinnvoll und galenisch ausreichend stabil? Dies sind nur einige der Fragen, die systematisch abgehandelt werden müssen, um eine umfassende und pharmazeutisch fundierte Abschlussbewertung zu ermöglichen.

Sind die Ausgangsstoffe unbedenklich?

Da es nach § 5 Absatz 1 des Arzneimittelgesetzes (AMG) verboten ist, "bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen oder bei einem anderen Menschen anzuwenden", muss zunächst überprüft werden, ob einer der rezeptierten Bestandteile als bedenklich einzustufen ist. Eine Liste bedenklicher Rezepturgrundstoffe wird von der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) regelmäßig aktualisiert und publiziert, zuletzt im Februar 2011 (zu finden auch auf DAZ.online unter DAZ plus > Dokumente > Bedenkliche Stoffe/Rezepturen). Dieser Punkt der Plausibilitätsprüfung dürfte jedoch in den allermeisten Fällen unproblematisch sein, da die entsprechenden Ausgangsstoffe quasi nicht rezeptiert werden.

Ist das Therapiekonzept erkennbar?

Im nächsten Schritt ist zu prüfen, ob die Verordnung ein nachvollziehbares Therapiekonzept des Arztes erkennen lässt. Dies beginnt schon bei der Wahl der Darreichungsform, denn die vorgesehene Applikationsart sollte für die eingesetzten Wirkstoffe üblich, zumindest aber plausibel und sinnvoll möglich sein. Ferner ist zu überprüfen, ob alle Wirkstoffkonzentrationen bzw. die applizierten Einzeldosen innerhalb des für den jeweiligen Wirkstoff üblichen Dosierungsbereichs liegen. Hierbei ist zu beachten, dass die therapeutisch eingesetzten Konzentrationen eines Wirkstoffs je nach Applikationsart deutlich variieren können. Aufgrund der Inkonsistenz mancher Literaturangaben, ist die Bewertung der Wirkstoffkonzentration bzw. -dosierung allerdings nicht immer ganz einfach. Aus Gründen des Verbraucherschutzes sollte die eingesetzte Wirkstoffmenge bei widersprüchlicher Datenlage daher ggf. präventiv zurückhaltend gewählt werden.


Dr. Peter Lassner

Erfahrungsbericht


"Als ich den "Plausibilitäts-Check Rezeptur" das erste Mal in die Hand nahm, war ich sehr positiv überrascht, wie praxistauglich die Plausibilitätsprüfung darin gestaltet ist. Das Dokumentations-Formular ist knapp gefasst und beschränkt sich auf das Wesentliche. Das zugehörige Tabellenwerk erspart das zeitaufwendige Blättern in unzähligen verschiedenen Büchern. So gelangt man schnell und einfach zum Ziel! Das ist genau das, was ich im täglichen Apothekenbetrieb brauche!"


Dr. Peter Lassner, Brandenburger Apotheke Bayreuth






Ist die Zubereitung stabil?

Da diverse Ausgangsstoffe (nicht nur Wirkstoffe) nur in bestimmten pH-Bereichen stabil und/oder wirksam sind, muss überprüft werden, inwieweit die stabilen pH-Bereiche der einzelnen Ausgangsstoffe untereinander bzw. bei flüssigen und halbfesten Zubereitungen mit dem pH-Wert der Grundlage/des Lösungsmittels kongruent sind. Sollte der Wirkstoff im pH-Bereich der Zubereitung nicht ausreichend wirksam bzw. stabil sein oder sollten Hilfsstoffe ihre Funktion (z. B. Konservierung) nicht erfüllen können, wären entsprechende Anpassungen der Rezeptur vorzunehmen. Neben der pH-Abhängigkeit existiert noch eine ganze Reihe weiterer wirkstoffspezifischer Eigenschaften (z. B. Licht-, Hydrolyse- und Oxidationsempfindlichkeit, Grenzflächenaktivität, Hygroskopizität), die die Stabilität eines Rezepturarzneimittels möglicherweise nachteilig beeinflussen. Um auf diese reagieren zu können, müssen für jeden einzelnen Inhaltsstoff möglicherweise kritische Substanzeigenschaften identifiziert und – falls nötig – geeignete Maßnahmen (z. B. Lichtschutz, wasserfreie Zubereitung, Sauerstoffausschluss oder Zusatz von Antioxidanzien etc.) ergriffen werden.

Sind die Ausgangsstoffe kompatibel?

Der umfassendste und vermutlich zeitraubendste Teil des Plausibilitäts-Checks ist die Prüfung auf Kompatibilität der einzelnen Bestandteile. Für die Kompatibilitätsprüfung existieren diverse Listen, die mal nachgewiesene Kompatibilitäten und mal bekannte Inkompatibilitäten aufzählen. Hier heißt es, genau hinzusehen, um keinem Fehlschluss zu erliegen. Am einfachsten ist die Kompatibilitätsprüfung, wenn die Kompatibilität für eine bestimmte Wirkstoff-Grundlagen-Kombination (z. B. durch den Hersteller einer Grundlage) bereits nachgewiesen wurde, da in diesem Fall detailliertere Betrachtungen entfallen können, sofern die Rezeptur keine weiteren Bestandteile enthält. Falls dies nicht der Fall ist, muss die Rezeptur für jeden einzelnen Ausgangsstoff auf das Vorliegen von substanzspezifischen Inkompatibilitäten geprüft werden. Bekannte Inkompatibilitäten sind dabei seltener das Resultat einer systematischen Untersuchung als vielmehr Ergebnis zufälliger Beobachtungen, die im Rahmen der Rezepturentwicklung und -überprüfung dokumentiert wurden. Es existieren diverse Listen, die die in zahllosen Einzelpublikationen beschriebenen individuellen Inkompatibilitäten für eine Vielzahl von Wirk- und Hilfsstoffen konsolidiert zusammenfassen. Dabei liegt es in der Natur solcher Listen, dass sie keinen Anspruch auf Vollständigkeit erheben können, da nicht abzusehen ist, welche substanzspezifischen Inkompatibilitäten möglicherweise bestehen, bislang aber noch nicht entdeckt bzw. beschrieben wurden. Aus dem Fehlen bestimmter Stoffe bzw. Stoffkombinationen in den genannten Kompatibilitätslisten darf daher nicht geschlossen werden, dass diese per se keine Inkompatibilitäten aufweisen. Trotz dieser Einschränkung sind die genannten Kompatibilitätslisten gegenwärtig der einzig gangbare und daher auch gemeinhin akzeptierte Weg zur Kompatibilitätsbeurteilung.

Ist eine Isotonisierung nötig?

Um Schmerzen bei der Applikation und/oder Gewebeschäden zu vermeiden, müssen Parenteralia, Ophthalmika, Nasalia sowie Auricularia, die möglicherweise mit dem Mittelohr in Berührung kommen, dem Milieu von Blut-, Gewebe- und Tränenflüssigkeit durch Isotonisierung angepasst werden. Bei den genannten Darreichungsformen ist daher durch entsprechende Berechnung zu prüfen, ob die Zubereitung bereits isoton ist oder ob die Tonizität durch einen adäquaten Hilfsstoffzusatz angeglichen werden muss.


Dr. Dominic Kram

Erfahrungsbericht


"Der übersichtlich gestaltete und wissenschaftlich fundierte "Plausibilitäts-Check Rezeptur" nimmt den Leser an die Hand und führt ihn mit dem vorgefertigten Protokoll schnell durch die umfassenden Tabellen. Angefangen von bedenklichen Ausgangsstoffen, über wirkstoffspezifische Charakteristika, bis hin zu möglichen Inkompatibilitäten und Aufbrauchfristen, um nur einige Inhalte zu nennen, werden alle essenziellen Bereiche behandelt. Ich bin sicher, dass dieses sehr hilfreiche Werk die Arbeit in der Rezeptur enorm erleichtern wird. Es ist nicht nur für "QMS-Apotheken" unumgänglich und wird in Kürze sicherlich zu den Standardwerken in der Apotheke gehören. Ich freue mich sehr, dass dieses professionelle Werk die Umsetzung der neuen Apothekenbetriebsordnung so konstruktiv unterstützt."


Dr. Dominic Kram, Marien-Apotheke Neukirchen b. Hl. Blut

Ist das Produkt ausreichend konserviert?

Im Hinblick auf die Konservierung sollte zunächst geprüft werden, ob der Wirkstoff in therapeutisch eingesetzter Konzentration selbst ausreichend antimikrobiell wirksam ist, da sich der Zusatz weiterer Konservierungsmittel dadurch unter Umständen erübrigt. Gleiches gilt bei Verwendung standardisierter Grundlagen, denen möglicherweise bereits Konservierungsmittel beigemischt sind. Wirken Wirkstoff, Grundlage oder Lösungsmittel alleine nicht ausreichend antimikrobiell, ist ggf. ein Konservierungsmittel hinzuzufügen, um die mikrobiologisch einwandfreie Qualität des Arzneimittels über den gesamten Anwendungszeitraum zu gewährleisten.

Bei der Auswahl eines geeigneten Konservierungsmittels ist grundsätzlich nicht nur auf die richtige Konzentration der Substanz zu achten, sondern auch auf ihren antimikrobiell wirksamen pH-Bereich. Hierbei ist zu berücksichtigen, bei welchem pH-Bereich der Wirkstoff sein Stabilitätsoptimum hat und ob sich aus der vorgesehenen Applikationsart möglicherweise gewisse Einschränkungen ergeben. Diese Punkte sind unbedingt zu respektieren, gegebenenfalls muss ein anderes, besser geeignetes Konservierungsmittel ausgewählt werden.

Wie lange ist die Aufbrauchfrist?

Bei Abgabe an den Patienten sind Rezepturarzneimittel laut neuer Apothekenbetriebsordnung künftig mit dem konkreten Enddatum der Aufbrauchfrist zu kennzeichnen. Bei standardisierten Zubereitungen, die in Rezeptursammlungen monografiert sind, kann die Aufbrauchfrist in aller Regel der jeweiligen Monografie entnommen werden. Darüber hinaus existieren Richtwerte für die Aufbrauchfristen physikalisch und chemisch stabiler Rezepturen, die üblicherweise zur Ermittlung der Haltbarkeit von frei komponierten Rezepturen herangezogen werden.

Dieses Vorgehen erscheint insofern sachgerecht, als es ja das Ziel der obligatorischen Plausibilitätsprüfung ist, (ggf. nach entsprechender Anpassung) eine Rezeptur zu erhalten, die die physikalische und chemische Stabilität gewährleistet. Bestehen dennoch Zweifel an der längerfristigen Stabilität der Zubereitung, ist im Einzelfall unter Einbeziehung individueller, rezepturspezifischer Erkenntnisse eine kürzere Aufbrauchfrist festzulegen.

Abschlussbewertung

Auf Grundlage der oben skizzierten Datenerhebung hat der Apotheker eine Abschlussbewertung vorzunehmen, aus der klar hervorgeht, ob bzw. unter welchen Bedingungen die Rezeptur hergestellt werden kann.

Sollten sich aus der Plausibilitätsprüfung Unklarheiten, Implausibilitäten o. ä. ergeben, so sollte ggf. mit dem verordnenden Arzt Rücksprache gehalten werden, um gemeinsam eine Problemlösung herbeizuführen.

Das Ergebnis der ärztlichen Rücksprache und die sich daraus ergebenden Konsequenzen sind schriftlich zu fixieren. Laut § 7 ApBetrO ist die Plausibilitätsprüfung von einem Apotheker oder einer zur Vertretung berechtigten Person zu dokumentieren. Ihre Durchführung sowie die daraus resultierende Abschlussbewertung sind demnach durch die eigenhändige Unterschrift des Apothekers oder seiner Vertretung zu bestätigen.





Woher bekomme ich die notwendigen Daten?


Andreas S. Ziegler: Plausibilitäts-Check Rezeptur gemäß § 7 ApBetrO. Tabellenwerk mit Formularblock, 19,80 Euro ISBN 978-3-7692-5852-3

Anhand der oben stehenden Ausführungen wird deutlich, wie komplex die Plausibilitätsprüfung einer Rezeptur im Einzelfall sein kann. Hierfür steht zwar bereits eine Fülle von Literaturdaten zur Verfügung; um alle relevanten Fragen beantworten zu können, müssten diese jedoch mühsam aus diversen Quellen zusammengesucht werden. Die Plausibilitätsprüfung wäre damit nicht nur extrem umständlich, sondern auch zeitraubend und kostenintensiv. Deshalb bietet der Deutsche Apotheker Verlag pünktlich zum Inkrafttreten der neuen Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) eine Lösung, die es Ihnen ermöglicht, Ihrer Verpflichtung gemäß § 7 ApBetrO vollumfänglich nachzukommen und dabei den Aufwand trotzdem in überschaubarem Rahmen zu halten.

Der speziell im Hinblick auf die Vorschriften der neuen ApBetrO entwickelte "Plausibilitäts-Check Rezeptur" besteht aus einem Tabellenwerk, das alle für die Plausibilitätsprüfung notwendigen Daten enthält, sowie einem Dokumentations-Formular, anhand dessen die relevanten Fragen systematisch abgearbeitet werden können. Die beiden Komponenten sind optimal aufeinander abgestimmt, sodass das Formular nicht nur zur Dokumentation der Plausibilitätsprüfung dient, sondern den Nutzer zugleich durch das zugehörige Tabellenwerk navigiert. Der Nutzer sieht somit auf den ersten Blick, in welcher Tabelle er die für die Beantwortung der jeweiligen Frage notwendigen Informationen findet. Lästiges Blättern und Suchen werden dadurch überflüssig. Der tabellarische Aufbau bringt das notwendige Datenmaterial in eine einfache und handhabbare Struktur, sodass sich die Nutzer von Anfang an problemlos darin zurechtfinden. Im Gegensatz zu den meisten anderen Rezepturhilfen umfasst der "Plausibilitäts-Check Rezeptur" nicht nur Wirkstoffe und Zubereitungen, die im Bereich der Dermatika eingesetzt werden, sondern auch eine ganze Reihe von Substanzen, die bei der Herstellung ophthalmischer, auricularer, nasaler, oraler, vaginaler, rektaler, inhalativer und parenteraler Arzneiformen Verwendung finden, sodass die Nutzer für die Plausibilitätsprüfung aller üblicherweise in Apotheken hergestellten Darreichungsformen bestens gewappnet sind. Um die Plausibilitätsprüfung einerseits wissenschaftlich fundiert und andererseits so praxisnah wie möglich zu gestalten, berücksichtigt der "Plausibilitäts-Check Rezeptur" vorliegende Literaturdaten nur insoweit, als sie tatsächliche Relevanz für die Apothekenpraxis und die Patientensicherheit haben oder dies aufgrund bekannter bzw. nachvollziehbarer Mechanismen naheliegend erscheint.

Die zweckmäßige Kombination aus Dokumentations-Formular und Tabellenwerk erleichtert Ihnen Ihre tägliche Arbeit in der Offizin und macht aus der Plausibilitätsprüfungs-Pflicht nach § 7 der Apothekenbetriebsordnung eine Möglichkeit, einmal mehr pharmazeutische Fachkompetenz unter Beweis zu stellen!


Rezeptur-Dokumentation nach ApBetrO. Der Ordner enthält: Ziegler, Plausibilitäts-Check Rezeptur (s. o.) 23 Herstellungsanweisungen nach Darreichungsformen (auch als PDF auf CD-Rom) Herstellungsanweisungen, Block 50 Blatt Herstellungsprotokolle, Block 120 Blatt Register Subskriptionspreis bis 31. 08. 2012: 49,50 Euro, danach 59,90 Euro Artikel-Nr. 149030151


Bitte beachten Sie: Da die Plausibilitätsprüfung gemäß § 7 ApBetrO Teil der Rezepturdokumentation ist, zu der auch Herstellungsanweisungen und Herstellungsprotokolle gehören, ist der "Plausibilitäts-Check Rezeptur" auch im Ende des Monats erscheinenden Ordner "Rezeptur-Dokumentation nach ApBetrO" enthalten!

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DAZ 2012, Nr. 19, S. 42

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