Mikronährstoffe

L-Carnitin und die mitochondriale Toxizität der Valproinsäure

Interaktionen zwischen Mikronährstoff und Arzneimittel

Von Uwe Gröber

In Anbetracht der zahlreichen elementaren Funktionen der Mitochondrien und ihrer komplexen Morphologie, verwundert es nicht, dass Mitochondrien häufig Ziel Arzneimittel-induzierter Schäden sind. Neben anderen Organen gilt die Leber als Hauptorgan für die Manifestation derartiger Schäden. Nach aktuellen Untersuchungen sind Arzneimittel-induzierte Leberschäden für mehr als 50 Prozent aller akuten Leberversagen in den USA verantwortlich. Zu den Arzneimittelgruppen, die häufig Leberschäden auslösen, zählen Antiepileptika. Pathobiochemisch ist ihre Hepatotoxizität häufig assoziiert mit einer Störung des zellulären Energiestoffwechsels in den Mitochondrien der Leber – wie das Beispiel Valproinsäure zeigen wird. Entgegenwirken kann man der mitochondrial bedingten Hepatotoxizität mithilfe eines Mikronährstoffs: L-Carnitin.

Zu den wesentlichen Mechanismen mitochondrialer Schäden durch Arzneimittel zählen neben der Inhibierung der Fettsäure-β-Oxidation, Störungen der Membranpermeabilität und Membranintegrität (z. B. Cardiolipin, Permeabilitätsporen), die Depletion der mtDNA sowie die Inhibierung von Enzymkomplexen der mitochondrialen Atmungskette und die Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) [1].

Valproinsäure: Struktur und Metabolismus

Die Valproinsäure (VPS) ist eine verzweigtkettige Fettsäure mit acht Kohlenstoffatomen. Unter den Antiepileptika besitzt sie das breiteste Wirkspektrum. Indikationen für Valproinsäure sind vorwiegend primär generalisierte Epilepsien, daneben auch fokale, tonisch-klonische und myoklonische Anfälle. In der Kombination mit Carbamazepin wird Valproinsäure häufig bei Kindern eingesetzt.

Bei oraler Applikation wird Valproinsäure rasch resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit wird mit 90 bis 100 Prozent angegeben. Die Verteilung erfolgt vor allem ins Blut und die extrazelluläre Flüssigkeit, dagegen ist die Penetration ins Gewebe – vor allem ins Gehirn – bei Valproinsäure gering. Daher sind relativ hohe Blutspiegel an Valproinsäure erforderlich, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen [5, 6, 7].

Die Metabolisierung der Valproinsäure erfolgt größtenteils in der Leber und ist im Allgemeinen auf die ungebundene Fraktion beschränkt. Obwohl Valproinsäure die einfache chemische Struktur einer verzweigtkettigen Carboxylsäure aufweist, unterliegt das Antiepileptikum komplexen metabolischen Transformationsprozessen. Bei Mensch und Tier sind über fünf parallel in der Leber ablaufende Metabolisierungswege beschrieben [2, 3, 23] (Tab. 1):

  • Glucuronidierung (endoplasmatisches Retikulum),

  • Beta-Oxidation (Mitochondrium),

  • Omega-Oxidation (endoplasmatisches Retikulum, Zytoplasma)

sowie

  • in geringem Umfang γ-Dehydrogenierung (Mitochondrium) und δ-Dehydrogenierung (Mikrosomen).


Tab.1: Hauptmetabolisierungswege der Valproinsäure

Metabilisierungsweg
Ort
Anteil (%)
Glucuronidierung
Endoplasmatisches Retikulum
30 – 50%
Beta-Oxidation
Mitochondrien
15 – 30%
Omega-Oxidation
Endoplasmatisches Retikulum, Zytoplasma
10 – 15%


Alle Intermediärprodukte der mitochondrialen Beta-Oxidation der Valproinsäure sind Coenzym-Ester (Valproyl-CoA). Metaboliten der Beta-Oxidation sind 2-en-Valproinsäure und die Folgeprodukte 3-OH-Valproinsäure und 3-keto-Valproinsäure [8, 9, 23]. Zwischen diesen Metaboliten und den Intermediärprodukten des Fettsäure-Beta-Oxidationszyklus besteht eine strukturelle Analogie. Metabolite der γ-Dehydrogenierung sind 3-en-Valproinsäure und die doppelt ungesättigte 2,3’-dien-Valproinsäure [3]. Zu den in den Mikrosomen ohne Beteiligung von Coenzym A im Rahmen der Omega-Oxidation gebildeten Metaboliten gehören vor allem 4-en-Valproinsäure und die Folgeprodukte 5-OH-Valproinsäure und 2-Propylglutarsäure (PGA) [10, 23].

Neben der Konjugation mit Glucuronsäure bildet Valproinsäure vor allem Konjugationsprodukte mit L-Carnitin (Valproyl-Carnitin) und L-Glutathion sowie in geringerem Umfang auch mit L-Glutamin, AMP und L-Glycin [2, 4]. Im Plasma des Menschen bilden 2-en-Valproinsäure, 3-keto-Valproinsäure und 2,3’-dien-Valproinsäure die Hauptmetaboliten. Im Urin finden sich vor allem Valproinsäure-Glucuronide. Valproinsäure bildet wie die natürlichen Fettsäuren Acyl-Adenylat-Intermediate (Valproyl-AMP), Acyl-CoA-Derivate (Valproyl-CoA) und Carnitinester (Valproyl-Carnitin). Ähnlich den natürlichen Acyl-CoA-Verbindungen unterliegt auch Valproyl-CoA der mitochondrialen β-Oxidation und der peroxisomalen β-Oxidation [2, 8, 4].

Valproinsäure-induzierte Hepatotoxizität

Bis zum Jahr 1994 starben unter der antiepileptischen Therapie mit Valproinsäure weltweit über 130 Patienten an Leberversagen. Bei Patienten mit reversibler und irreversibler Hepatotoxizität werden unspezifische Symptome wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, körperliches Unwohlsein, Lethargie, Schwächegefühl, Oberbauchbeschwerden, Hämatome, Nasenbluten, Zunahme von epileptischen Anfällen sowie erhöhte Leberfunktionswerte (z. B. Anstieg der Aminotransferaseaktivität) beobachtet. Fieber tritt nur bei etwa der Hälfte der reversiblen Fälle, aber bei fast allen fatalen Fällen auf [24]. Schwerwiegende oder tödliche Leberschäden sind vor allem unter einer antiepileptischen Kombinationstherapie bei Kleinkindern im Alter unter zwei Jahren mit schweren Epilepsien beschrieben.

Hinsichtlich der Symptome sollten Patienten, vor allem Säuglinge und Kleinkinder, ärztlich engmaschig überwacht werden.

Unter einer antiepileptischen Therapie mit Valproinsäure können schwerwiegende bis tödlich verlaufende Leberfunktionsstörungen auftreten. Dabei ist die Valproinsäure-induzierte Hepatotoxizität vor allem durch eine mikrovesikuläre Steatose gekennzeichnet, die häufig mit einer Nekrose einhergeht. Die Hepatozyten sind bei einer mikrovesikulären Steatose mit zahlreichen Lipidvesikeln (vor allem Triglyceride) gefüllt. Mitochondrien stellen ein Zielkompartiment der Valproinsäure-induzierten Leberschäden dar. Die Hemmung der Carnitin-Palmitoyl-Transferase I (CPTI) und starke Beeinträchtigung der mitochondrialen Fettsäure-Betaoxidation durch Valproinsäure scheint wesentlich zur Entwicklung der mikrovesikulären Steatose beizutragen [11, 12, 13]. In Fällen von fatalem Ausgang wurde ein hepatozellulärer Schaden mit mikrovesikulärer Steatose, Zellschwellung und Nekrose einzelner Zellen beobachtet. Valproinsäure löst strukturelle Veränderungen an der inneren Mitochondrienmembran aus, insbesondere der Proteinkonformation [18]. Elektronenmikroskopische Untersuchungen der Lebermitochondrien von epileptischen Kindern mit Valproinsäure-bedingten Leberschäden zeigen neben geschwollenen Lebermitochondrien desorganisierte Cristae und eine erhöhte Matrixdichte [14, 15, 16, 17].


Mitochondriale Toxizität


Mechanismen der mitochondrialen Toxizität von Valproinsäure:

  • Beta-Oxidation: Hemmung der mitochondrialen Fettsäure-Betaoxidation, Alkylierung von Schlüsselenzymen (z. B. Acyl-CoA-Dehydrogenase)

  • Störung des Citrat-Zyklus: Kompetitive Hemmung der mitochondrialen Pyruvat-Aufnahme

  • Coenzym A: Depletion von Coenzym A mit abnehmender Verfügbarkeit an Acetyl-Coenzym A

  • OXPHOS: Öffnung von Permeabilitätsporen mit nachfolgender Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung

  • L-Glutathion-System: Mitochondriale GSH-Depletion, Lipidperoxidation

  • L-Carnitin: Carnitininsuffizienz (Valproyl-Carnitin-Exkretion), Hemmung der CPT1, Hemmung der Carnitin-Biosynthese: Reduktion von alpha-Ketoglutarat und Substratmangel an L-Methionin.

  • Omega-Oxidation der Valproinsäure: Bildung von 4-en-VPS und Propionsäure-Metaboliten, Inhibierung der Carbamyl-Phosphat-Synthase I (Harnstoffausscheidung sinkt, dadurch steigt das Risiko für Hyperammonämie)

  • Mitochondrienintegrität: Schädigung der inneren Mitochondrienmembran, Schwellung, Matrixveränderungen, Desorganisation der Cristae


Neben der Inhibierung der mitochondrialen Betaoxidation von mittel- und langkettigen Fettsäuren, dürfte auch die Öffnung von mitochondrialen Permeabilitätsporen mit nachfolgender Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung und dem nachfolgenden Verlust an ATP sowie die Depletion von Coenzym A eine pathophysiologische Bedeutung bei der Hepatotoxizität der Valproinsäure haben [18, 19, 20]. Das aus der Coenzym-A-Depletion resultierende erhöhte Verhältnis von Acyl-CoA zu CoA sowie die verringerte Verfügbarkeit von Acetyl-CoA in der Mitochondrienmatrix führt zu einer Hemmung der Beta-Oxidation der Fettsäuren, der Fettsäuresynthese, der Gluconeogenese (Aktivität der Pyruvat-Carboxylase sinkt), der Ketogenese und des Harnstoffzyklus [21, 22, 23] (siehe Kästen). Die Pyruvat-Aufnahme in die Mitochondrien wird durch Valproinsäure kompetitiv gehemmt. Die Depletion an mitochondrialem Acetyl-CoA und die verminderte Umwandlung von Ammoniak zu Harnstoff in der Leber können zudem eine Hyperammonämie begünstigen. Daneben spielt der hepatozelluläre Glutathion-Status als antioxidativer Schutzfaktor vor zytotoxischen Metaboliten der Valproinsäure eine wichtige Rolle. Es existieren zwei hepatozelluläre Glutathion-Poole. Der zytosolische enthält 85% und der mitochondriale 15 Prozent des totalen zellulären Glutathions. Da Mitochondrien die enzymatische Ausstattung fehlt L-Glutathion selber zu synthetisieren, muss das Tripeptid energieabhängig aus dem Zytoplasma aufgenommen werden [25]. Der mitochondriale Glutathion-Pool spielt eine kritische Rolle für den Zellschutz, da er einen direkten Einfluss auf die funktionelle Integrität der mitochondrialen Membranen und den Redoxstatus hat. Mit hepatotoxischen Konsequenzen ist zu rechnen, wenn dieser Pool um mindestens 50 Prozent entleert wird [26]. Da Mitochondrien darüber hinaus wahrscheinlich die Fähigkeit fehlt Glutathion-Disulfid (GSSG = oxidiertes Glutathion) auszuschleusen, reagieren sie wahrscheinlich empfindlicher als der Rest der Zelle auf eine Proteinthiol-Oxidation [27]. Valproinsäure löst eine moderate Glutathion-Depletion im Zytosol aus. Im Rahmen der Omega-Oxidation von Valproinsäure (z. B. 4-en-Valproinsäure) entstehen reaktive Zwischenprodukte, die in der Lage sind, den mitochondrialen Glutathion-Pool zu entleeren. Der Metabolit 4-en-Valproinsäure hemmt darüber hinaus die mitochondriale GSSG-Reduktase.


Erhöhtes Risiko


Faktoren, die das Risiko für Valproinsäure-induzierte Leberschäden begünstigen können:

  • Fettsäure-Betaoxidation: Reduzierte Kapazität der mitochondrialen Fettsäure-Betaoxidation durch genetisch bedingte oder erworbene Faktoren (z. B. Pfeiffersches Drüsenfieber)

  • Angeborene Defekte im Fettsäurestoffwechsel (z. B. Carnitin-Palmitoyltransferase) oder Harnstoffzyklus (z. B. Carbamylphosphat-Synthease-Mangel, Ornithin-Transcarbamylase)

  • Arzneimittel (z. B. Acetylsalicylsäure, Carbamazepin, Erythromycin, Zidovudin): Arzneimittel, mit einer hohen Bindung an Plasmaproteine wie ASS, können die Valproinsäure kompetitiv aus ihrer Proteinbindung verdrängen und die Konzentration der freien Valproinsäure im Serum erhöhen. ASS kann zudem die Metabolisierung der VPS, die normalerweise in den Mitochondrien abläuft in die Mikrosomen verlagern und die Belastung mit reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies erhöhen.

  • Cyt-P450-Induktoren: Eine Kombinationstherapie mit Cytochrom-P450-Induktoren wie Carbamazepin steigert die Bildung von 4-en-Valproinsäure und erhöht signifikant das Risiko für hepatotoxische Schäden. 4-en-Valproinsäure ist einer der potentesten Induktoren einer mikrovesikulären Steatose.

  • Weitere: Arzneimittelinduzierte hepatische Dysfunktion, bestehende Lebererkrankungen, reduzierte antioxidative Kapazität, Glucuronidierungsdefekte, fieberhafte Infektionen und Malnutrition.


Tierexperimentelle und klinischen Studien belegen, dass Störungen in der mitochondrialen Glutathion-Homöostase die hepatotoxische Wirkung der Valproinsäure steigern. Im Rahmen der Inaktivierung und Detoxifikation der Valproinsäure-Metabolite (z. B. 4-en-Valproinsäure) spielt die Konjugation mit Glutathion eine wichtige Rolle. Eine zelluläre Glutathion-Depletion beeinträchtigt aufgrund der reduzierten Bildung von Glutathion-Konjugaten die hepatozelluläre Entgiftung und begünstigt daher das Risiko für Radikal-induzierte Leberschäden [29, 30]. Vitamin C, Vitamin E, N-Acetylcystein und L-Carnitin steigern die antioxidative Kapazität und wirken der erhöhten Lipidperoxidationsrate in Hepatozyten durch 4-en-Valproinsäure entgegen. Valproinsäure-bedingte Leberschäden konnten bei Patienten mithilfe des Glutathion-Prodrugs N-Acetylcystein erfolgreich behandelt werden [31].


Abb. 1: Rolle von Carnitin bei der Beta-Oxidation von Fettsäuren in den Mitochondrien. Die orange markierten vier Punkte sind im Textabschnitt unten im Detail erläutert.

L-Carnitin und Valproinsäure

Zu den zentralen ernährungsphysiologischen Funktionen des L-Carnitins zählen der oxidative Abbau und die mitochondriale Entgiftung von langkettigen Fettsäuren (LC), die Regulation der Verfügbarkeit von Coenzym A und der Gluconeogenese sowie der Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren (z. B. Leucin). L-Carnitin ist für den Transport und die Einschleusung aktivierter langkettiger Fettsäuren (LC-Acyl-CoA) in die Mitochondrien, dem Ort der Beta-Oxidation, essenziell. Durch seine zentrale Stellung im Intermediärstoffwechsel besitzt L-Carnitin darüber hinaus wichtige protektive Funktionen gegen metabolische Störungen der Zelle [1]. Eine Carnitininsuffizienz ist mit einer Beeinträchtigung der Energie (ATP)-Bereitstellung aus der Fettsäureoxidation, der Inhibierung Coenzym-A-abhängiger Stoffwechselprozesse und einer erhöhten mitochondrialen Toxizität von Arzneimitteln (z. B. Antiepileptika, Nukleosid-/Nukleotid-Analoga, Zytostatika) assoziiert [1, 35].

Fettsäuren (Acyl-) werden vor dem Eintritt in die Beta-Oxidation außerhalb der Mitochondrien im Zytosol durch das Enzym Thiokinase unter Bildung eines energiereichen Thioesters (Acyl-CoA) mit Coenzym A (CoA) aktiviert. Acyl-CoA-Verbindungen können die innere Membran der Mitochondrien nicht passieren. Die Enzyme der Beta-Oxidation sind jedoch im mitochondrialen Matrixraum lokalisiert (Abb. 1). Mithilfe der Carnitin-Palmitoyl-Transferase I (CPT I), die an der Innenseite der äußeren Mitochondrienmembran sitzt, wird der Thioester reversibel zum Acyl-Carnitin umgeestert und CoA freigesetzt. Die Carnitin-Palmitoyl-Transferase I liegt in einer Muskel- und einer Leberform vor (Abb. 1, Punkt 1). Die mitochondriale CPT I reguliert den Einstrom von Fettsäuren in die Mitochondrien und damit die Energiegewinnung aus der Fettsäureoxidation. Die mikrosomale CPT I spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Lipidhomöostase insbesondere der Triglyceride durch die Leber. Malonyl-CoA ist der physiologische Inhibitor der CPT I. Im Gegensatz zu Acyl-CoA kann Acyl-Carnitin mittels der Carnitin-/Acyl-Carnitin-Translokase die mitochondriale Innenmembran passieren (Abb. 1, Punkt 2). Die Carnitin-/Acyl-Carnitin-Translokase reguliert die Einschleusung der Acyl-Carnitine jeglicher Kettenlänge in die Mitochondrien im stöchiometrischen Austausch gegen intramitochondriales Carnitin. Auf der Innenseite der Mitochondrienmembran findet der umgekehrte Vorgang statt. Der Fettsäurerest des Acyl-Carnitins wird durch die an der Matrixseite der inneren Mitochondrienmembran lokalisierten CPT II auf CoA übertragen, wobei Acyl-CoA entsteht und freies Carnitin regeneriert wird (Abb. 1, Punkt 3). Nach der Einschleusung in die mitochondriale Matrix erfolgt die energetische Umsetzung der aktivierten Fettsäuren (Acyl-CoA) im Rahmen der Beta-Oxidation (ATP-Produktion). Das bei der Beta-Oxidation entstehende Acetyl-CoA wird entweder im Citratzyklus abgebaut oder in der Leber in die Ketonkörper Acetacetat und β-Hydroxybutyrat metabolisiert. Die Carnitin-Acetyl-Transferase (CAT) reguliert die mitochondriale Entgiftung toxischer Acyl-Gruppen sowie die Verfügbarkeit von freiem Coenzym A (Abb. 1, Punkt 4) [1].


Carnitin-Fakten


Struktur

Carnitin (3-Hydroxy-4-N,N,N-Trimethylaminobuttersäure) ist eine quaternäre Ammoniumverbindung. Sie kann in L- oder D-Konfiguration vorliegen. Physiologisch aktiv ist nur das L-Enantiomer.


Vorkommen

Carnitin ist in vielen Lebensmitteln enthalten. Größere Mengen liegen allerdings nur in tierischen Produkten vor. Die Hauptzufuhrquelle bildet rotes Fleisch (Kalb-, Rind-, Lammfleisch).


Bedarf und Zufuhr

Der Mikronährstoff Carnitin ist nicht essenziell, er wird von gesunden Menschen in ausreichender Menge selbst gebildet. Bedarfsmengen wurden daher von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung auch nicht festgelegt. Bei einer Mischkost-Ernährung beträgt die durchschnittliche Zufuhr pro Tag ca. 75 mg. Vegetarier nehmen deutlich weniger zu sich. Der Körperbestand an Carnitin beträgt ca. 16 bis 21 Gramm. Das Gros davon befindet sich in der Skelettmuskulatur.


Funktionen

Carnitin spielt eine wichtige Rolle im Energie- und Fettsäurestoffwechsel (siehe auch Abschnitt "L-Carnitin und Valproinsäure")


Valproinsäure reduziert die endogene Biosynthese von L-Carnitin. Zum einen durch den erhöhten Verbrauch an L-Methionin, der im Rahmen der mitochondrialen Betaoxidation von Valproinsäure auftritt und zum anderen durch eine verringerte Verfügbarkeit an alpha-Ketoglutarat [23, 36]. Die Carnitin-Palmitoyltransferase 1 wird durch Valproinsäure gehemmt sowie der zelluläre Carnitin-Uptake über eine Hemmung der Aktivität membranständiger Carnitin-Transporter, wie z. B. der Carnitin-Acylcarnitin-Translokase (CAT). Der Niere kommt für die Homöostase des Carnitinstoffwechsels eine zentrale Stellung zu. Über 95 Prozent des ultrafiltrierten Carnitins werden wieder rückresorbiert. Die renale Clearance für Acyl-Carnitin liegt signifikant höher (> 3-fach) als für freies Carnitin. Valproinsäure bindet L-Carnitin (Valproyl-Carnitin) und kann über die erhöhte Ausscheidung von Valproyl-L-Carnitin-Estern zu einem iatrogenen Carnitinmangel führen. Die Beta-Oxidation der Fettsäuren, d. h. die Fettverbrennung und Energiegewinnung in Form von ATP wird dadurch gestört, da Fettsäuren nur als Carnitin-Ester (Acyl-Carnitin) durch die innere Mitochondrienmembran transportiert werden können [1].

Eine Reihe von klinischen Studien belegt, dass eine Therapie mit Valproinsäure zu einem Carnitinmangel führt, der ebenfalls die Fettsäure-Betaoxidation hemmt und sich im Carnitinhaushalt durch folgende Symptome manifestiert: Erhöhte Bildung von Valproyl-L-Carnitin, Abfall des freien und totalen Carnitingehalts im Serum (< 35 µmol/l) und in der Leber, Anstieg der Acyl-Carnitinspiegel im Serum mit erhöhten renalen Verlusten an Acyl-Carnitin sowie Hemmung der renalen Reabsorption von filtriertem L-Carnitin. Ein valproinsäurebedingter Carnitinmangel steigert die Hepatotoxizität des Antiepileptikums und begünstigt die Entwicklung einer hyperammonämische Enzephalopathie [23, 36].

Abb. 2: L-Carnitin steigert die Beta-Oxidation der Valproinsäure (grün) und ­limitiert hierüber die zytosolische Omega-Oxidation (orange).

Valproinsäure wird in der Leber mittels Glucuronidierung, mitochondriale Beta-Oxidation und zytoplasmatische Omega-Oxidation metabolisiert. Unter normalen Bedingungen läuft neben der Glucuronidierung überwiegend die Beta-Oxidation unter der Bildung relativ untoxischer Metabolite ab. Nur eine geringe Menge der Valproinsäure wird über die Omega-Oxidation verstoffwechselt. Bei einer hohen Dosierung (z. B. suizidale Absicht) ist der Anteil, der über die Omega-Oxidation gebildeten toxischen Valproinsäure-Metaboliten entsprechend höher [34, 35, 23]. Dabei entstehen 5-OH-Valproinsäure, 4-en-Valproinsäure und Propionsäuremetaboliten, die unter anderem für die Valproinsäure-induzierte Hepatotoxizität und Hyperammonämie verantwortlich gemacht werden. 4-en-Valproinsäure ist ein potenter Inhibitor der Fettsäuren Beta-Oxidation [32, 36] und Induktor einer mikrovesikulären Steatose (Verfettung) [33, 36]. Die toxischen Valproinsäure-Metaboliten der Omega-Oxidation können zudem die Carbamyl-Phosphat-Synthase hemmen, welche den ersten Schritt des Harnstoffzyklus katalysiert. Die Beeinträchtigung der Harnstoffausscheidung mündet in einer Akkumulation von Ammoniak mit dem Risiko für eine hyperammonämische Enzephalopathie. Es wird postuliert, dass L-Carnitin die mitochondriale Beta-Oxidation der Valproinsäure steigert und hierüber die zytosolische Omega-Oxidation limitiert (Abb. 2). L-Carnitin wirkt somit der Produktion toxischer Valproinsäure-Metabolite, die bei der valproinsäureinduzierten Hepatotoxizität und Hyperammonämie eine pathogenetische Rolle spielen entgegen [36].


Bitte supplementieren


Valproinsäure ist aufgrund einzelner Kasuistiken bei Patienten mit Mitochondriopathien bzw. mitochondrialen Funktionsstörungen (z. B. CPT II-Mangel) kontraindiziert, da ein akutes Leberversagen auch nach einer zunächst guten Therapiephase bei Progression der Grundkrankheit nicht ausgeschlossen werden kann. Generell sollte unter einer Therapie mit Valproinsäure zur Vorbeugung medikationsbedingter Störungen des Carnitinhaushaltes und der Fettsäure-Betaoxidation L-Carnitin (Erwachsene: 3 x 1000 mg/d, p.o.; Kinder: 3 x 500 mg mg/d, p.o. als Carnitintartrat) supplementiert werden. Die Supplementierung von Vitamin C (z. B. 500 mg/d, p.o.), Vitamin E (z. B. 200 I.E./d, p.o.) und des Glutathion-Prodrugs N-Acetylcystein (z. B. 600 mg NAC/d, p.o.) wirkt einer Valproinsäure-induzierten Glutathion-Depletion entgegen und unterstützt die hepatozelluläre Entgiftung.


Unter Langzeittherapie mit Valproinsäure wurden vor allem bei Kindern, aber auch bei Erwachsenen erniedrigte L-Carnitin-Plasmaspiegel, eine erhöhte Acyl-Carnitin: Gesamt-Carnitin-Ratio im Urin sowie eine verminderte tubuläre Rückresorption von freiem L-Carnitin über die Nieren beobachtet [37]. Faktoren, die einen valproinsäureinduzierten Carnitinmangel begünstigen, sind neben der Langzeitmedikation auch die Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika wie Phenobarbital oder Phenytoin. Die Applikation von L-Carnitin (p. o., i. v.) bei Patienten mit Valproinsäure-induzierter Enzephalopathie senkt Studien zufolge nicht nur die erhöhten Ammoniumspiegel sondern verbessert bei hyperammonämischer Enzephalopathie deutlich die kognitiven und motorischen Funktionen der Betroffenen [36, 38, 39, 40].

Bei Patienten, die langfristig mit Valproinsäure behandelt werden, sollte neben den Leberfunktionsparametern regelmäßig der Carnitin-Status (z. B. AC/FC-Ratio, Carnitin-Plasmaspiegel) kontrolliert werden, insbesondere bei den ersten Anzeichen einer persistierenden körperlichen Schwäche (Fatigue), Hyperammonämie, Enzephalopathie, Myopathie und/oder Neuropathie. Ein Mangel an L-Carnitin ist dementsprechend durch Supplementierung (z. B. 100 mg L-Carnitin/kg KG, tgl., p. o. bzw. 2000 mg L-Carnitin in 250 ml 0,9% NaCl als Kurzinfusion, 2- bis 4-mal pro Woche) zu kompensieren. Bei Patienten mit einer akuten Überdosierung von Valproinsäure, die bereits Bewusstseinstörungen aufweisen, wird initial die intravenöse Applikation von 100 mg L-Carnitin pro kg KG gefolgt von 50 mg L-Carnitin pro kg KG alle acht Stunden bis zum Abfall der Ammoniumspiegel und Verbesserung des klinischen Symptomatik empfohlen [41]. Aktuell wird Valproinsäure auch als Therapiemöglichkeit für die spinale Muskelatrophie angesehen [42]. Im Rahmen einer derartigen Therapie sollte grundsätzlich auf eine adäquate Versorgung mit L-Carnitin geachtet werden.


Literatur

[1] Gröber, U, Arzneimittel und Mikronährstoffe. Medikationsorientierte Supplementierung. 2., völlig überarbeitete und erweiterte Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 2012.

[2] Granneman, GR, et al., Aspects of the metabolism of valproic acid. Xenobiotica, 1984; 14 (5): 375 – 387.

[3] Pisani F, Influence of co-medication on the metabolism of valproate. Pharm Weekbl Sci, 1992; 14(3A): 108 – 113.

[4] Barthel, G, Hepatotoxizität von Valproinsäure in isolierten Rattenhepatozyten: Einfluss von Prooxidantien und Hungern. Inaugural-Dissertation, 1997.

[5] Nitsche, V, Mascher, H, Pharmacokinetics of valproic acid after oral and parenteral administration in Healthy Volunteers. Epilepsia, 1982; 23(2): 153 – 162.

[6] Klotz, U, Antonin, KH, Pharmacokinetics and bioavailability of sodium valproate. Clin Pharmacol Ther, 1977; 21(6): 736 – 743.

[7] Pinder, RM, et al., Sodium Valproate: A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in epilepsy. Drugs, 1977; 13(2): 81 – 123.

[8] Ponchaut, SF, et al., Effects of valproate and valproate metabolites on mitochondrial oxidations. Relevance of CoA sequestration to the observed inhibitions. Biochem Pharmacol, 1992; 43(11): 2435 – 2442.

[9] Shirley, MA, et al., Stereochemical studies on the beta-oxidation of valproic Acid in isolated rat hepatocytes. Drug Metab Dispos, 1993; 21(4): 580 – 586.

[10] Nau H, Siemes H, Differentiation between valproate-induced anticonvulsant effect, teratogenicity and hepatotoxicity. Aspects of species variation, pharmacokinetics, metabolism and implications of structural specificity for the development of alternative antiepileptic agents such as delta 2-valproate. Pharm Weekbl Sci, 1992; 14(3A): 101 – 107.

[11] Fromenty B, Pessayre D. Inhibition of mitochondrial beta-oxidation as a mechanism of hepatotoxicity. Pharmacol Ther, 1995; 67:101 – 154.

[12] Aires CC, et al., Inhibition of hepatic carnitine palmitoyl-transferase I (CPT IA) by valproyl-CoA as a possible mechanism of valproate-induced steatosis. Biochem Pharmacol, 2010; 79(5):792 – 799.

[13] Mathis, RK, et al., Valproic acid and hepatocyte failure in children. Pediatr Res, 1979; 13: 527.

[14] Mathis, RK et al., Valproic acid liver toxicity: Early hepatocyte morphologic alterations. Gastroenterology, 1979; 77: A25.

[15] Sugimoto T, et al., Hepatotoxicity in rat following administration of valproic acid. Epilepsia, 1987; 28(2):142 – 146.

[16] Sugimoto T, et al., Hepatotoxicity in rat following administration of valproic acid: effect of L-carnitine supplementation. Epilepsia, 1987; 28(4): 373 – 377.

[17] Sugimoto T, et al., Reye-like syndrome associated with valproic acid. Brain Dev, 1983; 5(3): 334 – 337.

[18] Rumbach L, et al., Effects of sodium valproate on mitochondrial membranes: electron paramagnetic resonance and transmembrane protein movement studies. Mol Pharmacol, 1986; 30(3): 270 – 273.

[19] Rumbach L, et al., Inhibition of oxidative phosphorylation in hepatic and cerebral mitochondria of sodium valproate-treated rats. J Neurol Sci, 1983; 61(3): 417 – 423.

[20] Trost LC, Lemasters JJ, The mitochondrial permeability transition: a new pathophysiological mechanism for Reye‘s syndrome and toxic liver injury. J Pharmacol Exp Ther, 1996; 278(3): 1000 – 1005.

[21] Jimenez-Rodriguezvila, M, et al., Histological, ultrastructural and mitochondrial oxidative phosphorylation studies in liver of rats chronically treated with oral valproic acid. J Hepatol, 1985; 1(5): 453 – 465.

[22] Thurston JH, et al., A single therapeutic dose of valproate affects liver carbohydrate, fat, adenylate, amino acid, coenzyme A, and carnitine metabolism in infant mice: possible clinical significance. Life Sci, 1985; 36(17): 1643 – 1651.

[23] Cotariu D, Zaidman JL, Valproic acid and the liver. Clin Chem, 1988; 34(5): 890 – 897.

[24] König SA, et al., Severe hepatotoxicity during valproate therapy: an update and report of eight new fatalities. Epilepsia, 1994; 35(5): 1005 – 1015.

[25] Griffith OW, Meister A, Origin and turnover of mitochondrial glutathione. Proc Natl Acad Sci, 1985; 82(14): 4668 – 4672.

[26] Tang, W, et al., Conjugation of glutathione with a toxic metabolite of valproic acid, (E)-2-propyl-2,4-pentadienoic acid, catalyzed by rat hepatic glutathione-S-transferases. Drug Metab Dispos, 1996; 24(4): 436 – 446.

[27] Meredith MJ, Reed DJ, Status of the mitochondrial pool of glutathione in the isolated hepatocyte. J Biol Chem, 1982; 257(7): 3747 – 3753.

[28] Kassahun K, et al., Identification and characterization of the glutathione and N-acetylcysteine conjugates of (E)-2-propyl-2,4-pentadienoic acid, a toxic metabolite of valproic acid, in rats and humans. Drug Metab Dispos, 1991; 19(2): 525 – 535.

[29] Kassahun K, et al., Metabolic activation of unsaturated derivatives of valproic acid. Identification of novel glutathione adducts formed through coenzyme A-dependent and -independent processes. Chem Biol Interact, 1994; 90(3): 253 – 275.

[30] Reed DJ, Glutathione: toxicological implications. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1990; 30: 603 – 631

[31] Farrell, K, et al., Successful treatment of valproate hepatotoxicty with N-acetylcysteine. Epilepsia, 1991; 30: 700.

[32] Bjorge SM, Baillie TA, Inhibition of medium-chain fatty acid beta-oxidation in vitro by valproic acid and its unsaturated metabolite, 2-n-propyl-4-pentenoic acid. Biochem Biophys Res Commun, 1985; 132(1): 245 – 252.

[33] Kesterson JW, et al, The hepatotoxicity of valproic acid and its metabolites in rats. I. Toxicologic, biochemical and histopathologic studies. Hepatology, 1984; 4(6): 1143-1152

[34] Kochen W, et al., Abnormal metabolism of valproic acid in fatal hepatic failure. Eur J Pediatr, 1983; 141(1): 30 – 35.

[35] Arrigoni-Martelli E, Caso V, Carnitine protects mitochondria and removes toxic acyls from xenobiotics. Drugs Exp Clin Res, 2001; 27(1):27 – 49.

[36] Lheureux PE, Hantson P, Carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity. Clin Toxicol (Phila), 2009; 47(2): 101 – 111.

[37] Hamed SA, Abdella MM, The risk of asymptomatic hyperammonemia in children with idiopathic epilepsy treated with valproate: relationship to blood carnitine status. Epilepsy Res. 2009; 86(1): 32 – 41.

[38] Cuturic M, et al., Clinical outcomes and low-dose levocarnitine supplementation in psychiatric inpatients with documented hypocarnitinemia: a retrospective chart review. J Psychiatr Pract, 2010; 16(1): 5 – 14.

[39] Bøhmer T, et al., Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy, rapidly improved by i.v. carnitine and glucose/thiamine. Scand J Gastroenterol, 2010; 45(6): 762 – 763.

[40] Eubanks AL, et al., Severe acute hyperammonemia after brief exposure to valproate. Psychosomatics. 2008; 49(1): 82 – 83.

[41] Perrott J, et al., L-carnitine for acute valproic acid overdose: a systematic review of published cases. Ann Pharmacother, 2010; 44(7-8): 1287 – 1293.

[42] Rudnik-Schöneborn S, et al., Genotype-phenotype studies in infantile spinal muscular atrophy (SMA) type I in Germany: implications for clinical trials and genetic counselling. Clin Genet, 2009; 76(2): 168 – 178.


Autor
Uwe Gröber, Akademie für Mikronährstoffmedizin
www.mikronaehrstoff.de


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