Arzneimittel und Therapie

Efalizumab: Marktzulassung aussetzen

Die europäische Arzneimittelbehörde EMEA der Europäischen Kommission hat die Aussetzung der Marktzulassung für den therapeutischen monoklonalen Antikörper Efalizumab (Raptiva®) empfohlen, weil unter der Therapie schwerwiegende Infektionen aufgetreten sind. In Deutschland wird Raptiva® von der Merck-Sparte Serono vertrieben.
Efalizumab blockiert das CD11a-Molekül auf T-Zellen, das ist die Alpha-Kette von LFA-1 (leukocyte function antigen 1). Als Folge kann LFA-1 nicht mehr an seinen Liganden an der Endothelzelle binden, das interzelluläre Adhäsionsmolekül ICAM-1. Wenn die Interaktion von LFA-1 mit ICAM-1 verhindert wird, können die T-Zellen nicht mehr an die Endothelzellen binden und von dort aus dem Blut in die Dermis übertreten. Die T-Zellen werden auch nicht mehr aktiviert und setzen keine inflammatorischen Zytokine mehr frei. So wird die übermäßige Proliferation der Keratinozyten bei der Psoriasis unterdrückt.

Efalizumab wurde 2004 in der Europäischen Union für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis zugelassen, wenn diese auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA entweder nicht angesprochen haben, diese nicht vertragen oder wenn diese Therapien kontraindiziert sind. Efalizumab wird einmal wöchentlich subkutan injiziert und kann von den Patienten zu Hause selbst angewendet werden. Seit der Zulassung in den USA im Jahr 2003 sind Daten aus klinischen Studien und Anwendungserfahrungen zufolge rund 46.000 Patienten weltweit mit Efalizumab behandelt worden.

T-Zellen können sich nicht mehr anheften

Der humanisierte therapeutische Antikörper Efalizumab richtet sich gezielt gegen die T-Lymphozyten, die beim Krankheitsprozess der Psoriasis eine wichtige Rolle spielen. Efalizumab bindet an die Oberfläche von T-Zellen und verhindert dadurch, dass sich diese T-Zellen an die Blutgefäßwand heften und ins Gewebe einwandern, wie das normalerweise bei lokalen Entzündungen oder Gewebeschäden der Fall ist.

Voraussetzung für die Einwanderung, die Migration, ist das Anheften, die Adhäsion der im Blut zirkulierenden Leukozyten am Gefäßendothel. Dieses Anheften wird durch Adhäsionsmoleküle vermittelt.

Zu den Adhäsionsmolekülen gehören Selektine, Integrine und die Immunglobulin-Superfamilie (ICAM). Selektine vermitteln den ersten Kontakt zwischen dem weißen Blutkörperchen und dem Endothel. Dann rollen die Leukozyten langsam an der Wand der Blutgefäße entlang und heften sich über Integrine auf den Endothelzellen fest an das Gefäßendothel. Der Durchtritt in das Gewebe wird vor allem über die interzellulären ICAM-Adhäsionsmoleküle ermöglicht. Efalizumab blockiert das CD11a-Molekül auf den T-Zellen, das ist die Alpha-Kette von LFA-1, dem Lymphozyten-Funktions-Antigen. Als Folge kann LFA-1 nicht mehr an seinen Liganden an der Endothelzelle, das interzelluläre Adhäsionsmolekül ICAM-1, binden. Wenn die Interaktion von LFA-1 mit ICAM-1 verhindert wird, können die T-Zellen nicht mehr an die Endothelzellen andocken und von dort aus dem Blut in die Dermis übertreten. Die T-Zellen werden nicht mehr aktiviert und setzen keine inflammatorischen Zytokine mehr frei, der Entzündungsprozess wird unterdrückt.

Infektionen sind häufige Nebenwirkung

Efalizumab beeinflusst die Immunabwehr und die Auswirkung einer Behandlung auf Entwicklung und Verlauf akuter und/oder chronischer Infektionen ist noch nicht vollständig bekannt. Im Zusammenhang mit der Efalizumab-Therapie sind als häufige Nebenwirkungen unter anderem Infektionen, zum Beispiel gewöhnliche Erkältungskrankheiten, bekannt.

In der Fachinformation wird darauf hingewiesen, dass Patienten, die während der Behandlung mit Efalizumab an einer Infektion erkranken, überwacht werden sollten, und je nach Schweregrad der Infektion sollte Efalizumab abgesetzt werden. Bei Patienten mit klinisch signifikanten rezidivierenden Infektionen in der Anamnese sollte Efalizumab mit Vorsicht verwendet werden.

Drei erkrankte Patienten

In den vergangenen Monaten kam es bei Psoriasis-Patienten, die mit Efalizumab behandelt worden waren, zu drei virologisch bestätigten Fällen einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML). Diese Fälle traten bei zwei Patienten auf, die 70 Jahre oder älter waren und über einen Zeitraum von rund vier Jahren mit Efalizumab behandelt worden waren. Ein dritter virologisch bestätigter Fall betraf einen 47-jährigen Patienten aus Deutschland, der länger als drei Jahre mit Efalizumab behandelt worden war. Ein vierter Fall, der möglicherweise auf PML hindeutet, wurde zuvor gemeldet, jedoch nicht virologisch bestätigt.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML), eine seltene, rasch voranschreitende Entmarkungserkrankung des Gehirns, wird durch das JC-Virus verursacht. Die Abkürzung "JC" steht für die Initialen des ersten Patienten, John Cunningham, bei dem das Virus beschrieben wurde. Das ubiquitäre humane Polyomavirus kann in den Nieren persistieren und Lymphozyten und innere Organe befallen. Bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem kann das Virus eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie auslösen, die meist zu schweren Behinderungen führt und auch tödlich verlaufen kann. Ihre Symptome hängen von der Lokalisation der Entmarkungsherde ab: Lähmungen, feinmotorische Störungen, Sensibilitätsstörungen, epileptische Anfälle, Sprachstörungen, Ataxie, Sehstörungen, kognitive Beeinträchtigungen und Persönlichkeitsveränderungen sind möglich. Bisher trat die progressive multifokale Leukoenzephalopathie nur bei Patienten mit schweren Immundefekten auf, so als opportunistische Infektion bei Aids und nach immunsuppressiven Therapien, da der Erreger normalerweise vom Immunsystem zuverlässig eliminiert wird. Eine wirksame Therapie der PML existiert bislang nicht.

Nutzen und Risiko neu bewerten

Nachdem bereits im März 2008 über septische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe von Efalizumab berichtet worden war, kam der Ausschuss der EMEA für Humanarzneimittel (CHMP) nach Überprüfung einer umfangreichen Neubewertung von Nutzen und Risiko, zu dem Schluss, dass der Nutzen von Raptiva® seine Risiken nicht mehr überwiegt.

Ärzte in der Europäischen Union sollten keine neuen Rezepte für Raptiva® ausstellen und laufende Therapien überprüfen, um die am besten geeigneten alternativen Behandlungsmöglichkeiten festzulegen. Patienten, die mit Efalizumab behandelt wurden, sollten sorgfältig auf neurologische Symptome und Anzeichen einer Infektion untersucht und beobachtet werden.

Natalizumab blockiert Adhäsionsmoleküle

Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie ist auch als unerwünschte Wirkung von Natalizumab (Tysabri®) bekannt, das im November 2004 in den USA zur Behandlung der multiplen Sklerose (MS) zugelassen wurde. Wenige Monate später stellte der Hersteller die Auslieferung ein, nachdem zwei Patienten an einer PML erkrankt waren. Ein dritter Patient, der Natalizumab zur Behandlung eines Morbus Crohn erhalten hatte, starb.

Im Februar 2005 wurde Natalizumab in den USA wieder vom Markt genommen. Unklar ist, ob es sich bei den Erkrankten um Einzelfälle handelte oder um eine häufigere Komplikation, die durch den Wirkungsmechanismus bedingt ist. Der Antikörper Natalizumab blockiert Integrine und verhindert dadurch, dass die T-Zellen in das Gehirn gelangen. Möglicherweise sind die Nebenwirkungen eine direkte Folge der Wirkung von Natalizumab auf das Immunsystem an Stellen, die für die Abwehr von Infektionen entscheidend sind.

In Deutschland wurde Natalizumab im Jahr 2006 unter erhöhten Sicherheitsmaßnahmen wieder eingeführt. Im Juli 2008 wurden weltweit über 31.800 Patienten mit Tysabri® behandelt. Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie treten seitdem immer wieder vereinzelt auf, unter anderem im August 2008.

 

Quelle

 Pressemitteilung der Merck KgaA, Darmstadt, 19. Februar 2009.

 AMK-Meldung: Schwerer Nebenwirkungsfall bei Behandlung mit Efalizumab. DAZ 41 vom 9. Oktober 2008, S. 10.

 Benachrichtigung der Fachkreise über den Zusammenhang zwischen Natalizumab (Tysabri®) und einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML), Firmen Elan und Biogen Idec, August 2008.

 DAZ-Beilage Neue Arzneimittel, Oktober 2006.

 DAZ-Beilage Neue Arzneimittel, Januar 2005.

 

hel

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