6. Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs

Das Grundwerk des Europäischen Arzneibuchs besteht erstmals aus drei Bänden und dem separaten Gesamtregister:

• Band 1 – Allgemeiner Teil: 1538 Seiten,
• Band 2 – Monographien A – J: 1402 Seiten,
• Band 3 – Monographien K – Z: 1476 Seiten,
• Gesamtregister: 66 Seiten.

Die Ph. Eur. 6.0 enthält 576 Allgemeine Texte und 1749 Einzelmonographien.

Fast alle Monographien der Ph. Eur. 6.0 wurden im neuen redaktionellen Stil (verkürzter Telegrammstil anstelle verbaler Ausformulierung) gefasst. Die wesentlichen Änderungen des redaktionellen Stils sind in Band 1 auf Seite XXIX aufgeführt. Im Vergleich zur Ph. Eur. 5.0 enthält die Ph. Eur. 6.0 146 neue und revidierte Texte (siehe Kasten "Neue Texte") sowie ein große Zahl an korrigierten Texten. Fünf Texte aus der Ph. Eur. 5.0 wurden nicht übernommen (siehe Kasten "Gestrichene Texte"). Die Übersicht der inhaltlichen Änderungen der Ph. Eur. 6.0 im Vergleich zur Ph. Eur. 5.0 findet sich auf den Seiten XXX bis XLI; daran schließt sich das hilfreiche, chronologische Verzeichnis aller Texte der 6. Ausgabe an.

Ab dieser 6. Ausgabe ist das Europäische Arzneibuch erstmals als voll recherchierbare CD-ROM erhältlich. Es steht den Apotheken frei, eine solche elektronische Version, die mit dem Printwerk (als verbindliche Referenz) identisch ist, anstelle der gedruckten Ausgabe zu benutzen. Die elektronische Fassung erfüllt – so hat das Bundesministerium für Gesundheit bestätigt – die amtlichen Anforderungen der Apothekenbetriebsordnung. Für Bezieher ist es daher möglich, sich zu entscheiden, ob sie die Ph. Eur. weiterhin als Buch oder in der neuen, elektronischen Fassung als CD-ROM erhalten wollen. Diese Wechselmöglichkeit wird bei jedem erscheinenden Nachtrag angeboten.

Revision von Texten, Methoden und Monographien

Die revidierten und korrigierten Texte machen den größten Anteil des Grundwerks aus. In ihnen sind die geänderten oder neu hinzugefügten Textstellen durch horizontale Linien, gestrichene Textpassagen durch kurze vertikale Balken am Textrand gekennzeichnet. Diese Markierungen dienen dem Anwender zur schnellen Orientierung, um zu erkennen, an welchen Stellen die jeweiligen Texte aktualisiert worden sind.

Nachfolgend wird an einigen Beispielen aufgezeigt, warum und wiefern bestimmte Monographien und sonstige Texte der Ph. Eur. 6.0 revidiert wurden.

Allgemeine Vorschriften

Die Allgemeine Vorschriften des Arzneibuchs (Band 1, Seiten 5 bis 16) setzen vor allem den rechtlichen Status der Monographien und Texte und auch der einzelnen Monographieabschnitte fest. Sie wurden in der Ph. Eur. 6.0 ebenfalls revidiert, insbesondere in folgenden Punkten:

Allgemeine Monographien: Da viele Anfragen von Nutzern zeigten, dass das Zusammenspiel von allgemeinen und individuellen Monographien unklar war, wurde eine Passage ergänzt, die explizit erklärt, dass sich Allgemeine Monographien und Einzelmonographien ergänzen. D. h., die allgemeinen Monographien gelten immer, ohne dass ein Querverweis in der Einzelmonographie erforderlich wäre. Nur wenn die Angaben einer Allgemeinen Monographie auf ein bestimmtes Produkt nicht anwendbar sind, wird in der Einzelmonographie ausdrücklich darauf hingewiesen.

Validierung von Arzneibuch-Methoden: Anfragen von Nutzern haben gezeigt, dass der Validierungsstatus von Arzneibuch-Monographien (in Zulassungsverfahren) unklar ist. Aus den bisherigen Dokumenten des Zulassungsverfahrens geht das nicht explizit, allenfalls indirekt hervor. Dem wurde nun im Arzneibuch Abhilfe geschaffen, indem in den Allgemeinen Vorschriften (Text 1.1 Allgemeines) eine neue, eindeutige Passage aufgenommen wurde. In dieser ist klargestellt, dass die Prüfmethoden des Arzneibuchs in Monographien und in Allgemeinen Kapiteln validiert sind. D. h., die Arzneibuch-Methoden sind von den Europäischen Zulassungsbehörden als validiert akzeptiert. Daher ist ein einfacher Bezug auf eine Monographie ausreichend. Der Analytiker braucht keine Validierung vorzunehmen, falls in einer Monographie – einschließlich jeder allgemeinen Methode, auf die Bezug genommen wird – nichts anderes angegeben ist (siehe hierzu 2.2.17 Tropfpunkt).

Verweise auf Zulassungsdokumente: Eine Passage wurde aufgenommen, die erläutert, dass Monographien und allgemeine Kapitel des Arzneibuchs Verweise auf Zulassungsdokumente enthalten können (z. B. die EU-Leitlinien im Ph. Eur.-Text 5.14 Gentransfer-Arzneimittel für Menschen). Die Passage klärt, dass die Aufnahme von solchen Verweisen den rechtlichen Status der Dokumente, auf die verweisen wird, nicht ändert.

CAS-Registriernummern: Eine Neuerung der Ph. Eur. 6.0 ist, dass in den Monographien, wenn verfügbar, die CAS-Registriernummern zur Information aufgenommen worden sind. Die American Chemical Society legte jedoch Wert darauf, dass explizit darauf aufmerksam gemacht wird, dass die CAS-Registriernummern ein unter ihrem Namen eingetragenes Warenzeichen (CAS Registry Number^®) sind.

Herstellung: In der Passage wurde konkretisiert, dass es sich bei den Angaben im Abschnitt Herstellung, falls nichts anderes vorgeschrieben ist, um "verbindliche Anforderungen" für den Hersteller handelt.

Pulverdrogen: Eine Passage wurde ergänzt, um auf die neue Besonderheit von Monographien von pflanzlichen Drogen aufmerksam zu machen – die Aufnahme von "zeichnerischen Darstellungen der Pulverdroge" – und deren Bedeutung bei der Identitätsprüfung hervorzuheben.

Funktionalitätsbezogene Eigenschaften von Hilfsstoffen: Dieser Absatz wurde revidiert vor dem Hintergrund von Entwicklungen in Hilfsstoff-Monographien. Dieser Abschnitt enthält neben "Eigenschaften" auch Prüfmethoden zu ihrer Bestimmung und Toleranzwerte. Diese stellen keine verbindlichen Anforderungen dar, sind aber dennoch für die Verwendung des Hilfsstoffs von Bedeutung und dienen zur Information.

Referenzstandards: Dieser Abschnitt wurde gekürzt und ein Verweis auf das seit Ph. Eur. 5.6 enthaltene, neue allgemeine Kapitel 5.12 Referenzstandards ergänzt.

Allgemeine Methoden / Texte

• 2.2.17 Tropfpunkt

Die bisherige Vorschrift (auf der "Deutsche Gesellschaft für Fettwissenschaft-(DGF-)Methode" beruhend) wurde revidiert und neben der nun als A bezeichneten, alten Methode noch eine Methode B, die automatisierte Bestimmung des Tropfpunkts, aufgenommen. Falls in eine Einzelmonographie nichts angegeben ist, wird die "validierte" Methode A verwendet. Wenn ein Anwender auf Methode B wechseln will, muss er validieren.

• 2.2.22 Atomemissionsspektrometrie

Diese allgemeine Methode wurde stark revidiert, um sie der aktuellen Praxis anzugleichen (z. B. detailliertere Beschreibung der Methodologie).

• 2.2.23 Atomabsorptionsspektrometrie

Diese allgemeine Methode wurde stark revidiert, um sie aktuellen technologischen Entwicklungen anzugleichen (z. B. mehr Details über Graphitrohrofen-Atomabsorption, Untergrundkorrektur und Validierung der Methode).

• 2.6.9 Prüfung auf anomale Toxizität

Diese, aus Tierschutzgründen immer wieder diskutierte Prüfung wurde revidiert, da Schwierigkeiten berichtet wurden, die bisherigen Grenzwerte des Maximalgewichts der verwendeten Mäuse und Meerschweinchen zu erfüllen. Daher wurde das Maximalgewicht für Mäuse auf 24 g (Bereich 17 –24 g) und für Meerschweinchen auf 400 g (Bereich 250 – 400 g) angehoben.

Zusatzinformation: In der überwiegenden Mehrzahl der Monographien der Ph. Eur., in denen diese Prüfung zitiert ist (Impfstoffe), ist sie schon seit Langem nicht mehr zwingend vorgeschrieben. Dort ist formuliert, dass "das Herstellungsverfahren einer Validierung unterzogen wird und gewährleisten muss, dass, falls der Impfstoff geprüft wird, die Zubereitung der ‚Prüfung auf anomale Toxizität, Prüfung von Sera und Impfstoffen für Menschen‘ (2.6.9) entspricht." D. h., bei validiertem Herstellungsverfahren muss nicht (jede Charge) geprüft werden. Die Prüfung wird immer noch im Arzneibuch aufgeführt, weil sie als allgemeine Sicherheitsprüfung gilt, die auch analytisch nicht erfassbare "toxische Verunreinigungen" erfassen kann.

• 5.1.4 Mikrobiologische Qualität pharmazeutischer Zubereitungen

Teil B (Harmonisierte Methode): Bei dem speziell für die Ph. Eur. formulierten Anhang für pflanzliche Arzneimittel, die ausschließlich aus einer oder mehreren pflanzlichen Drogen bestehen, ist eine quantitative Bestimmung von Escherichia coli gefordert. Bis dato ist eine solche Quantifizierung im Detail noch nicht beschrieben. Dieser allgemeine Text wurde revidiert, um bereits eine geeignete Methode einzubeziehen. Sie kann auch in Teil A (Methode des Europäischen Arzneibuchs), Kategorie 4 zum Einsatz kommen (siehe Tab. 5.1.4-1 des Ph. Eur.-Textes).

Allgemeine Monographien

• Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung

In der Ph. Eur. 6.0 wurden Präzisierungen bzw. Änderungen im Abschnitt "Prüfung auf Reinheit", dort bei den Prüfungen "Verwandte Substanzen" und "Mikrobiologische Qualität" sowie in dem nicht verbindlichen Abschnitt "Beschriftung" vorgenommen.

Verwandte Substanzen: Durch die Aufnahme der Angabe "in begründeten und zugelassenen Fällen" ist eine explizite Möglichkeit geschaffen, Einzelmonographien, was die Anforderungen an Verunreinigungen (vgl. Tab. 2034-1) angeht, von den Bestimmungen der Allgemeinen Monographie auszunehmen.

Mikrobiologische Qualität: Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung müssen Anforderungen zur mikrobiologischen Reinheit erfüllen. Diese sind, wo das erforderlich ist, in den Einzelmonographien festgesetzt (z. B. Trypsin, Impfstoffmonographien). Für alle Einzelmonographien von "Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung", bei denen keine Anforderungen an die mikrobiologische Reinheit festgelegt sind, gelten die im Allgemeinen Text 5.1.4 Mikrobiologische Qualität pharmazeutischer Zubereitungen im Abschnitt "B. Harmonisierte Methoden, Tab. 5.1.4-2" gemachten Empfehlungen. Im Einzelfall können auch dort, wo es berechtigt ist, strengere oder abgeschwächte Kriterien angelegt werden. Diese Empfehlungen bzw. Kriterien können in der Zulassungspraxis bindend gemacht werden.

Beschriftung: Hier wurde ergänzt, dass in der Beschriftung des Wirkstoffs (oder Hilfsstoffs), falls zutreffend, die Menge jeder zugesetzten Substanz angegeben sein muss.

Monographien zu Darreichungsformen

• Zubereitungen zur Anwendung am Auge

Bisher war in dieser Monographie die Prüfung auf "Entnehmbare Masse oder entnehmbares Volumen (2.9.28)" aufgeführt. Diese war jedoch Grund für Missverständnisse bei den Anwendern, die sie als Prüfung zur Qualitätskontrolle verstanden. Sie zielte jedoch nur darauf ab, sicherzustellen, dass das Nennvolumen tatsächlich aus einer Produkteinheit entnommen werden konnte. Darüber hinaus wurde die Prüfung als ungenau und unpraktisch angesehen. Aus diesen Gründen wurde sie nun gestrichen und dafür im Abschnitt Herstellung der Satz aufgenommen: "Im Laufe der Entwicklung von flüssigen und halbfesten Zubereitungen zur Anwendung am Auge muss nachgewiesen werden, dass das Nennvolumen aus dem Behältnis von Einzeldosiszubereitungen entnommen werden kann."

Zusatzinformation: Der Abschnitt "Herstellung" richtet sich an den Hersteller, der die dortigen Vorgaben im Zuge der Herstellung (z. B. auch als In-Prozess-Kontrollen) verifizieren muss. Die Vorgaben des Abschnitts müssen nicht vom Anwender praktisch nachvollzogen werden.

Augentropfen: Es ist nun möglich, Mehrdosenbehältnisse für Augentropfen zu verwenden, die keine antimikrobiell wirksamen Zusätze enthalten. Voraussetzung ist, dass diese Mehrdosenbehältnisse so beschaffen sind, dass sie eine mikrobielle Verunreinigung des Inhalts nach Anbruch ausschließen.

Halbfeste Zubereitungen zur Anwendung am Auge: So wie im Fall von Augentropfen und Augenbädern kann nun auch bei halbfesten Zubereitungen zur Anwendung am Auge in begründeten und zugelassenen Fällen ein größerer Behälter als der in der Monographie vorgeschriebene (10 g) verwendet werden.

• Zubereitungen zur rektalen Anwendung
• Zubereitungen zur vaginalen Anwendung

Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen (2.9.40): Bis zu dieser Revision war die Prüfung auf Gleichförmigkeit nur auf feste einzeldosierte Arzneiformen anzuwenden. Da bestimmte rektale und vaginale Zubereitungen jedoch flüssig oder halbfest in Einzeldosisbehältnissen in Verkehr gebracht werden, für die der Gesamtgehalt mit einer präzisen Einzeldosis des Arzneimittels korrespondieren muss, wurden die beiden Monographien so geändert, dass die Prüfung nun auch für diese Zubereitungen zutrifft.

Bruchfestigkeit: Weil die allgemeine Methode 2.9.24 Bruchfestigkeit von Suppositorien und Vaginalzäpfchen aus der Ph. Eur. 6.0 gestrichen worden ist, wurde der Verweis auf diese Methode aus den Unterkapiteln "Zäpfchen" und "Vaginalzäpfchen" gestrichen.

Monographien

• Adenosin

Verwandte Substanzen: Neben dem bisherigen DC-Verfahren (jetzt Prüfung A) wurde ein HPLC-Verfahren (Prüfung B) aufgenommen, um die Verunreinigungen A, F, G und H zu erfassen. Die DC-Prüfung (Prüfung A) wurde beibehalten, um die Verunreinigungen B (D-Ribose) sowie C, D und E (Adenosin-Phosphate) zu erfassen.

Verunreinigungen: Die spezifizierte Verunreinigung G (Inosin) und die "Anderen bestimmbaren Verunreinigungen" F (Uridin) und H (Guanosin) wurden ergänzt.

• Albuminlösung vom Menschen

Proteinzusammensetzung: Agarosegel wurde als eine Alternative für Celluloseacetatgel als Trägermaterial (Zonenelektrophorese) ergänzt. Eine kollaborative Studie hat gezeigt, dass beide Verfahren die gleichen Ergebnisse liefern. Die kollaborative Studie zeigte auch, dass die bisher verwendete erste Charge der Albuminlösung vom Menschen zur Elektrophorese BRS noch mit ihrem zugeordneten Wert übereinstimmte und für beide Methoden geeignet war.

• Allopurinol

Hydrazin (= Verunreinigung F): Bei der Synthese von Allopurinol kann das kanzerogene Hydrazin verwendet werden, daher wurde eine geeignete HPLC-Prüfung aufgenommen, um Hydrazin zu begrenzen (2,5 ppm).

• Amitriptylinhydrochlorid

Bei der Identifizierung mittels IR-Spektroskopie war bisher der Vergleich des von der Untersuchungssubstanz aufgenommenen IR-Spektrums mit einem vom EDQM gelieferten, "gedruckten" Referenzspektrum vorgeschrieben. Aus analytischer Sicht ist es jedoch immer aussagekräftiger, gegen ein selbst aufgenommenes Spektrum einer Chemischen Referenzsubstanz (CRS) zu identifizieren. Dies wird nun in der revidierten Monographie umgesetzt.

Zusatzinformation: Die Praxis, "vor Ort" einen Vergleich gegen ein weniger aussagekräftiges, geliefertes Referenzspektrum vorzunehmen, ist üblich, wenn eine CRS schlecht handhabbar (z. B. instabil) ist oder wenn es sich um eine kontrollierte Substanz (BtM) handelt, bei deren Bezug ein größerer Aufwand betrieben werden muss.

Prüfung auf Identität (Chlorid): Die bisher vorgeschriebene Identitätsreaktion b wurde durch Identitätsreaktion a (Silberchlorid-Fällung) ersetzt, um die Verwendung von Kaliumdichromat zu vermeiden. Die zweite Identifikationsreihe wurde gestrichen, um die Verwendung von Diethylether zu vermeiden.

Verwandte Substanzen: Das bisher vorgeschriebene DC-Verfahren wurde durch ein geeignetes HPLC-Verfahren ersetzt, wodurch die Verunreinigungen besser erfasst werden.

• Anti-D-Immunglobulin vom Menschen
• Anti-D-Immunglobulin vom Menschen zur intravenösen Anwendung

Herstellung: Um das Qualitätsniveau bezüglich der Abwesenheit des B19-Virus zu erhöhen, muss die Prüfung auf B19-Virus-DNA nun auch bei Plasmapools durchgeführt werden, denen Albuminlösung vom Menschen (als Stabilisator) zugesetzt worden ist.

Definition (nur bei Anti-D-Immunglobulin zur i.v. Anwendung): In der Definition wurde eine zusätzliche Ausnahme von den Bestimmungen der Monographie "Immunglobulin vom Menschen zur intravenösen Anwendung" formuliert. Die dort vorgeschriebene Prüfung auf Anti-D-Antikörper ist bei Anti-D-Immunglobulin nicht erforderlich, weil hier eine "Bestimmung der Wirksamkeit" von Anti-D-Immunglobulin vom Menschen durchgeführt wird.

• Palmitoylascorbinsäure
• Benzbromarone
• Hartparaffin
• Methenamin
• Nonoxinol 9

Prüfung auf Identität durch IR: Der bisher vorgeschriebene Vergleich gegen ein Ph. Eur.-Referenzspektrum wurde durch den Vergleich eines mittels CRS selbst aufgenommenen Referenzspektrums ersetzt.

• Boldoblätter
• Eucalyptusblätter
• Ringelblumenblüten
• Spitzwegerichblätter

Prüfung auf Identität: Zeichnerische Darstellungen der Pulverdrogen wurden ergänzt und damit die Bedeutung der mikroskopischen Identitätsprüfung hervorgehoben.

• Cetylpalmitat
• Glyceroldibehenat
• Macrogol-15-hydroxystearat
• Palmitinsäure
• Rizinusöl, Hydriertes
• Squalan

Nickel: Bisher war in diesen Monographien zur Bestimmung von Nickel die allgemeine Methode "2.4.27 Schwermetalle in pflanzlichen Drogen und fetten Ölen" vorgeschrieben. Sie erschien jedoch im Fall dieser fetten Öle problematisch wegen der Verwendung von Schwefelsäure (Überschuss von Säure und sehr hoher Druck im Aufschlussgefäß). Daher wurde bereits für den Nachtrag 5.7 eine neue, separate Methode "2.4.31 Nickel in hydrierten pflanzlichen Ölen" erstellt, bei der keine Schwefelsäure bei der Veraschung vorgeschrieben ist. Nach dieser neue Methode wird die Bestimmung nun durchgeführt.

• Chlortalidon

Definition, Gehaltsbestimmung: Die untere Gehaltsgrenze wurde herabgesetzt (von 98 auf 97%), weil die Gehaltsbestimmung nun per (weniger präzisem) HPLC-Verfahren anstelle der bisher vorgeschriebenen Titration durchgeführt wird. Das bisherige Titrationsverfahren mit Tetrabutylammoniumhydroxid musste ersetzt werden, weil Anwender über praktische Schwierigkeiten mit demselben berichtet hatten.

Eigenschaften: Die Substanz zeigt Polymorphie, daher wurde die entsprechende Angabe ergänzt.

Prüfung auf Identität: Nur noch die erste (= instrumentelle) Identitätsreihe wurde beibehalten, weil die Substanz nicht mehr in Apotheken verwendet wird.

Aussehen der Lösung: Die Prüfung wurde gestrichen, weil es von dem Wirkstoff keine Injektionszubereitungen auf dem Markt gibt.

Optische Drehung: Die Prüfung wurde gestrichen, weil es keine Daten zur optischen Drehung des Enantiomers gibt und die Nachweisgrenze der Prüfung unbekannt ist.

Verwandte Substanzen: Die bisherige DC-Prüfung wurde durch eine HPLC-Prüfung ersetzt, die eine verbesserte Kontrolle der Verunreinigungen ermöglicht.

• Chondroitinsulfat-Natrium
• Choriongonadotropin
• Chymotrypsin
• Danaparoid-Natrium
• Enoxaparin-Natrium
• Heparin-Calcium
• Heparine, Niedermolekulare
• Heparin-Natrium
• Hyaluronidase
• Insulin vom Rind
• Insulin vom Schwein
• Natriumhyaluronat
• Pankreas-Pulver
• Pepsin
• Trypsin
• Urofollitropin
• Urokinase

Herstellung: Die bisher in dem Abschnitt Herstellung (bei Pankreas-Pulver im Abschnitt Definition) vorhandenen Angaben, die sich auf die Verminderung des Risikos mikrobieller und viraler Kontamination bezogen, wurden gestrichen, weil der Sachverhalt zur viralen Kontamination mittlerweile in dem seit dem Nachtrag 5.8 existierenden, neuen allgemeinen Text "5.1.7 Virussicherheit" behandelt ist. Dieser allgemeine Text gilt automatisch überall dort, wo eine Substanz humanen oder tierischen Ursprungs bei der Herstellung eines Medizinprodukts verwendet wird. Diese allgemeine Gültigkeit erlangt er, da er in der allgemeinen Monographie "Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung" aufgenommen worden ist.

• Clonidinhydrochlorid

Verwandte Substanzen: Die bisherige DC-Prüfung wurde durch eine HPLC-Prüfung ersetzt, die eine verbesserte Kontrolle der Verunreinigungen ermöglicht.

Verunreinigungen: Eine Liste von Verunreinigungen (Transparenz-Angabe), die durch das neue HPLC-Verfahren erfasst werden, wurde in die Monographie aufgenommen.

• Clozapin

Verwandte Substanzen: Die bisherige DC-Prüfung wurde durch eine HPLC-Prüfung ersetzt, die eine verbesserte Kontrolle der Verunreinigungen ermöglicht. Die Grenzwerte wurden auf der Grundlage aktueller Chargenergebnisse festgesetzt.

Verunreinigungen: Hier wurde die spezifizierte Verunreinigung D (1-[2-[(2-Amino-4-chlorphenyl)amino]benzoyl]-4-methylpiperazin) aufgenommen.

• Colecalciferol

Definition: Die obere Gehaltsgrenze wurde enger gefasst (von 103,0 auf 102,0%), weil die Gehaltsbestimmung mittlerweile per HPLC durchgeführt wird.

Verwandte Substanzen: Die bisherige DC-Prüfung wurde durch eine HPLC-Prüfung ersetzt, die eine verbesserte Kontrolle der Verunreinigungen ermöglicht.

Gehaltsbestimmung: Die HPLC-Bedingungen wurden aktualisiert, weil die gleiche Methode verwendet wird wie für die Prüfung auf verwandte Substanzen.

• Dipyridamol

Prüfung auf Identität: Die zweite Identifikationsreihe wurde gestrichen, weil die Substanz vermutlich nicht in Apotheken verwendet wird.

Verwandte Substanzen: Das isokratische HPLC-Verfahren wurde durch ein Gradient-HPLC-Verfahren ersetzt, das zusätzliche Verunreinigungen erfasst.

• Dopaminhydrochlorid

Definition: Die Grenzwerte des Gehalts wurden auf der Grundlage von Chargenergebnissen enger gefasst.

Prüfung auf Identität B: Die Beschreibung einer spezifischen Herstellung für das IR (KBr-Presslinge) war nicht erforderlich und wurde gestrichen.

Verwandte Substanzen: Die bisherige DC-Prüfung wurde durch eine HPLC-Prüfung ersetzt.

Lagerung: Empfehlungen wurden ergänzt.

• Dostenkraut (Origani herba)

Definition: Die Definition wurde revidiert, um die Gehalte für Carvacrol und Thymol in der mittlerweile üblichen Art anzugeben (Gehalt bezogen auf das ätherische Öl und nicht mehr auf die Droge).

• Fenofibrat

Definition: Die Grenzwerte des Gehalts wurden auf 98,0 bis 102,0% erweitert, um die dem Gehaltsbestimmungsverfahren per HPLC eigene Präzision zu berücksichtigen. Die bisher geforderten Grenzwerte (98,5 bis 101,0%) waren von dem HPLC-Verfahren gar nicht zu erfüllen.

• Fenoterolhydrobromid

Prüfung auf Identität durch IR: Der bisher vorgeschriebene Vergleich gegen ein Ph. Eur.-Referenzspektrum wurde durch den Vergleich eines mittels CRS selbst aufgenommenen Referenzspektrums ersetzt.

Verwandte Substanzen: Bisher wurde Verunreinigung A (Diastereomere von Fenoterol) mittels HPLC und Verunreinigung B mittels UV-Prüfung ("Phenon") begrenzt. Nun wird ein geringfügig modifiziertes HPLC-Verfahren mit neuer Detektionswellenlänge angewendet, das die Verunreinigungen A und B und die neue spezifizierte Verunreinigung C in einer Prüfung erfasst.

Eisen: Entsprechend den beschriebenen Versuchsergebnissen wurde der Grenzwert von bisher 5 auf nun 10 ppm korrigiert.

• Glucagon human

Die Monographie durchlief eine allgemeine Revision, um die Prüfverfahren zu vereinfachen.

Verwandte Proteine: Die Zusammensetzung der mobilen Phase A wurde verändert, um die Auflösung zwischen Glucagon und Carbamoylglucagon zu verbessern.

• Kupfer(II)-sulfat, Wasserfreies
• Kupfer(II)-sulfat-Pentahydrat

Blei und Eisen: Die bei dem bisher verwendeten AAS-Verfahren vorgeschriebene Luft-Butan-Flamme wurde durch eine Luft-Acetylen-Flamme ersetzt, weil kommerziell kein AAS-Equipment erhältlich ist, das mit Butan als Brennstoff arbeitet. Offensichtlich wurde Butan seinerzeit in die Monographie aufgenommen, um das Risiko der Bildung explosiver Kupferacetylide auszuschließen. Dieses Risiko kann jedoch einfach umgangen werden, indem der Brenner gereinigt wird, bevor Rückstände von Kupferacetyliden trocknen und dadurch gefährlich werden. Ein entsprechender Hinweis wurde in die beiden Monographien aufgenommen. Der Einsatz von Acetylen zusammen mit Kupfersalzen wurde viele Jahre lang ohne Vorfall praktiziert.

• Hydrochlorothiazid

Prüfung auf Identität: Da die von der Untersuchungssubstanz und von der Referenzsubstanz erhaltenen IR-Spektren Unterschiede zeigen können, wurde ein Hinweis aufgenommen, dass die Substanzen in einem solchen Fall vor der Spektrenaufnahme umkristallisiert werden müssen.

• Ketorolac-Trometamol

Verwandte Substanzen: Verunreinigung B (decarboxyliertes Pyrrolizinon) wurde bisher in situ hergestellt. Nunmehr enthält die vorgeschriebene Referenzsubstanz "Ketorolac-Trometamol zur Peak-Identifizierung CRS" neben den Verunreinigungen A, C und D auch die Verunreinigung B, sodass die In-situ-Herstellung nicht mehr nötig ist.

• Lidocainhydrochlorid

Prüfung auf Identität: Die Bestimmung des Schmelzpunkts, zusätzlich zur Aufnahme des IR-Spektrums, ist nicht nötig und wurde daher aus der ersten Identifikationsreihe gestrichen. Die zweite Identifikationsreihe wurde vereinfacht, um die Verwendung toxischer Reagenzien (Pikrinsäure in der bisherigen Prüfung C und Cobalt(II)-nitrat in der Prüfung E) zu vermeiden.

Verwandte Substanzen: Die bisherige DC-Prüfung auf Verunreinigung A (2,6-Dimethylanilin) wurde durch ein HPLC-Verfahren ersetzt, das die Bestimmung einer ganzen Reihe weiterer Verunreinigungen ermöglicht.

• Macrogololeat

Säurezahl: Der Grenzwert wurde auf 2,0% erhöht, um die aktuelle Herstellung von Macrogololeat, das 5 bis 6 Mol Ethylenoxid pro Mol enthält, zu berücksichtigen.

• Kamillenblüten

Gesamt-Apigenin-7-glucosid: In diesem zur Gehaltsbestimmung gehörenden HPLC-Verfahren wurden die Wasch- und Äquilibrierschritte aus der Gradiententabelle gestrichen, weil diese zur üblichen Laborpraxis gehören und daher nicht extra erwähnt werden müssen.

• Medroxyprogesteronacetat

Verwandte Substanzen: Für die Grenzwertberechnung von Verunreinigung A (6-Hydroxymedroxyprogesteronacetat) wurde auf der Grundlage von Informationen über zugelassene Präparate ein Korrekturfaktor (1,5) aufgenommen und der zugehörende Grenzwert angehoben. Die Grenzwerte für Verunreinigung D (6-epi-Medroxyprogesteronacetat) und für die Summe der Verunreinigungen wurden auf der Basis aktueller Chargenergebnisse angehoben. Die Verunreinigungen A und I wurden in die chemische Referenzsubstanz (Medroxyprogesteronacetat zur Eignungsprüfung CRS) mit aufgenommen, um die Identifizierung ihrer Peaks zu ermöglichen.

Verunreinigungen: Die Struktur der Verunreinigung I [(17αβ)-17a-Hydroxy-6,17a-dimethyl-D-homoandrost-4-en-3,17-dion] wurde korrigiert; bisher war das falsche Epimer (Epimer 2) angegeben worden.

• Metamizol-Natrium

Definition: Der obere Grenzwert des Gehalts wurde von 100,5 auf den für Titrationen üblichen Wert von 101,0% erhöht.

• Natriumacetat-Trihydrat

Reduzierende Substanzen: Die Prüfung wurde revidiert, weil sie bisher keine zufrieden stellenden Ergebnisse lieferte (Erhöhung der Substanzmenge; Aufnahme einer konkreten Zeitangabe, während der sich die Lösung nicht entfärben darf; Vorschrift eines Blindversuchs).

• Natriumcalciumedetat

Prüfung auf Identität C: Bisher waren bei der Prüfung auf Identität von Calcium (2.3.1) beide im Arzneibuch beschriebenen Reaktionen aufgeführt. Da Reaktion a (Bildung eines rotgefärbten Chelatkomplexes mit Glyoxalbishydroxyanil) jedoch nicht geeignet ist, wird nun nur noch Reaktion b (= Nachweis als (NH₄)₂ [CaFe(CN)₆ ]) vorgeschrieben.

Prüfung auf Identität D: Bei dieser Prüfung auf Identität von Natrium als Natriumhexahydroxoantimonat(V) (Na[Sb(OH)₆ ]) wird eine im Vergleich zur bisherigen Ph. Eur.-Methode (2.3.1 Natrium Identitätsreaktion a) leicht modifizierte Methode vorgeschrieben, die sich im Rahmen der internationalen Harmonisierung ergeben hat.

• Natriumfluorid

Gehaltsbestimmung: Die bisherige Methode (wasserfreie Titration) führte wegen der unbefriedigenden Löslichkeit der Substanz im Titrationsmedium (Acetanhydrid/wasserfreie Essigsäure/Dioxan) zu Problemen. Daher wird nun eine Titration mit Lanthannitrat in wässrigem Milieu und potentiometrischer Endpunktanzeige (fluoridselektive Indikatorelektrode) vorgeschrieben.

• Norepinephrinhydrochlorid / Noradrenalinhydrochlorid
• Norepinephrintartrat / Noradrenalintartrat

Verwandte Substanzen: Die Konzentration von Norepinephrin-Verunreinigung F CRS in der Referenzlösung d wurde angehoben, um die Identifizierung ihres Peak im Chromatogramm zu vereinfachen.

• Paroxetinhydrochlorid, Wasserfreies
• Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat

Herstellung: Bei der nach Abschnitt Herstellung geforderten Begrenzung der Verunreinigung G (4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin = Fluor-Analoges des stark neurotoxischen MPTP = 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) war bisher ein geeignetes, validiertes HPLC/MS-Verfahren gefordert. Verunreinigung G kann jedoch auch mit einem HPLC-Verfahren mit UV-Detektion erfasst werden. Der Verweis auf das LC/MS-Verfahren wurde daher gestrichen.

Lösungsmittel-Rückstände (bei Paroxetinhydrochlorid, Wasserfreies): Wie bei dem möglichen Restlösungsmittel Aceton wurde mittlerweile auch für 2-Propanol ein Grenzwert oberhalb des für diese Lösungsmittelklasse üblichen Grenzwerts von 0,5% zugelassen und nun explizit (max. 4,3%) in die Monographie aufgenommen.

• Pentaerythrityltetranitrat-Verreibung

Ein Sicherheitshinweis (Explosionsgefahr; nur kleine Mengen verarbeiten) wurde im Abschnitt Definition aufgenommen.

Prüfung auf Identität: Die bisherige Prüfung A (Bestimmung der Schmelztemperatur der isolierten Substanz) war für die Substanz nicht geeignet (Explosionsgefahr) und wurde gestrichen.

Verwandte Substanzen: Die bisherige Methode erfasste die Verunreinigung C (Tripentaerythrityloctanitrat) nicht angemessen und wurde daher ersetzt.

Gehaltsbestimmung: Das neue HPLC-Verfahren der Prüfung auf verwandte Substanzen wird verwendet.

• Pholcodin

Definition: Der obere Grenzwert des Gehalts wurde angehoben (100,5 auf 101,5%).

Prüfung auf Identität: Die zweite Identifikationsreihe wurde gestrichen, weil sie für die Substanz in der Praxis keine Anwendung fand.

Der bisher vorgeschriebene Vergleich gegen ein Ph. Eur.-Referenzspektrum wurde durch den Vergleich eines mittels CRS selbst aufgenommenen Referenzspektrums ersetzt.

Verwandte Substanzen: Die bisherige DC-Prüfung wurde durch eine HPLC-Prüfung ersetzt, die eine verbesserte Kontrolle der Verunreinigungen ermöglicht.

Morphin: Die bisherige Grenzprüfung (Nitromorphinreaktion) wurde gestrichen, und Morphin wird nun als Verunreinigung A bei der Prüfung auf verwandte Substanzen erfasst.

Verunreinigungen: Eine Liste von Verunreinigungen (Transparenz-Angabe), die durch das neue HPLC-Verfahren erfasst werden, wurde in die Monographie aufgenommen.

• Promethazinhydrochlorid

Verwandte Substanzen: Die bisherige DC-Prüfung wurde durch eine HPLC-Prüfung ersetzt, die eine verbesserte Kontrolle der Verunreinigungen ermöglicht. Die Grenzwerte wurden auf der Grundlage aktueller Chargenergebnisse festgesetzt.

• Reisstärke

Die Monographie ist das Ergebnis der internationalen Harmonisierung zwischen Ph. Eur., USP und J. P. Sie wurde in den Abschnitten Eigenschaften, Prüfung auf Identität, Fremde Bestandteile, Trocknungsverlust und Sulfatasche stark überarbeitet; neu aufgenommen wurden die Prüfungen pH-Wert, Eisen, Oxidierende Substanzen und Schwefeldioxid.

• Riboflavin

Bis dato wurden keine Daten von Herstellern erhalten, die Riboflavin durch chemische Synthese herstellen. Mangels solcher Informationen wird die existierende Monographie auf Riboflavin eingeschränkt, das durch Fermentation gewonnen wurde. Im Abschnitt Definition ist die entsprechende Angabe ergänzt. Sie stellt klar, dass die Forderungen der allgemeinen Monographie "Substanzen zur Pharmazeutischen Verwendung" für verwandte Substanzen (strenge Grenzwerte für Verunreinigungen) hier nicht gelten.

Verwandte Substanzen: Die DC-Prüfung auf Lumiflavin wurde durch eine HPLC-Prüfung auf Verwandte Substanzen ersetzt, und die Grenzwerte wurden auf der Basis von Chargenergebnissen kommerzieller Substanzen festgesetzt.

In der Liste der Verunreinigungen (Transparenz-Angabe), die durch das neue HPLC-Verfahren erfasst werden, wurden neben dem bisherigen Lumiflavin (Verunreinigung A) drei weitere, spezifizierte Verunreinigungen ergänzt.

• Trimipraminmaleat

Aussehen der Lösung: Die Prüfung wurde gestrichen, weil es von dem Wirkstoff keine Injektionszubereitungen auf dem Markt gibt.

Verwandte Substanzen: Die bisherige DC-Prüfung wurde durch eine HPLC-Prüfung ersetzt, die eine verbesserte Kontrolle der Verunreinigungen ermöglicht. Die Grenzwerte wurden auf der Grundlage aktueller Chargenergebnisse festgesetzt.

Verunreinigungen: Eine Liste von Verunreinigungen (Transparenz-Angabe), die durch das neue HPLC-Verfahren erfasst werden, wurde in die Monographie aufgenommen.

• Warfarin-Natrium
• Warfarin-Natrium-Clathrat

Prüfung auf Identität: Die zweite Identifikationsreihe wurde gestrichen, weil sie für die Substanz in der Praxis keine Anwendung fand.

Verwandte Substanzen: Die bisherige DC-Prüfung wurde durch eine HPLC-Prüfung ersetzt, die eine verbesserte Kontrolle der Verunreinigungen ermöglicht.

Wasser (bei Warfarin-Natrium-Clathrat): Der Grenzwert wurde auf 0,3% erhöht, da Chargendaten darauf hindeuteten, dass der Grenzwert von 0,1% zu streng war. Stabilitätsdaten zeigen, dass ein Grenzwert von 0,3% akzeptabel ist.

• Yohimbinhydrochlorid

Verwandte Substanzen: Während der Etablierung der CRS wurde eine neue Verunreinigung mit unbekannter Struktur (Verunreinigung G) gefunden. Diese Verunreinigung wurde als spezifizierte Verunreinigung (unbekannter Struktur) ergänzt und über den Grenzwert der Summe von A und G quantifiziert. "Spezifiziert mit unbekannter Struktur" bedeutet, dass sich diese Verunreinigung "rückschließend" immer bereits in der Substanz befunden hat (das Herstellungsverfahren hat sich nicht geändert → Beurteilung des Herstellungsverfahrens und Analyse von Rückstellmustern) und dass sie sich bis zum maximal zugelassenen Grenzwert bisher als unbedenklich gezeigt hat. Durch das neue differenzierende Analysenverfahren konnte sie zumindest chromatographisch abgetrennt werden, eine Charakterisierung der Struktur ist jedoch noch nicht vorgenommen worden.

Außer den neuen und revidierten Texten enthält die 6. Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs auch 962 korrigierte Texte. Ihre Übersicht befindet sich auf den Seiten XXXII bis XL in Band 1. In diesen Texten wurden kleinere Fehler beseitigt.

13 Texte/Monographien haben neue Titel erhalten, darunter die folgenden Einzelmonographien (alte Titel in Klammern):

Pentoxyverinhydrogencitrat (Pentoxyverincitrat),

Ölige Lösung von Vitamin A (Ölige Lösung von synthetischem Vitamin A),

Wasserdispergierbares Vitamin A (Wasserdispergierbares, synthetisches Vitamin A),

Vitamin-A-Pulver (Vitamin-A(synthetisch)-Pulver).