Arzneibuch

7. Nachtrag zur Ph. Eur. und Ergänzungslieferung DAB 2007

Am 1. November 2007 traten in Deutschland die Ergänzungslieferung des Deutschen Arzneibuchs 2007 und der 7. Nachtrag der 5. Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur. 5.7) in Kraft. Das DAB 2007 enthält eine revidierte Monographie und 15 korrigierte Texte. Die Ph. Eur. 5.7 enthält 17 neue Texte (15 Monographien und zwei allgemeine Methoden), 57 revidierte Texte (53 Monographien und vier allgemeine Methoden), 25 korrigierte Texte (24 Monographien und eine allgemeine Methode) und ein kumulatives Reagenzien-Verzeichnis.

Die Ergänzungslieferung des DAB 2007 enthält die revidierte Monographie Kakaobutter (hier wurden die Prüfung "Aussehen der Lösung" gestrichen und der Bezug der "unverseifbaren Anteile" auf die DAB-Methode 2.5.N1 aufgenommen) und 15 Texte, die redaktionell korrigiert wurden. Darunter ist auch (wohl versehentlich) die Monographie "Natrium-ethyl-4-hydroxybenzoat", obwohl sie sich bereits in inhaltlich anderer Form in der Ph. Eur. befindet (s. u.). Die DAB-Monographie müsste also durch die Ph. Eur.-Monographie ersetzt, d. h. aus dem DAB gestrichen werden.

Der 7. Nachtrag der Ph. Eur. ergänzt und aktualisiert das Europäische Arzneibuch und ist im Zusammenhang mit dem Grundwerk und den ersten sechs Nachträgen zu sehen. Er enthält das Gesamtregister (Seiten 6925 bis 6989), das angibt, wo die jeweils aktuelle, das heißt gültige Fassung eines Textes der Ph. Eur. zu finden ist.

Bei den neuen Texten, die im 7. Nachtrag enthalten sind, handelt es sich um zwei allgemeine Methoden und 15 Monographien (s. Kasten).

Die Übersicht der Änderungen findet sich auf den Seiten IX bis XI des 7. Nachtrags; daran schließt sich das hilfreiche chronologische Verzeichnis aller Texte des Europäischen Arzneibuchs an.

Eine Besonderheit des 7. Nachtrags ist auch, dass er ein kumulatives, d.h. komplettes Verzeichnis der Reagenzien enthält, das alle Reagenzienverzeichnisse der vorangegangenen Nachträge und des Grundwerks ersetzt.

Die revidierten Texte von vier allgemeinen Methoden und 53 Monographien machen, neben dem Reagenzien-Verzeichnis, den größten Anteil am Nachtragsband aus. In ihnen sind die geänderten oder neu hinzugefügten Textstellen durch horizontale Linien, gestrichene Textpassagen durch kurze vertikale Balken am Textrand gekennzeichnet. Diese Markierungen dienen dem Anwender zur schnellen Orientierung, um zu erkennen, an welchen Stellen die jeweiligen Texte aktualisiert worden sind.

Nachfolgend wird an einigen Beispielen aufgezeigt, warum und inwiefern bestimmte Monographien und sonstige Texte revidiert wurden.

Analytische Methoden

  • 2.2.1 Klarheit und Opaleszenz von Flüssigkeiten

Im Abschnitt "Instrumentelle Bestimmung der Opaleszenz" dieser allgemeinen Methode wurde die Anforderung an die Richtigkeit des Messinstruments bei Bestimmungen in niedrigen Messbereichen (0 bis 10 NTU; NTU = "Nephelometric Turbidity Units") gemäßigt, weil in diesen Messbereichen die Auflösung des Messinstruments an Grenzen gerät.

  • 2.5.12 Halbmikrobestimmung von Wasser – Karl-Fischer-Methode

Die allgemeine Methode wurde revidiert, um sie der aktuellen Laborpraxis anzupassen. Daher wurde das bisher vorgeschriebene Iod-Schwefligsäure-Reagenz (= Karl-Fischer-Lösung R) durch kommerziell erhältliche Karl-Fischer-Reagenzien ersetzt. Das bisher vorgeschriebene Reagenz enthielt Pyridin und wurde in der Praxis bereits nicht mehr verwendet. Die Methode ist nun so gestaltet, dass dem Anwender das verwendete (kommerziell erhältliche) Reagenz offen gelassen wird und der Anwender die Eignung des Reagenzes für jede untersuchte Substanz nachweisen muss.

Allgemeine Monographien

  • Immunsera von Tieren zur Anwendung am Menschen

In der Monographie wurde die Spezifikation des Proteingehalts ("Prüfung auf Reinheit") revidiert, indem nun "in begründeten und zugelassenen Fällen" ein von dem bisher angegebenen Proteingehalt (100 g/l) abweichender, höherer Gehalt erlaubt werden kann. Die Monographie gleicht sich damit der Spezifikation in der Praxis bereits zugelassener Zubereitungen an.

  • Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung

Im Abschnitt Definition wurde eine Passage aufgenommen und damit klargestellt, dass die Anforderungen der Monographie nicht für pflanzliche Drogen, Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen oder Extrakte gelten, da diese ihre eigenen allgemeinen Monographien mit eigenen übergeordneten Anforderungen besitzen.

Die Freistellung pflanzlicher Präparate von den Anforderungen ist angebracht, da auf pflanzliche Präparate insbesondere die Reinheitsforderungen der allgemeinen Monographie "Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung" nicht übertragen werden können. Die explizite Freistellung der pflanzlichen Präparate kann logisch auch aus den Vorschriften des Allgemeinen Texts "5.1.4 Mikrobiologische Qualität pharmazeutischer Zubereitungen" (6. Nachtrag) abgeleitet werden, denn dort wird bereits zwischen Anforderungen für Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung und für Pflanzliche Arzneimittel differenziert.

Monographien

  • Amiodaronhydrochlorid

Aufgrund der Toxizität der Verunreinigung H (2-Chlor-N,N-diethylethanamin) wurde ihre DC-Prüfmethode verbessert und ihr Grenzwert von 0,2 auf 0,02 Prozent verringert.

  • Artischockenblätter

Zur leichteren Identifizierung wurde eine Abbildung der gepulverten Droge ergänzt.

  • Wasserfreies Calciumhydrogenphosphat

  • Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Die Fassungen des 7. Nachtrags dieser Monographien sind ein Ergebnis der internationalen Harmonisierung der drei führenden Pharmakopöen (Ph. Eur.; Arzneibuch der Vereinigten Staaten, USP; Japanisches Arzneibuch, J. P.). Die Monographien wurden in folgenden Punkten revidiert:

Der obere Grenzwert der Gehaltsspezifikation wurde von 105,0 auf 103,0 Prozent präzisiert (Dihydrat).

Prüfung auf Identität: Die bisherigen Prüfungen auf Phosphat und auf Calcium (2.3.1 Reaktion b = Nachweis als "Phosphor-Molybdato-Vanadat" bzw. Nachweis als (NH4)2 [CaFe(CN)6 ]) wurden durch modifizierte Fällungsreaktionen ersetzt.

Prüfung auf Reinheit: Eine Prüfung auf säureunlösliche Substanzen wurde aufgenommen. Die Grenzprüfungen auf Chlorid (2.4.4), Fluorid (2.4.5), Sulfat (2.4.13) und Barium wurden international üblichen Verfahren angepasst. Die Prüfung des Trocknungsverlusts wurde durch die Prüfung des Glühverlusts ersetzt.

Gehalt: Die komplexometrische Gehaltsbestimmung wurde modifiziert und dadurch die Genauigkeit der Methode erhöht.

  • Cefazolin-Natrium

Verwandte Substanzen und Verunreinigungen: Die auf die Verunreinigung F [(1H -Tetrazol-1-yl)essigsäure] gerichtete Detektion bei 210 nm – und damit die Verunreinigung F selbst – wurde gestrichen, weil diese Synthese-Verunreinigung nicht in kommerziellen Chargen der Substanz vorkommt. Die bereits erfasste, aber bisher nicht zugeordnete Verunreinigung L wurde in der Transparenz-Angabe ergänzt (ihr Peak war zuvor fälschlicherweise der Verunreinigung I zugeordnet worden).

Der Abschnitt Beschriftung wurde gestrichen, weil sich die in ihm enthaltenen Vorschriften (Freiheit von Bakterien-Endotoxinen) mittlerweile in der allgemeinen Monographie "Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung" befinden.

  • Mikrokristalline Cellulose

  • Cellulosepulver

  • Croscarmellose-Natrium

  • Hypromellose

  • Methylcellulose

In diese Monographien wurde insbesondere (an ihrem Ende) der neue Abschnitt Funktionalitätsbezogene Eigenschaften aufgenommen. Dieser neue Abschnitt ist, wie seine Einleitung angibt, nicht verbindlich. Er listet jedoch Prüfungen bzw. Eigenschaften auf, die für die galenische Verwendung dieser Hilfsstoffe relevant sind. Diese Eigenschaften und Kenngrößen sollen zwischen dem Hilfsstofflieferanten/-hersteller und dem Hersteller eines Produkts (Arzneiformhersteller) abgestimmt werden.

Die Europäische Arzneibuch-Kommission hat entschieden, dass funktionalitätsbezogenen Eigenschaften mehr Aufmerksamkeit geschenkt und betreffende Hilfsstoff-Monographien zusehends mit solchen Texten versehen werden sollen.

  • Cladribin

Cladribin ist sehr teuer, und die Menge an Substanz, die vom Hersteller erhalten werden konnte, war nicht ausreichend, um im Ph. Eur.-Labor eine CRS in der bisher von der Monographie vorgeschriebenen Menge zu etablieren. Die Monographie wurde daher revidiert, um die benötigten Mengen an Cladribin CRS zu verringern.

Dazu ist bei der Prüfung auf Identität B (IR-Spektroskopie) nun vorgeschrieben, im Fall von unterschiedlichen Substanz- und Vergleichsspektren nur noch die Untersuchungssubstanz umzukristallisieren. Bei der DC-Prüfung auf Verunreinigung E (2-Desoxy-D-ribose) ist die bisherige, CRS -enthaltende Referenzlösung ebenfalls gestrichen worden.

  • Erythromycinlactobionat

Definition: Die obere Gehaltsgrenze wurde auf 102,0 Prozent erhöht, um die dem Gehaltsbestimmungsverfahren per HPLC eigene Präzision bzw. Schwankung zu berücksichtigen.

In der Definition wurde präzisiert, dass es sich bei der Substanz um ein Fermentationsprodukt (unter Verwendung von Streptomyces erythreus) handelt. Diese Information stellt vor allem klar, dass die Forderungen der allgemeinen Monographie "Substanzen zur Pharmazeutischen Verwendung" zu verwandten Substanzen (strenge Grenzwerte für Verunreinigungen) hier nicht gelten.

Verwandte Substanzen: Die Substanz- und Referenzlösung brauchen jetzt nur noch bei 2–8 °C und nicht, wie bisher, bei 5 °C gelagert zu werden. Dadurch wird der Anwender von unnötigem Aufwand befreit. Durch die Verbesserung des HPLC-Verfahrens wird die Identifizierung und Spezifizierung der Verunreinigungen ermöglicht.

  • Natriumethyl-4-hydroxybenzoat

Titel: Die seit dem Nachtrag 5.1 in der Ph. Eur. unter dem Titel "Ethylparahydroxybenzoat-Natrium" geführte Monographie wurde in "Natriumethyl-4-hydroxybenzoat" umbenannt.

Schwermetalle: Aufgrund von Problemen mit der bisher vorgeschriebenen Grenzprüfung G (Aufschluss der Substanz im Mikrowellenofen) wird bei der Bestimmung nun eine weniger aufwendige, modifizierte Grenzprüfung A vorgeschrieben.

  • Glutathion

Im Abschnitt Definition wurde die Angabe ergänzt, dass es sich bei der Substanz um ein Fermentationsprodukt handelt. Diese Information stellt klar, dass die Forderungen der allgemeinen Monographie "Substanzen zur Pharmazeutischen Verwendung" zu verwandten Substanzen (strenge Grenzwerte für Verunreinigungen) hier nicht gelten. Dementsprechend wurden bei den Verwandten Substanzen auch die Grenzwerte von Verunreinigung C (oxidiertes, dimeres Glutathion) und von "jeder weiteren Verunreinigung" erhöht.

  • Glyceroldistearat
  • Glycerolmonostearat 40–55

Identifizierung: die bisher vorgeschriebenen Identitätsprüfungen wurden nun in eine erste und eine zweite Identifikationsreihe unterteilt. Durch diese Unterteilung wurde dem Rechnung getragen, dass beide Substanzen in der Rezeptur von Apotheken verwendet werden und dort – unter den üblichen Bedingungen (ApBetrO) – nur die zweite Identifikationsreihe (Schmelzpunktbestimmung und DC-Prüfung) durchgeführt zu werden braucht.

Fettsäurenzusammensetzung: Aufgrund der bisherigen Anforderungen der Fettsäurenzusammensetzung (Stearinsäuregehalt) für "Glyceroldistearat Typ III" und "Glycerolmonostearat 40–55 Typ III" waren diese Typen nicht mehr verfügbar, weil die Produkte auf dem Markt diese Forderungen nicht erfüllten. Daher wurde der untere Grenzwert für den Stearinsäuregehalt nun von 90,0 Prozent auf 80,0 Prozent erniedrigt. Auf Nickel, das bisher nach der allgemeinen Methode "2.4.27 Schwermetalle in pflanzlichen Drogen und fetten Ölen" bestimmt wurde, wird nun nach der neuen, speziell für Nickel ausgearbeiteten Methode "2.4.31 Nickel in hydrierten pflanzlichen Ölen" (7. Nachtrag) geprüft.

  • Lactose-Monohydrat
  • Wasserfreie Lactose

Sulfatasche: Das bisher in den beiden Monographien individuell vorgeschriebene Verfahren wurde durch den Bezug auf die jüngst revidierte und international harmonisierte allgemeine Methode "2.4.14 Sulfatasche" (6. Nachtrag) ersetzt.

In dem bisher bereits vorhandenen Abschnitt "Funktionalitätsbezogene Eigenschaften" wird nun, bei der Bestimmung der Partikelgrößenverteilung, auf die mittlerweile existierenden allgemeinen Methoden "2.9.31 Bestimmung der Partikelgröße durch Laserdiffraktometrie" (6. Nachtrag) und "2.9.38 Bestimmung der Partikelgrößenverteilung durch analytisches Sieben" (3. Nachtrag) Bezug genommen.

  • Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)

Die bisherige Version der Monographie beschrieb nur einen Produkt-Typ, nämlich die Säureform. Mittlerweile ist ein weiterer Typ erhältlich, und zwar ein durch Natriumhydroxid partiell neutralisiertes Produkt. In der revidierten Monographie wird dies berücksichtigt, indem explizite Beschreibungen und Spezifikationen für beide Substanztypen (Typ A = Säureform, Typ B = partiell neutralisierte Form) aufgenommen sind. Wie für Hilfsstoffe mittlerweile üblich, wurde der neue, nicht verbindliche Abschnitt "Funktionalitätsbezogene Eigenschaften" (s. o.) aufgenommen.

  • Norepinephrinhydrochlorid

  • Norepinephrintartrat

Prüfung auf ldentität B: Bei der Herstellung der Substanz-Base wird nun im letzten Waschschritt Dichlormethan anstelle von Diethylether vorgeschrieben.

Im Abschnitt Prüfung auf Reinheit wurden die Prüfungen auf Noradrenalon (Absorptionsmessung) und auf Epinephrin (DC-Prüfung) durch eine HPLC-Prüfung auf Verwandte Substanzen ersetzt, mit der alle bekannten Verunreinigungen erfasst werden. Dadurch konnte eine Liste der von den Prüfungen der Monographie erfassten Verunreinigungen (Transparenz-Angabe) mit spezifizierten und anderen bestimmbaren Verunreinigungen aufgenommen werden.

Bei Sulfatasche wurde die für die Bestimmung eingesetzte Substanzmenge erhöht.

Bei der Gehaltsbestimmung (Norepinephrinhydrochlorid) wurde ein für Titrationen mit Perchlorsäure in Acetanhydrid / wasserfreier Ameisensäure wichtiger Sicherheitshinweis aufgenommen.

  • Blasser-Sonnenhut-Wurzel

  • Schmalblättriger-Sonnenhut-Wurzel

Bisher enthielt der Abschnitt Eigenschaften einen Querverweis auf die Prüfungen auf Identität A und B (makroskopische und mikroskopische Beschreibung). Dieser Querverweis wurde nun gestrichen, weil Prüfungen im Abschnitt "Prüfung auf Identität" verbindlich sind, während der Abschnitt Eigenschaften nur informativen Charakter hat. Ein Querverweis vom informativen Teil auf einen verbindlichen Teil wäre daher nicht logisch. Der Abschnitt Eigenschaften wurde damit überflüssig und ganz aus den beiden Monographien gestrichen.

  • Phenylephrin

  • Phenylephrinhydrochlorid

Im Abschnitt Prüfung auf Reinheit wurden die Prüfungen Absorption (auf Ketone) und die DC-Prüfung durch eine HPLC-Prüfung auf Verwandte Substanzen ersetzt, mit der alle bekannten Verunreinigungen erfasst werden. Die Transparenz-Angabe wurde aufgenommen bzw. aktualisiert.

  • .Natriumcalciumedetat

Die Fassung der Monographie stellt das Ergebnis der Internationalen Harmonisierung der Arzneibücher (Ph. Eur., USP und J. P.) dar. Dazu war es nötig, die Identitätsprüfung auf Natrium (Prüfung auf Identität D), die Reinheitsprüfungen auf Chlorid und auf Wasser sowie die Gehaltsbestimmung international zu harmonisieren.

  • .Natriumstearat

Bei der Prüfung auf Chlorid wurde der Grenzwert von 0,1 Prozent auf 0,2 Prozent erhöht, weil ersterer zu stringent war und der neue Grenzwert die tatsächlichen Verhältnisse besser widerspiegelt.

Bei der Prüfung auf sauer oder alkalisch reagierende Verunreinigungen wird nun vorgeschrieben, die Substanz-Ethanol-Suspension vor der Titration zum Rückfluss zu erhitzen, um die Substanz in Lösung zu bringen und dadurch Verunreinigungen vollständig zu erfassen.

Nickel: Die geforderte Genauigkeit der Bestimmung wurde durch Aufnahme der Dezimale im angegebenen Grenzwert (5,0 ppm) erhöht.

  • .Baldrianwurzel

Da die Ganz- und Schnittdroge nicht mehr in ausreichenden Mengen erhältlich sind und weil Verluste während ihrer Verarbeitung unvermeidlich sind, wurde im Abschnitt Definition eine zusätzliche Passage für die zerkleinerte Droge aufgenommen, in der niedrigere Grenzwerte für die Gehalte an ätherischem Öl und an Sesquiterpensäuren gelten.

Im Abschnitt Eigenschaften wurden der Verweis auf den charakteristischen Geruch und die Querverweise auf die Prüfungen auf Identität A und B (makroskopische und mikroskopische Beschreibung) gestrichen. Ersteres, weil organoleptische Prüfungen generell aus dem Arzneibuch gestrichen werden, Letzteres, weil Prüfungen im Abschnitt "Prüfung auf Identität" verbindlich sind, während der Abschnitt Eigenschaften nur informativen Charakter hat. Der Abschnitt Eigenschaften wurde damit überflüssig und ganz aus der Monographie gestrichen.

Im Abschnitt Prüfung auf Identität wurde die mikroskopische Beschreibung (Identität B) aktualisiert und die DC-Prüfung (Identität C) revidiert. Bei der DC-Prüfung wurde das bisher in der Referenzlösung verwendete Fluorescein durch Acetoxyvaleriansäure ersetzt.

Gehaltsbestimmung: Bei der HPLC-Bestimmung der Sesquiterpensäuren wurde das in der Referenzlösung als Bezugssubstanz eingesetzte Dantron durch Eingestellten Baldriantrockenextrakt CRS ersetzt, weil der Korrekturfaktor für Dantron zu große Schwankungen aufwies.

Korrigierte Texte

Außer den neuen und revidierten Texten enthält der 7. Nachtragsband des Europäischen Arzneibuchs auch 42 korrigierte (= berichtigte) Texte. In diesen Texten wurden kleinere Fehler beseitigt. Das Gesamtregister zum Europäischen Arzneibuch schließt den Band ab.

Literatur

Comments concerning some revised/corrected texts published in Supplement 5.7. Pharmeuropa 18 , 535-539 (2006).

Anschrift des Verfassers:

Dr. Rainer Mohr Verlagsgruppe Deutscher Apotheker Verlag Hauptstadtbüro, Palais am Festungsgraben Am Festungsgraben 1, 10117 Berlin,

rmohr@deutscher-apotheker-verlag.de
Das Arzneibuch
Das amtliche Arzneibuch umfasst
  • das Deutsche Arzneibuch 2007 (DAB 2007), ein Loseblattwerk im Ringordner
  • die amtliche deutsche Ausgabe der 5. Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur.), bestehend aus dem zweibändigen Grundwerk und nunmehr sieben Nachtragsbänden
  • das Homöopathische Arzneibuch 2006 (HAB 2006), ein Loseblattwerk in zwei Ringordnern
Neue Texte im 7. Nachtrag
zum Europäischen Arzneibuch
Allgemeiner Teil
2.4.31 Nickel in hydrierten pflanzlichen Ölen
2.8.18 Bestimmung von Aflatoxin B1 in pflanzlichen Drogen
Monographiegruppen
Einzelmonographien zu Radioaktiven Arzneimitteln
Natrium[99 Mo]molybdat-Lösung aus Kernspaltprodukten
Monographien
Baldriantinktur
Baldriantrockenextrakt, Mit wässrig-alkoholischen Mischungen hergestellter
Eisen(II)-sulfat, Getrocknetes
Helium
Hydrocodonhydrogentartrat-2,5-Hydrat
Leflunomid
Opiumtinktur, Eingestellte
Opiumtrockenextrakt, Eingestellter
Pelargoniumwurzel
Spectinomycinsulfat-Tetrahydrat für Tiere
Tamsulosinhydrochlorid
Tibolon
Weihrauch, Indischer
Yohimbinhydrochlorid
Seit Anfang November 2007 in Kraft Die amtliche deutsche Übersetzung des 7. Nachtrags des Europäischen Arzneibuchs.
In-Kraft-Setzung der Ph. Eur.
Andere Termine in der Schweiz
In der Schweiz wird das Europäische Arzneibuch – anders als in Deutschland, wo das Bundesministerium für Gesundheit zuständig ist – vom Institutsrat der Swissmedic (Schweizerisches Heilmittelinstitut) per Institutsverordnung in Kraft gesetzt. Die Termine der In-Kraft-Setzung der Ph. Eur. in der Schweiz sind identisch mit den Implementierungsterminen der englischen und französischen Originalfassungen – dies zur Klarstellung einer Meldung in der DAZ Nr. 38 Seite 33. In Deutschland sind die Originalfassungen mit der Implementierung vorläufig anwendbar, sie gelten aber erst, nachdem die amtlichen deutschen Übersetzungen publiziert sind. Die jeweiligen Termine der In-Kraft-Setzung legt das Bundesministerium für Gesundheit in einer "Bekanntmachung zum Europäischen Arzneibuch" fest.

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