Europäisches Arzneibuch – 9. Ausgabe

Die deutschsprachige Ausgabe der Ph. Eur. wird von der Arzneibuch-Redaktion, die sich aus Experten Deutschlands, Österreichs und der Schweiz zusammensetzt, in monatlichen Konferenzen aus den Originalsprachen übersetzt und vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), dem Paul-Ehrlich-Institut und dem Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) im Bundesanzeiger bekannt gemacht.

Die 9. Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs ersetzt komplett die 8. Ausgabe einschließlich ihrer acht Nachträge. Sie besteht aus drei Bänden und dem separaten Gesamtregister:

• Band 1: Allgemeiner Teil, Monografiegruppen
• Band 2: Monografiegruppen, Monografien A – G
• Band 3: Monografien H – Z

Die Übersicht der inhaltlichen Änderungen der Ph. Eur. 9.0 – im Vergleich zur 8. Ausgabe – findet sich auf den Seiten XXX bis XL, daran schließt sich auf den Seiten XLI bis ­LXXIII das hilfreiche, chronologische Verzeichnis aller Texte der 9. Ausgabe an.

Das Europäische Arzneibuch ist auch als voll recherchierbare digitale Fassung (DVD-ROM plus Online-Zugang) erhältlich. Sie enthält die amtlichen Texte im Originallayout – auch zum Ausdrucken – und bietet den üblichen Komfort eines elektronischen Mediums (z. B. Verlinkungen zwischen Monografien, Methoden und Reagenzien) – sowohl in der DVD- als auch in der Online-Version. Es steht den Apotheken frei, diese digitale Version, die mit dem Printwerk (als verbind­licher Referenz) identisch ist, anstelle der gedruckten Ausgabe zu benutzen, denn sie erfüllt ebenfalls die gesetzlichen Anforderungen. Für alle Bezieher ist es möglich, sich zu entscheiden, ob sie die Ph. Eur. als Buch oder in der digitalen Fassung erhalten wollen. Eine Wechselmöglichkeit wird zu jedem erscheinenden Nachtrag angeboten. Bei gleichzeitiger Installation der mittlerweile ebenfalls digital verfügbaren Fassungen (CD-ROM plus Online-Zugang) des DAB und des HAB sind alle installierten Arzneibuchkomponenten untereinander verlinkt.

Generelle Revisionen

Titeländerungen bei Hydraten und Nicht-Hydraten

Bei der Entwicklung neuer Monografien war es bereits zur Zeit der Ph. Eur. 8.0 allgemeine Politik, so vorzugehen, dass der Grad der Hydratisierung einer Substanz im Titel der Monografie angegeben worden ist. Diese Politik ist nun in der Ph. Eur. 9.0 so weit wie möglich auch auf alle Altsubstanzen ausgedehnt worden, sodass der Grad der Hydratisierung nun im Titel (Mono-, Di-, Tri-, n-Hydrat oder – bei nicht definiertem Hydratisierungsgrad – Hydrat), in der chemischen Formel und dem chemischen Namen angegeben wird. Wenn Monografien sowohl die Nicht-Hydrat- als auch die Hydrat-Form abdecken, wird im Titel und dem chemischen Namen kein Zusatz angegeben, aber der Term „ ⋅ x H₂O“ wird in der chemischen Formel aufgeführt. Diese Ausnahmen werden eindeutig kenntlich gemacht, indem der Satz „Die Substanz kann wasserfrei sein oder unterschiedliche Mengen Wasser enthalten“ in die Definition aufgenommen wird (vgl. Fluva­statin-Natrium).

Bei Nicht-Hydrat-Formen wird die Angabe „wasserfrei“ nicht mehr länger im Titel aufgeführt, es sei denn, andere Gründe sprechen für die Beibehaltung der Angabe.

Prüfung auf Schwermetalle jetzt gemäß allgemeinen Monografien

In 753 Monografien wurde die Prüfung auf Schwer­metalle gestrichen. Die Streichung erfolgte aufgrund einer Leitlinie der EMA, die Grenzwerte für Rückstände von Metallkatalysatoren oder Metallreagenzien, die in Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung und in Arzneimitteln enthalten sein können, vorschreibt. Diese Leitlinie gilt nicht für Substanzen, die ausschließlich am Tier angewendet werden.

Die Anforderung, dass metallische Verunreinigungen in pharmazeutischen Substanzen „weiterhin bzw. sogar spezifisch“ begrenzt sein müssen, leitet sich nun aus der allen Substanzen übergeordneten allgemeinen Monografie „Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung“ ab. Die ver­altete nasschemische Prüfung auf Schwermetalle wird also durch moderne instrumentelle Analysenmethoden abgelöst. In der Ph. Eur. 9 sind der allgemeine Text „5.20 Rückstände von Metallkatalysatoren oder Metallreagenzien“ und die allgemeine Methode „2.4.20 Bestimmung von Rückständen von Metallkatalysatoren oder Metallreagenzien“ relevant.

Vervollständigung der Strukturformeln von Verunreinigungen

Im Abschnitt „Verunreinigungen“ der Einzelmonografien wurden Strukturformeln neu aufgenommen, ergänzt oder korrigiert, sodass mittlerweile etwa 1670 Verunreinigungen mit ihrer Strukturformel definiert sind.

Spezielle Revisionen

In den 857 revidierten und 25 korrigierten Texten sind die geänderten oder neu hinzugefügten Textstellen durch horizontale Linien, gestrichene Textpassagen durch kurze vertikale Balken am Textrand gekennzeichnet. Diese Markierungen dienen dem Anwender zur schnellen Orientierung, um zu erkennen, an welchen Stellen die jeweiligen Texte inhaltlich aktualisiert worden sind.

Nachfolgend wird an einigen Beispielen aufgezeigt, inwiefern bestimmte Monografien und sonstige Texte revidiert wurden. Die Ausführungen erläutern nicht in jedem Fall alle revidierten Aspekte eines Arzneibuchtexts, sondern wissenswert bzw. wichtig erscheinende.

Allgemeine Methoden

2.4.24 Identifizierung und Bestimmung von Restlösungsmitteln (Lösungsmittel-Rückstände)

In die Allgemeine Methode wurden zwei neue sogenannte Klasse-2-Lösungsmittel (Terahydrofuran und Cumol) aufgenommen, entsprechend der aktuellsten Fassung der ICH-Guideline Q3C(R5). Die Herstellung der Lösungsmittel-Verdünnung b wurde korrigiert, um der geringen Löslichkeit in Wasser Rechnung zu tragen (Verwendung von reinem DMSO als Lösungsmittel).

2.5.28 Wasser in Gasen

Die Möglichkeit wurde aufgenommen, dass bei der Kalibrierung eines beim Hygrometer verwendeten Massendurchflussreglers ein anderes Gas als Stickstoff verwendet werden kann.

2.9.6 Gleichförmigkeit des Gehalts einzeldosierter Arznei­formen

Die explizite Nennung der Arzneiformen in den Prüfungen A, B und C wurde gestrichen, da sie sich bereits aus den ­jeweiligen Monografien der spezifischen Arzneiform ergibt. (In der deutschen Fassung 9.0 dieser Monografie wurden bereits die im englischen/französischen Supplement 9.1 der Ph. Eur. enthaltenen Änderungen vorweggenommen.)

5.8 Harmonisierung der Arzneibücher

Die Monografien Carmellose, Mikrokristalline Cellulose, Cellulosepulver und Croscarmellose-Natrium haben mittlerweile ebenfalls den Prozess der internationalen Harmonisierung durchlaufen. Bei Stearinsäure wurden die international harmonisierten Aspekte modifiziert. Der Grad der Harmonisierung und auch die Unterschiede sind je Monografie im allgemeinen Text 5.8. aufgeführt. Es lohnt sich daher, einen Blick hineinzuwerfen, um einen Eindruck zu den unterschiedlichen Anforderungen der drei weltweit führenden Pharmakopöen (Ph. Eur., USP und JAP) bei ein und demselben Stoff zu erhalten und die Schwierigkeiten, die sich beim Versuch der internationalen Harmonisierung ergeben, erahnen zu können. (In der deutschsprachigen Fassung 9.0 dieser Monografie wurden bereits die im englischen/französischen Supplement 9.1 der Ph. Eur. enthaltenen Änderungen vorweggenommen.)

Allgemeine Monografien

• Allergenzubereitungen

Diese Monografie wurde überarbeitet, um den Anforderungen der in die Ph. Eur. 9.0 neu aufgenommenen Monografien der Ausgangsmaterialien „Tierische Epithelien und Hautanhangsgebilde für Allergenzubereitungen“, „Hymenopterengifte für Allergenzubereitungen“, „Milben für Allergenzubereitungen“, „Schimmelpilze für Allergenzubereitungen“ und „Pollen für Allergenzubereitungen“ Rechnung zu tragen. Zudem wurden Anforderungen zur Begrenzung der mikrobiellen Kontamination von Ausgangsmaterialien aufgenommen.

• Impfstoffe für Menschen

Eine Anforderung zu Trägerproteinen wurde aufgenommen. („Bakterienpolysaccharid-Antigene können zur Verbesserung ihrer Immunogenität an Trägerproteine konjugiert sein, um die Induktion einer schützenden Immunantwort in Säuglingen und Kleinkindern zu ermöglichen.“)

Monografien zu Darreichungsformen

• Pulver zur kutanen Anwendung

Im Abschnitt Beschriftung wurde die Angabe, dass die Zubereitung zur äußerlichen Anwendung bestimmt ist, gestrichen.

• Tampons, Wirkstoffhaltige

Im Abschnitt Definition wurde präzisiert, dass Wirkstoffhaltige Tampons, einen begrenzten Zeitraum in Körperhöhlen eingeführt, „üblicherweise“ dazu bestimmt sind, „eine lokale Wirkung zu erzielen.“

Monografien zu pflanzlichen Drogen und Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen

• Kap-Aloe (Aloe capensis)

Definition: Die Herkunft der Droge wird nun eingeschränkt, von bisher „… verschiedener Arten von Aloe, insbesondere von Aloe ferox Mill. und ihrer Hybriden“ auf „Der zur Trockne eingedickte Saft der Blätter von Aloe ferox Mill.“

Prüfung auf Identität: Der Abschnitt wurde überarbeitet, um die Verwendung des Gefahrstoffs Natriumtetraborat zu vermeiden. Daher wurden die unspezifischen Identitätsprüfungen B (Reaktion nach Schouteten auf Aloin) und C (Reaktion nach Rosenthaler zur Unterscheidung zwischen Curaçao-Aloe und Kap-Aloe) gestrichen und durch ein dünnschichtchromatografisches Verfahren ersetzt.

Prüfung auf Reinheit: Zum Ausschluss von Curaçao-Aloe wurde ein verbessertes dünnschichtchromatografisches Verfahren eingeführt, das in Curaçao-Aloe enthaltenes 7-Hydroxyaloin anzeigt.

• Birkenblätter (Betulae folium)
• Braunellenähren (Prunellae spica)
• Kamille, Römische (Chamomillae romanae flos)
• Johanniskraut (Hyperici herba)
• Johanniskrauttrockenextrakt, Quantifizierter (Hyperici herbae extractum siccum quantificatum)

Prüfung auf Identität B (Prüfung unter dem Mikroskop): Die zeichnerische Darstellung der jeweiligen Pulverdroge wurde ergänzt und die dezidierte Beschreibung des mikroskopischen Bilds der pulverisierten Droge in den Text der Prüfung aufgenommen. Damit wird die Bedeutung der mikroskopischen Identitätsprüfung hervorgehoben.

• Cascaratrockenextrakt, Eingestellter (Rhamni purshianae extractum siccum normatum)

Gehaltsbestimmung: Als Extraktionsmittel zur Herstellung der Untersuchungsprobe wird Wasser anstelle von Ethanol verwendet, um den Verlust von Cascarosiden bei der Extraktion zu vermeiden.

• Mäusedornwurzelstock (Rusci rhizoma)

Gehaltsbestimmung: Die bei der Herstellung zum Eindampfen der Untersuchungslösung bisher vorgeschriebene Verwendung des Rotationsverdampfers wurde durch die Angabe „25,0 ml dieser Lösung werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft“ ersetzt.

• Mastix (Mastix)

Definition: Die Stammpflanze Pistacia lentiscus L. var. lati­folius Coss. wurde korrigiert zu Pistacia lentiscus L.

Homöopathische Zubereitungen und Stoffe für homöopathische Zubereitungen

• Homöopathische Zubereitungen

Im Abschnitt Darreichungsformen wurden die Umhüllten homöopathischen Kügelchen (Globuli velati) ergänzt.

• Urtinkturen für homöopathische Zubereitungen

Im Abschnitt Herstellung wurde klargestellt, dass ethanolhaltige Urtinkturen auf 2-Propanol geprüft werden müssen, es sein denn, die Ethanollieferkette ist bekannt und garantiert, dass das verwendete Ethanol Ph. Eur.-Qualität aufweist und dadurch bzw. durch das Herstellungsverfahren der 2-Propanol-Grenzwert eingehalten ist.

Bei den Prüfungen Pestizid-Rückstände und Schwermetalle muss die Bestimmungsgrenze der Methode verifiziert werden, und es muss sichergestellt werden, dass diese unterhalb des zu messenden Grenzwerts liegt.

Aflatoxin B₁: Die Prüfung wurde ergänzt, um Aflatoxine erforderlichenfalls in der Urtinktur anstelle der Ausgangs­droge zu begrenzen.

• Vorschriften zur Herstellung homöopathischer konzentrierter Zubereitungen und zur Potenzierung

Diese Monografie wurde umfassend überarbeitet/erweitert.

Mazerations-/Herstellungstemperatur: Neu aufgenommen wur­de die Klarstellung „Wenn in der Vorschrift nichts anderes vorgeschrieben ist, darf die Herstellungstemperatur 25 °C nicht überschreiten.“ Jeder bisher vorhandene Verweis auf eine maximale Herstellungstemperatur von 20 °C wurde gestrichen.

Ethanol-Konzentrationen: In den Vorschriften zu 1.1 Wässrig-alkoholische Urtinkturen ohne Wärmebehandlung (hier 1.1.1 bis 1.1.7) wurden die verwendeten Ethanol-Konzentrationen korrigiert. Generell wurden die Ethanol Konzentrationsangaben „(m/m)“ durch die Angaben „(V/V)“ ersetzt.

Bei der Herstellung von Flüssigen bzw. Wässrigen Zubereitungen aus Verreibungen (3.2.1, 3.2.2) größerer Verdünnungsgrade wird nun definiert, wie diese herzustellen sind: „Zur Herstellung größerer Verdünnungen werden die Verdünnungen D8 oder C8 verwendet.“

Zur Verbesserung der Orientierung der komplexen und vielfältigen Herstellungsverfahren wurde das Untergliederungs-/Nummerierungssystem der Monografie verbessert, und Bezeichnungen der Vorschriften wurden ergänzt (hierbei auch die ursprünglichen Bezeichnungen aus dem HAB).

Ganz neu aufgenommen wurden die aus dem HAB stammenden und für die Ph. Eur. angepassten Herstellungsvorschriften:

• 1.2 Wässrig-alkoholische Urtinkturen mit Wärme­behandlung (hier: 1.2.1, 1.2.2 Ethanolische ­Digestionen; 1.2.3, 1.2.4, 1.2.5 Ethanolische Digestionen; 1.2.6 Ethanolische Digestionen; 1.2.7, 1.2.8 Ethanolische Dekokte; 1.2.9, 1.2.10, 1.2.11 Ethanolische Dekokte; 1.2.12 Ethanolische Dekokte; 1.2.13 Ethanolische Infuse).
• 1.3 Wässrige Urtinkturen ohne Wärme­behandlung (hier: 1.3.1 Wässrige Mazerate).
• 1.4 Wässrige Urtinkturen mit Wärmebehandlung (hier: 1.4.1 Wässrige Digestionen; 1.4.2 Wässrige Dekokte; 1.4.3 Wässrige Dekokte; 1.4.4 Wässrige Infuse).
• Wirkstofffreie Kügelchen für homöopathische Zubereitungen

Die Prüfung „Gleichförmigkeit der Imprägnierung“ wurde ergänzt.

• Agaricus phalloides für homöopathische Zubereitungen

Gehaltsbestimmung: Ein verbessertes flüssigchromatografisches Verfahren wurde eingeführt, das auch die Differenzierung zwischen α-Amanitin und β-Amanitin zulässt. Die Gehaltsspezifikation wurde dementsprechend auf die Summe beider Inhaltsstoffe ausgedehnt.

• Ignatia für homöopathische Zubereitungen; Nux vomica für homöopathische Zubereitungen

Bei Herstellung der Urtinktur nach Vorschrift 1.1.10 (aus dem Französischen Arzneibuch) wurde der Verweis auf ein Sieb gestrichen. Die Verwendung pulverisierter pflanzlicher Droge (Nominelle Siebnummer 710) ist nun nur noch für Vorschrift 1.1.8 (Urtinkturen aus getrocknetem Pflanzenmaterial) vorgeschrieben.

Monografien A – Z

• Ammoniumhydrogencarbonat; Kaliumhydrogencarbonat; Natriumcarbonat; Natriumcarbonat-Monohydrat; Natriumcarbonat-Decahydrat; Natriumhydrogencarbonat

Prüfung auf Schwermetalle: Die Prüfung wurde gestrichen (s. o.: Generelle Revisionen).

Gehaltsbestimmung: Der Einsatz des Farbindikators wurde durch eine potentiometrische Endpunktbestimmung ersetzt.

• Citronensäure

Titel: Entsprechend der neuen „Politik“ zu Hydraten wurde die Angabe „wasserfrei“ gestrichen.

Prüfung auf Schwermetalle: gestrichen (s. o.).

• Dimethylsulfoxid

Brechungsindex: Der obere Grenzwert wurde modifiziert.

• Indometacin

Definition: Die Gehaltsspezifikation wurde präzisiert, da mittlerweile eine flüssigchromatografische Gehaltsbestimmung vorgeschrieben ist.

Prüfung auf Schwermetalle: gestrichen (s. o.).

Gehaltsbestimmung: Die volumetrische Titration wurde durch ein flüssigchromatografisches Verfahren ersetzt.

• Salicylsäure

Verwandte Substanzen: In Übereinstimmung mit der allgemeinen Monografie „Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung“ wurde der Grenzwert, unter dem Verneinungen nicht berücksichtigt zu werden brauchen, aktualisiert.

Prüfung auf Schwermetalle: gestrichen (s. o.).

• Weinsäure

Definition: Zur Zeit der Entwicklung der Monografie wurde Weinsäure nur aus natürlichen Quellen erhalten. Die Definition wurde daher aktualisiert, weil die Monografie synthetische Weinsäure nicht abdeckt: „Weinsäure ist natürlichen Ursprungs und wird durch Extrahieren des Bodensatzes (Trub) während der Weinherstellung gewonnen.“

Oxalsäure: Der korrekte Grenzwert beträgt 360 ppm.

Prüfung auf Schwermetalle: gestrichen (s. o.). |