Arzneimittel und Therapie

Neuer Ansatz gegen Parkinson im Tiermodell erfolgreich

Morbus Parkinson ist gekennzeichnet durch eine dopaminerge Neurodegeneration. Eine zentrale Rolle bei der Zerstörung der Dopamin-produzierenden Zellen spielen intrazelluläre Aggregate (Lewy-Körperchen), deren Hauptbestandteil das Protein α-Synuclein ist. Ein in Hefe, aber nicht in vielzelligen Tieren (Metazoen) vorkommendes Eiweiß, der sogenannte protein-remodeling factor Hsp104, löst verklumpte Eiweiße auf und reaktiviert sie. In einem Ratten-Parkinson-Modell konnte jetzt gezeigt werden, dass Hsp104 die Bildung von α-Synuclein-Aggregaten und -Fibrillen hemmt [1].

In Mitteleuropa erkranken schätzungsweise 1 bis 2 Promille der Bevölkerung am Morbus Parkinson; in Deutschland sind derzeit etwa 280.000 Menschen betroffen. Die Patienten zeigen die typische Symptomtriade Akinese, Tremor und Rigidität. Bereits vor etwa 100 Jahren war das pathologische Merkmal der Erkrankung, die intrazellulären Aggregate (Lewy-Körperchen) in der Pars compacta der Substantia nigra, bekannt. Der vorwiegende Bestandteil dieser Lewy-Körperchen ist α-Synuclein, ein aus 140 Aminosäuren bestehendes Protein. Die zentrale Rolle des Moleküls für die Pathogenese des Morbus Parkinson wurde erkannt, als Mutationen für das entsprechende Gen gefunden wurden. Zahlreiche Befunde haben darüber hinaus gezeigt, dass eine Aggregation spezifischer Proteine nicht die Folge der Neurodegeneration, sondern deren Ursache ist. Ablagerungen von α-Synuclein sind offensichtlich auch in verschiedene andere neurodegenerative Erkrankungen, z. B. Morbus Alzheimer, involviert [2]. Die Zellen mehrzelliger Tiere, also auch die des Menschen, können derartige Aggregate nur in begrenztem Umfang "entwirren". Sie bilden zwar auch "Faltungshelferproteine", die sogenannten Chaperone (Hsc70, Hdj 2); andere Organismen wie Hefe, besitzen darüber hinaus ein von Säugern nicht gebildetes Chaperon (Hsp104), das die Bildung von α-Synuclein-Aggregaten und -Fibrillen hemmen kann. In der jetzt durchgeführten Studie wurde das Gen für eine Form des menschlichen α-Synuclein (A30P) in die Basalganglien von Ratten eingeschleust. Daraufhin gingen mehr als 30% der Dopamin produzierenden Zellen zugrunde. Nach Expression des Hefeproteins HSP104 degenerierten nur noch etwa 10% der Zellen; auch die Ablagerungen waren schwächer ausgeprägt. An Hirnschnitten konnte anschließend gezeigt werden, dass das Faltungshelferprotein Hsp104 auch größere, fibrillenartige Aggregate auflöst. Dabei wurde es von den Säuger-Chaperonen HSC70 und Hdj2 unterstützt. Diese wiederum entsprechen den natürlichen Faltungshelfern von Hsp104 in der Hefezelle, die als Hsp70 und Hsp40 bezeichnet werden. Wie im Tiermodell erfolgreich gezeigt, könnte das Protein Hsp104 gegen Morbus Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen eingesetzt werden [1].


Quelle

[1] Lo Bianco C et al.: Hsp104 antagonizes α-synuclein aggregation and reduces dopaminergic degeneration in a rat model of Parkinson disease. J Clin Invest 2008; 118(9): 3087–3097.

[2] Goedert, M: Alpha-synuclein and neurodegenerative diseases. Nat Rev Neuroscience 2001; 2: 492–501.


Dr. Hans-Peter Hanssen
Universität Hamburg
Institut für Pharmazeutische Biologie und Mikrobiologie
Bundesstr. 45, 20146 Hamburg
hans-peter.hanssen@hamburg.de

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