Krebs im Kindesalter

Die altersstandardisierte Inzidenz kindlicher Krebserkrankungen liegt in Deutschland bei 13,7 pro 100.000 Kinder. Die kumulative Inzidenz liegt für Kinder unter 15 Jahren bei 180 pro 100.000 Kindern, das heißt, 0,18% aller Kinder erkranken vor ihrem 15. Geburtstag an einer malignen Erkrankungen. Oder anders ausgedrückt: Von gut 500 Kindern erkrankt eines an Krebs. Diese Zahlen zeigen bereits, dass Krebs bei Kindern selten auftritt. Doch nicht nur in Bezug auf die Häufigkeit, sondern auch im Hinblick auf Krebsart, Prognose und Krankheitsverlauf unterscheiden sich Krebserkrankungen des Kindes ganz wesentlich von Tumoren im Erwachsenenalter. Bei Erwachsenen wächst der Tumor in den meisten Fällen aus malignem Epithelgewebe, und es entstehen Karzinome. Bei Kindern entwickeln sich die Tumoren vorwiegend aus embryonalem, mesenchymalem Gewebe, und Karzinome machen nur etwa 1% der malignen Tumoren aus.

Man kennt rund 50 verschiedene bösartige Neubildungen im Kindesalter. Die häufigsten Krebserkrankungen beim Kind sind Leukämien und maligne Lymphome, gefolgt von ZNS-Tumoren und Sarkomen des Bindegewebes und Knochens. Tumoren, die bereits pränatal angelegt sind (Neuroblastom, Nephroblastom, Medulloblastom, Retinoblastome, embryonales Rhabdomyosarkom, Keimzelltumoren, Hepatoblastom), werden zur Hälfte bereits in den ersten vier Lebensjahren diagnostiziert. Bei den anderen Malignomen ist die Altersverteilung zum Teil sehr unterschiedlich.

Heute werden drei von vier krebskranken Kindern dauerhaft geheilt – vor 50 Jahren überlebte lediglich eins von vier Kindern. Dieser Erfolg ist auf die Verfügbarkeit adäquater Therapien, die Behandlung innerhalb von Studien, verbesserte Supportivmaßnahmen, eine verfeinerte Diagnostik und den besseren Ernährungszustand des Kindes zurückzuführen. Fehlen diese Voraussetzungen, ist die Mortalitätsrate nach wie vor sehr hoch, was Zahlen zur Kinderkrebssterblichkeit in Entwicklungsländern zeigen.

Günstige Prognosen weisen Lymphome, Keimzelltumoren, Nephroblastome, Retinoblastome und die akute lymphoblastische Leukämie auf, bei anderen Tumoren wie etwa dem Medulloblastom ist die Überlebenswahrscheinlichkeit geringer (Tab. 1).

Therapieoptimierungs-Studien

Da kindliche Krebserkrankungen selten sind, haben sich spezielle Zentren auf bestimmte Tumorerkrankungen spezialisiert. Um jedem betroffenen Kind eine optimale Betreuung zukommen zu lassen, wird es im Rahmen sogenannter Therapieoptimierungs-Studien behandelt. Diese Studien sollen gewährleisten, dass bestimmte Tumorerkrankungen einheitlich behandelt werden und das betroffene Kind eine bestmögliche Therapie erhält. Durch die Erfahrungen innerhalb der Studien können die Therapien modifiziert oder für bestimmte Risikogruppen verbessert werden. In Deutschland werden im Gegensatz zu den meisten anderen westlichen Ländern über 95% aller krebskranken Kinder im Rahmen solcher Studien behandelt. Die im internationalen Vergleich beachtliche Stellung der deutschen Kinderonkologie ist nicht zuletzt auf die Konzentration in einigen Zentren zurückzuführen.

Zurzeit gibt es in Deutschland knapp 30 Therapieoptimierungs-Studien, in denen alle wesentlichen, im Kindesalter vorkommenden Tumorentitäten erfasst werden. Darüber hinaus gibt es Empfehlungen für das Vorgehen bei Rezidiven. In den Studienprotokollen wird der gegenwärtige Erkenntnisstand über die jeweilige Erkrankung dargelegt. Das Protokoll enthält Vorgaben zur Diagnostik und zur Therapie einschließlich supportiver Maßnahmen. Die Empfehlungen werden von Studienkommissionen erarbeitet und von Ethikkommissionen und unabhängigen Fachgutachtern beurteilt. Ein regelmäßiger Erfahrungsaustausch gewährleistet Kontrolle und Aktualität der Empfehlungen. In Studienzentralen werden die Daten gesammelt und dokumentiert. Ferner beraten die Studienzentralen die beteiligten Kliniken und Labors.

Neben den Studienzentralen bestehen weitere Service- und Forschungseinrichtungen. Zu ihnen gehört das Kinderkrebsregister in Mainz, in dem über 95% aller pädiatrisch-onkologischen Patienten erfasst werden. Weitere Einrichtungen sind Labors für Referenz-Zytogenetik, Immunologie und Molekularbiologie.

Therapieprinzipien

In Deutschland gibt es etwa 35 große Zentren, an denen krebskranke Kinder – überwiegend im Rahmen von Therapieoptimierungs-Studien – behandelt werden. Wichtige Therapieelemente sind

• präoperative Chemotherapie,
• postoperative Chemotherapie,
• Strahlentherapie,
• chirurgische Maßnahmen,
• Minimierung der Langzeitfolgen.

Im Mittelpunkt steht die intensive, risikoadaptierte Polychemotherapie, da fast alle malignen Tumoren und hämatologischen Systemerkrankungen im Kindesalter auf eine zytostatische Therapie ansprechen. Dabei werden vorwiegend klassische Zytostatika wie etwa Methotrexat, Cisplatin, Cyclophosphamid und Anthracycline eingesetzt. Die Dosierung richtet sich in der Regel nach der Körperoberfläche, bei Kindern mit geringem Gewicht wird die Dosis reduziert.

Alle Therapieschritte müssen von psychoonkologischen und psychosozialen Maßnahmen flankiert sein und von der Familie mitgetragen werden. Die Behandlung sollte immer in engem Kontakt zwischen Eltern und Ärzten erfolgen, wichtige Entscheidungen sind gemeinsam zu treffen. Die psychoonkologische Betreuung richtet sich nach dem Alter des Kindes, da lebensbedrohliche Ereignisse in jedem Altersabschnitt unterschiedlich empfunden und verarbeitet werden. Die psychosoziale Betreuung berücksichtigt die Familienstruktur und das soziale Umfeld der Familie (Geschwisterproblematik, Sozialrecht, Kostenfragen etc.).

Spätfolgen

In Deutschland leben heute über 25.000 Jugendliche oder Erwachsene, die im Kindesalter von einer Krebserkrankung geheilt wurden. Die Spätfolgen der intensiven Therapien sind noch nicht vollständig bekannt und werden erst sukzessive erfasst:

• Das Late Effects Surveillance Systems (LESS) in Erlangen erfasst chemotherapiebedingte Spätfolgen.
• Das Register für radiogene Spätnebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen (RiSK) in Münster erfasst strahlentherapiebedingte Spätfolgen.

Vor allem nach Strahlen- und Stammzelltherapien besteht das Risiko einer Sekundärneoplasie, das bei 5 bis 10% liegt. Weitere mögliche Spätfolgen sind Wachstumsstörungen, Infertilität, hormonelle Störungen, Leistungsschwäche sowie die Beeinträchtigung der physischen und psychischen Entwicklung. Organische Spätfolgen sind je nach Tumorentität und Behandlungsart Herzmuskelerkrankungen (nach hohen Anthracyclindosen), Hörverlust (nach Platinverbindungen), Nierenschäden (nach hohen Dosen von Ifosfamid) oder Schilddrüsenunterfunktionen. Ferner weisen Überlebende von Krebs im Kindesalter später eine hohe Erkrankungsrate aufgrund chronischer Krankheiten auf. Je älter ein Kind bei der ersten Krebserkrankung war, desto eher erkrankt es später, jüngere Kinder können die Therapiefolgen offenbar besser ausgleichen.

Unkonventionelle Mittel

Unter dem Begriff "unkonventionelle Mittel" in der Krebstherapie können komplementäre, alternative und umstrittene Therapien zusammengefasst werden. Im angloamerikanischen Sprachgebrauch ist der Begriff complementary and alternative medicine (CAM) üblich. Diese Therapieformen sind von der Scharlatanerie und eindeutig schädlichen Verfahren abzugrenzen.

In welchem Ausmaß unkonventionelle Mittel und Therapien bei krebskranken Kindern angewandt werden, ist unklar. Die Angaben zur Häufigkeit schwanken zwischen knapp 10% bis über 80%. Einer Pilotstudie der GPOH (Abschlussbericht: Längler et al., 2003) zufolge greifen 34% der Eltern krebskranker Kinder zu unkonventionellen Mitteln, wobei der soziale Status und das Einkommen eine bedeutende Rolle spielen. Welche Mittel und Therapien bevorzugt eingesetzt werden, hängt wiederum vom kulturellen Hintergrund und der nationalen medizinischen Tradition ab. In Deutschland sind es vor allem

• anthroposophische Mittel, inklusive Mistelpräparate,
• Homöopathie,
• Phytotherapie,
• Ernährungsumstellung, Nahrungsergänzungsmittel (Diäten, Omega-3-Fettsäuren, Antioxidanzien, Vitamine),
• Akupunktur.

Für einige dieser unkonventionellen Mittel und Verfahren liegen Studien vor, die einen positiven Effekt nachweisen, so etwa die Akupunktur zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen bei emetogenen Chemotherapien oder die Anwendung eines homöopathischen Komplexmittels bei Mukositis. Abzulehnen aufgrund fehlender wissenschaftlicher Belege sind Mittel wie etwa Ukrain (Schöllkrautextrakt mit Thiotepa), Megamin (Zeolithe, das sind kristallwasserhaltige Alkali-Aluminiumsilicate), Galavit oder Recancostat compositum (Glutathion und Cystein), die häufig massiv in der Laienpresse beworben werden.

Häufig ohne Wissen des Arztes

Es ist davon auszugehen, dass unkonventionelle Mittel und Methoden mehrheitlich ohne Wissen des onkologischen Behandlungsteams eingesetzt werden. Die meisten Eltern verwenden unkonventionelle Mittel aufgrund eigener Erfahrungen oder aufgrund von Ratschlägen nicht-medizinischer Provenienz. Des Weiteren werden sie von Heilpraktikern und Ärzten für Naturheilverfahren verordnet. In der Mehrzahl der Fälle werden unkonventionelle Mittel gleichzeitig mit der konventionellen Therapie angewandt, allerdings ohne vorherige Absprache mit dem Onkologen. Dies ist unter anderem auf eine mangelnde Akzeptanz unkonventioneller Mittel bei vielen Schulmedizinern und auf ein gestörtes Vertrauensverhältnis zwischen Arzt und Patient bzw. dessen Eltern zurückzuführen. Die Entscheidung, ob unkonventionelle Mittel und Verfahren in einer bestimmten Situation sinnvoll einzusetzen sind, sollte nach Möglichkeit gemeinsam getroffen werden.

ALL – die häufigste Krebserkrankung bei Kindern

Die häufigste pädiatrische Krebserkrankung ist die akute lymphoblastische Leukämie (ALL), an der überwiegend Kinder im Alter von einem bis sechs Jahren erkranken. Die ALL ist eine Erkrankung des Knochenmarks, bei der hämatopoetischen Vorläuferzellen ungehemmt proliferieren und die normale Blutbildung verdrängen. Über das Blut ist eine Infiltration anderer Organe möglich. Unbehandelt führt die Erkrankung innerhalb weniger Wochen bis Monate zum Tod. Leitsymptome sind Abgeschlagenheit, Blässe, Fieber, Knochen- und Gelenkschmerzen, Infektanfälligkeit (Leukozytose, Leukopenie), Hämatome, Petechien (Thrombozytopenie), vergrößerte Lymphknoten sowie eine Vergrößerung von Leber und Milz (Tab. 2).

Diagnostik und Prognostik auf mehreren Ebenen

Neben einer allgemeinen klinischen Untersuchung und bildgebender Diagnostik wird eine spezielle Leukämiediagnostik durchgeführt. Diese umfasst Zytologie und Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik und Molekulargenetik. Diese Untersuchungen dienen zur Abgrenzung der ALL von anderen hämatologischen Erkrankungen und zur Zuordnung zu einem ihrer Subtypen. Man kennt acht verschiedene Subtypen, die sich aus der Kombination der beiden Zelltypen mit vier Entwicklungsstufen ergeben.

• B-ALL-Formen gehen aus Vorläuferzellen der B-Lymphozyten hervor,
• T-ALL-Formen aus Vorläuferzellen der T-Lymphozyten.
• Die sehr frühen Entwicklungsstufen werden mit der Vorsilbe "Pro" (oder "Prä-prä"), die frühen oder mittleren Stufen mit "Prä" gekennzeichnet.

Daraus ergeben sich folgende Subtypen: Pro-B-ALL, Common ALL, Prä-B-ALL, B-ALL sowie Pro-T-ALL, Prä-T-ALL, intermediäre T-ALL und reife T-ALL. Am jeweiligen Subtyp orientieren sich die Prognose des Krankheitsverlaufs und die Behandlungsstrategien.

Weitere prognostische Faktoren, die zur weiteren Therapiestratifizierung herangezogen werden, sind die initiale Leukozytenzellmasse, das Alter des Kindes, das Ansprechen auf eine Vortherapie mit Prednison sowie auf die Induktionstherapie, der Immunphänotyp, der DNA-Index, die Chromosomenzahl, Gen-Translokationen und Fusionsgene sowie ein PCR-Test auf residuelle Leukämiezellen (engl. minimal residual disease, MRD, daher MRD-Diagnostik) in den Wochen fünf und zwölf nach Therapiebeginn.

Therapie dauert etwa zwei Jahre

Die Therapie der ALL gliedert sich in mehrere Abschnitte:

• die Induktionstherapie mit Vorphase,
• die Konsolidierungs- oder Intensivierungstherapie,
• die Reinduktionstherapie und
• die Erhaltungs- oder Dauertherapie.

Innerhalb der einzelnen Therapieabschnitte werden die Kinder nach unterschiedlichen Protokollen mit verschiedenen Zytostatika behandelt (Tab. 3). Die Therapie dauert bei einem normalen Risiko etwa zwei Jahre. In Deutschland erfolgt die Behandlung fast aller ALL-Patienten in einer von zwei Therapieoptimierungs-Studien, die bundesweit an zahlreichen Kliniken durchgeführt werden:

• ALL-BFM 2000 (BFM steht für Berlin, Frankfurt, Münster),
• COALL-07-03 (COALL steht für Cooperative ALL-Studie).

Die Induktionstherapie soll eine Remission herbeiführen, das heißt: eine Reduktion der Leukämiezellen auf weniger als 5%. Deshalb erhält das Kind eine hoch dosierte Polychemotherapie (Tab. 3). In einer einwöchigen Vorphase werden die Leukämiezellen bereits reduziert, um ein Tumorlyse-Syndrom in der Induktionsphase zu vermeiden. Außerdem kann in der Vorphase das Ansprechen auf die Therapie geprüft werden.

Nach der Induktionstherapie sehen die meisten Therapiepläne eine Konsolidierungs- oder Intensivierungsphase vor, in der eine andere Medikamentenkombination eine weitere Reduktion der residuellen Leukämiezellmasse bewirken soll. Bei einer kleinen Patientengruppe mit definiertem erhöhtem Risiko erfolgt zusätzlich eine prophylaktische oder therapeutische Bestrahlung des Hirnschädels.

Die Reinduktionstherapie ist ähnlich intensiv wie die Induktionstherapie und basiert auf einer Polychemotherapie. Sie soll die vollständige Zerstörung aller Leukämiezellen gewährleisten.

Da die Krebszellen, die sich während der ersten Therapieabschnitte in Ruhephasen des Zellzyklus befinden, durch die zytostatische Therapie nicht zerstört werden, erfolgt anschließend eine ein- bis zweijährige ambulante Dauertherapie mit oralen Zytostatika.

Tritt innerhalb von fünf Jahren kein Rezidiv auf, ist das Kind mit hoher Wahrscheinlichkeit geheilt. Bei einem Rezidiv kann die Behandlung wiederholt werden, die Chancen für einen Erfolg sind aber deutlich geringer.

Stammzelltransplantation bei bestimmten Risikogruppen

Bei bestimmten Hochrisikopatienten (u. a. Therapieversagen bei der ersten Behandlung, Vorliegen eines bestimmten ALL-Subtypus, ungünstige Chromosomenveränderung) kann eine Stammzelltherapie angezeigt sein. Sie erfolgt in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Erreichen einer Remission und umfasst zunächst eine Konditionierungsphase, bestehend aus einer hochdosierten Chemotherapie und Ganzkörperbestrahlung, und darauf eine allogene Stammzelltransplantation. Als Spender kommen Geschwister und Fremdspender in Frage. Bei Geschwistern besteht eine 25%ige Chance, dass ihr Knochenmark mit den HLA- (human leukocyte antigens) -Merkmalen des erkrankten Kindes identisch ist. Ansonsten wird in Knochenmarkspender-Registern nach einem geeigneten Spender gesucht, der in den meisten Fällen auch gefunden wird. In besonders dringenden Fällen kommt auch ein nicht HLA-identischer Spender aus der Familie in Betracht.

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Schmoll, H.-J., K. Höffken, K. Possinger (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie. 3 Bde., 4. Aufl., Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg/New York 2005.

• das deutsche Kinderkrebsregister Mainz, angesiedelt am Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik,
• das Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (KPOH) in Berlin,
• das deutsche Kindertumorregister in Kiel,
• die Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Radioonkologie der GPOH und der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie,
• das onkogenetische Labor für zyto- und molekulargenetische Leukämiediagnostik in Gießen,
• das pädiatrische Register für Stammzelltransplantation und
• Therapieoptimierungs-Studien der GPHO mit den jeweiligen diagnostischen und therapeutischen Referenzzentren.

• Medizinische Informationen und Handbücher und umfasst deutsche Standardwerke der pädiatrischen Onkologie, Ratgeber mit medizinischem Schwerpunkt, Broschüren über einzelne Tumorentitäten und zu speziellen Fragestellungen (die Broschüren sind teilweise kostenlos oder gegen eine Schutzgebühr zu beziehen)
• Medizinische Informationen in Bilderbuchform
• Kindgerechte Erläuterungen zum Thema Krebs
• Psychologische und pädagogische Informationen und Ratgeber
• Erfahrungsberichte
• Jugendliteratur (Erfahrungsberichte und Fiktion)
• Literatur zum Thema Sterben, Tod und Trauerarbeit
• Bilder-, Kinder- und Jugendbücher zum Thema Sterben, Tod und Trauerverarbeitung
• Bücher über Ernährung
• Literatur über Rehabilitation
• Literatur über ergänzende Behandlungsmöglichkeiten
• Broschüren mit sozialrechtlichen und steuerrechtlichen Hinweisen
• Informative Videos, CDs und Audio-Kassetten zum Thema Krebs im Kindesalter