Arzneimittel und Therapie

Gastrointestinale Tumore: Benefit durch kombinierte Therapien

Magen- und Darmkarzinome im fortgeschrittenen Stadium sind in der Regel nicht mehr heilbar. Allerdings kann die Überlebenszeit durch Kombinationstherapien mit Zytostatika und Antikörpern deutlich verlängert werden. Dies gilt aber nur für das kolorektale Karzinom.

Mit der Standardtherapie der 90er Jahre – 5-Fluorouracil kombiniert mit Folinsäure – konnte beim kolorektalen Karzinom ein medianes Gesamtüberleben von rund zwölf Monaten erzielt werden. Die Einführung von Irinotecan (Campto®) und Oxaliplatin (Eloxatin®) und ihre Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure in unterschiedlichen Applikationsarten führten zu einem weiteren Anstieg des durchschnittlichen Gesamtüberlebens auf rund 20 Monate. Durch die neuen Antikörper Cetuximab (Erbitux®) und Bevacizumab (Avastin®) kann das Gesamtüberleben nochmals erhöht werden.

Die chemotherapeutische Behandlung eines fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms kann unterschiedlich gestaltet werden, entscheidend ist aber, dass der Patient nach Möglichkeit alle zur Verfügung stehenden Substanzen erhalten soll. So konnte gezeigt werden, dass zwischen dem Gesamtüberleben und der Anzahl eingesetzter Zytostatika eine positive Korrelation besteht.

Kombinationen mit Irinotecan

Die wichtigsten Therapieregimes, mit denen die Behandlung eines kolorektalen Karzinoms begonnen wird (First-line-Therapie), sind Kombinationen von 5-Fluorouracil/Folinsäure mit Irinotecan (so genanntes Folfiri-Schema) und eventuell dem Zusatz von Bevacizumab sowie 5-Fluorouracil/Folinsäure mit Oxaliplatin (so genanntes Folfox-Schema).

Diese beiden Schemata sind gleich effektiv und die Therapiewahl richtet sich nach dem Toxizitätsprofil der Substanzen und dem Allgemeinzustand des Patienten. Unter der Oxaliplatin-haltigen Therapie (Folfox-Regime) treten häufiger Neurotoxizitäten und Neutropenien, unter Irinotecan (Folfiri-Regime) mehr febrile Neutropenien und Alopezien auf; interessanterweise unterscheidet sich die Häufigkeit der Diarrhö – eine mit Irinotecan assoziierte Nebenwirkung – in beiden Regimes nicht. Ansprechraten (ca. 55%) und mittleres Überleben (rund 20 Monate) sind unter beiden Therapien gleich.

Kombination mit Antikörpern

In der Second- und Third-line-Therapie (das heißt, wenn es unter oder nach der First-line-Therapie zu einem Fortschreiten der Krankheit kommt), kann Irinotecan mit Cetuximab kombiniert werden. Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der selektiv an die externe EGFR-Domäne (EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor) andockt und dadurch die Bindung des natürlichen Liganden verhindert. In der Folge werden Proliferation, Angiogenese und Metastasierung gehemmt, Apoptose und Zelldifferenzierung stimuliert. Durch den Zusatz des Antikörpers kann auch bei austherapierten Patienten wieder ein Ansprechen auf Irinotecan beobachtet werden. Die unter der Therapie auftretenden akneähnlichen Hautausschläge sind auf das vermehrte Auftreten von EGF-Rezeptoren in der Haut zurückzuführen. Es besteht eine positive Korrelation zwischen dem Ausmaß der Hautreaktion und der Ansprechrate.

In allen Phasen der Therapie kann der rekombinante monoklonale humanisierte Antikörper Bevacizumab mit Irinotecan kombiniert werden. Dieser Angiogenese-Hemmer erkennt freies VEGF (= vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) und verhindert dessen Bindung an seinen Rezeptor. Dadurch wird die Bildung neuer Blutgefäße unterbunden und der Tumor "ausgehungert". Mögliche unerwünschte Wirkungen sind unter anderem Blutdruckerhöhung, Blutungen oder thromboembolische Ereignisse. Die kombinierte Gabe von Bevacizumab und Irinotecan erhöht die Remissionsinduktion und das progressionsfreie Überleben.

Irinotecan bei Magenkrebs

Magenkarzinome sind seltener und wesentlich aggressiver als kolorektale Tumore. Im fortgeschrittenen Stadium kann mit einer Chemotherapie eine Verlängerung des Überlebens von maximal neun Monaten erzielt werden. Die bisherige Standardbehandlung besteht aus einer Kombination von Cisplatin und 5-Fluorouracil und weist ein hohes Toxizitätsprofil auf. Mit einer Irinotecan-haltigen Kombination (Folfiri-Schema) werden gleich gute Ergebnisse erreicht, die mit weniger toxischen Nebenwirkungen verbunden sind. Im Rahmen der Zulassungsstudie sind unter der Irinotecan-haltigen Therapie keine Chemotherapieinduzierten Todesfälle aufgetreten und die Lebensqualität wurde nicht beeinträchtigt. Mit der Zulassung von Irinotecan zur Therapie des Magenkarzinoms rechnet Pfizer in diesem Sommer.

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