Pharmazeutische Biologie

R. Bauer, H. WagnerAnalytik von TCM-Drogen – A

Die traditionelle chinesische Medizin (TCM) hat in den letzten Jahren auch in Europa einen zunehmenden Bekanntheitsgrad erreicht. Sie wird in Krankenhäusern, Kurkliniken und ambulant durch Ärzte mit entsprechender Zusatzausbildung praktiziert [1 Ų 3]. Eine wesentliche Säule der TCM ist die "innere Arzneitherapie", die neben mineralischen und tierischen Drogen in erster Linie auf der Anwendung von pflanzlichen Arzneidrogen basiert [4]. Um einen Beitrag zur Sicherstellung der Qualität zu leisten, erarbeitet eine internationale Arbeitsgruppe neue Drogenmonographien, die dem aktuellen Standard der Analytik entsprechen.

Probleme bei der Qualitätssicherung

Der abgebende Apotheker ist gesetzlich verpflichtet, die Qualität und Unbedenklichkeit der aus China importierten Arzneidrogen und Präparate nach den rechtlichen Vorgaben des Gesetzgebers zu garantieren (s. Kasten). Doch die mehr als 15-jährige Erfahrung mit der Qualitätsprüfung von importierten TCM-Drogen in verschiedenen Prüfinstitutionen Deutschlands hat gezeigt, dass die Qualität der Handelsdrogen nicht immer den geforderten Qualitätsstandards entspricht und dass teilweise die Prüfmethoden noch verbesserungsfähig sind. Dies hat zahlreiche Gründe.

Probleme des Anbaus und der Aufbereitung

Viele TCM-Drogen stammen nicht aus kontrolliertem Anbau, sondern aus Wildsammlungen oder kleinflächigen Kulturen, sodass Qualitätsschwankungen, Verfälschungen, Verwechslungen oder das Vorliegen von Drogengemischen aus unterschiedlichen botanischen und geographischen Herkünften auftreten können. Auch bei Herkünften aus Kulturen ist die botanische Homogenität (Zugehörigkeit zu einer bestimmten Art) nicht 100%ig gesichert. Diese Unsicherheit hat dazu geführt, dass 1999 in Bayern Anbauversuche mit einer Reihe häufig verwendeter chinesischer Heilpflanzen begonnen wurden [14].

China erstreckt sich über viele Klimazonen. Wegen unterschiedlicher klimatischer Bedingungen ist auch bei botanisch homogenen Drogen mit Schwankungen der chemischen Zusammensetzung zu rechnen. Um repräsentative chemische Fingerprints für eine Droge zu erhalten, müssen daher zahlreiche Proben verschiedener geographischer Herkünfte und Erntezeiten analysiert werden.

Einige TCM-Drogen kommen erst nach unterschiedlichen Aufbereitungsverfahren in den Handel; sie werden z. B. gedämpft, gekocht, geröstet, mit Alkohol, Wein, Salzlösungen oder Mineralien behandelt. Diese einer kurzfristigen Hydrolyse gleichzusetzenden Prozeduren dienen u. a. dazu, toxische Stoffe abzubauen und zu eliminieren oder umgekehrt bestimmte Inhaltsstoffe oder die Droge selbst zu stabilisieren (Pao Zhi). Bisher gibt es, von Ausnahmen abgesehen (z. B. Aconiti tuber), wenig sichere Kenntnisse über die bei diesen Aufbereitungen ablaufenden biochemischen Prozesse und Auswirkungen. Im Falle von Aconiti radix ist nur die Abgabe von vorbehandelter Droge zulässig; daher ist bei der Qualitätsprüfung der erfolgte Abbau der Aconitum-Alkaloide chromatographisch nachzuweisen [15].

Toxisches Risiko durch Verfälschungen

Ein großes Problem bei der Identitätsprüfung chinesischer Arzneidrogen resultiert daraus, dass in China die internationale botanische Nomenklatur nicht allen Fachleuten geläufig ist und dass die einheimische Nomenklatur z. T. nicht im ganzen Land einheitlich ist. So kann sich eine bestimmte Bezeichnung in verschiedenen Regionen auf unterschiedliche Pflanzen bzw. Drogen beziehen [16].

Ein besonders instruktives Beispiel sind zwei "Fangji" genannte Drogen: Die vor allem im Norden gewonnene Stephaniae tetrandrae radix ist als "Hanfangji" offizinell. Die aus den südchinesischen Provinzen Guangdong und Guangzhi stammende Radix Aristolochiae, die als kanzerogen und nierentoxisch eingestuft ist, heißt im Hinblick auf ihre Herkunft "Guangfangji". Daher ist eine Verwechslung bzw. Verfälschung der beiden Fangji-Drogen naheliegend und kam in der Vergangenheit auch häufig vor [17]. So standen über hundert Fälle von Nierenintoxikationen in Belgien im Zusammenhang mit einem TCM-Schlankheitstee, der fälschlicherweise Aristolochiawurzel enthielt [18, 19]. Ähnliche Verwechslungsmöglichkeiten gibt es bei "Mutong" (Akebiae caulis), "Guanmutong" (Aristolochiae manshuriensis caulis) und "Chuanmutong" (Clematis armandii) [20, 21].

Im übrigen gelten etwa 90 chinesische Heilpflanzen nach der chinesischen Toxizitätsregel "Du Xing" als potenziell giftig, mit den Abstufungen "giftig", "mittelstark giftig" und "stark giftig" [22], was aber bei der Qualitätsprüfung keine besondere Berücksichtigung findet.

Probleme der Analytik

Schwierigkeiten für die Analytik und Identifizierung ergeben sich ferner aus der Tatsache, dass das Chinesische Arzneibuch nicht selten mehrere Stammpflanzen für eine Droge zulässt, ohne dass gesichert ist, ob die chemische Zusammensetzung gleichartig ist.

Die bisherige Erfahrung in der Qualitätsprüfung von TCM-Drogen hat außerdem gezeigt, dass nicht alle vom Chinesischen Arzneibuch vorgeschriebenen chemischen Identitätsprüfungen und quantitativen Bestimmungsmethoden einwandfrei reproduziert werden können. Bei zahlreichen Drogen lässt das Chinesische Arzneibuch auch "charakteristische" Inhaltsstoffe quantitativ bestimmen, die nach dem heutigen Kenntnisstand keine oder eine nur untergeordnete pharmakologische bzw. therapeutische Relevanz besitzen.

In zahlreichen Monographien des Chinesischen Arzneibuches werden nur mikroskopische Identitätsprüfungen durchgeführt. Ohne entsprechende Erfahrung und authentische Vergleichsmuster sind diese Prüfungen nicht verlässlich durchzuführen. Bei einzelnen Drogen (z. B. Apiaceenwurzeln) ist selbst für Fachleute eine Unterscheidung schwierig. Daher ist eine Identitätsprüfung über den chromatographischen Fingerprint der Inhaltsstoffe unabdingbar.

Erarbeitung neuer TCM-Drogen-Monographien

Diese Defizite der Arzneibuchmonographien haben uns vor zehn Jahren veranlasst, neue Monographien zu erarbeiten, in denen die Qualitätsprüfung methodisch dem heutigen Erkenntnisstand angepasst wird (z. B. DC- und HPLC-Fingerprints). Sie wurden zur weltweiten Nutzung in englischer Sprache verfasst (Tab. 1). Geplant ist zu einem späteren Zeitpunkt auch eine chinesische Ausgabe. Für die Erarbeitung der Verfahren war es notwendig, zahlreiche Drogenproben unterschiedlicher Provenienz für vergleichende Untersuchungen zu beschaffen. Dies wurde ermöglicht durch die Zusammenarbeit mit den anerkannten Experten Prof. Xiao Pei-Gen und Prof. Chen Jianming vom Institute of Medicinal Plant Development in Beijing (zugleich Mitautoren der neuen Monographien).

Besonderer Wert wurde auf die vergleichende Analyse von Drogenproben gelegt, wenn die Arzneibuchmonographie zwei oder mehrere Arten als Stammpflanzen zulässt. Bei Auftreten stark abweichender DC- und HPLC-Fingerprints von Drogenproben, die als Drogen der gleichen Stammpflanzen deklariert waren, war es nicht immer möglich zu entscheiden, ob eine Unterart oder chemische Rasse vorgelegen hatte oder ob die Abweichungen auf unterschiedliche Umweltbedingungen, Sammelzeiten oder Trocknungsbedingungen zurückzuführen waren. In diesen Fällen wurden die voneinander abweichenden Fingerprints unter Hinweis auf die geographische Herkunft publiziert. Dort, wo die qualitativen oder quantitativen Methoden des Chinesischen Arzneibuches nicht eindeutig genug ausfielen, wurden verbesserte Methoden entwickelt und in die Monographien aufgenommen.

Aufbau und Inhalt der neuen TCM-Monographien

Die neuen TCM-Monographien enthalten folgende Informationen, die am Beispiel der Monographie Radix Stephaniae tetrandrae ("Hanfangji", Abb. 1) teilweise illustriert werden:

  • Pharmakopöe: Aktuelle Arzneibuchmonographie; z. B. aus dem Arzneibuch der Volksrepublik China [11]
  • Offizinelle Droge: Stammpflanze(n), Familienzugehörigkeit
  • Herkunft: Provinzen Chinas, aus denen die Arzneidrogen hauptsächlich stammen (bei "Hanfangji": Provinzen Anhui, Beijing, Jiangsu, Zhejiang)
  • Beschreibung der Droge: Makroskopische Charakteristik, Geschmack, Geruch
  • Vorbehandlung der Rohdroge: Reinigung von Begleitstoffen; physikalische oder chemische Vorbehandlung
  • Medizinische Verwendung: Indikationen entsprechend der westlichen Nomenklatur; Wirkungen und Indikationen entsprechend der TCM
  • Hauptinhaltsstoffe: eingeteilt nach chemischen Verbindungsklassen
  • Formelübersicht: pharmakologisch aktive und pharmazeutisch relevante Hauptverbindungen
  • Pharmakologie: Pharmakologische Effekte im westlichen Sinne, unterteilt nach In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen
  • Toxikologie, evtl. Verfälschungen: Besondere Hinweise zur Anwendung oder auf gefährliche Verfälschungen (s. u.)
  • DC-Fingerprintanalyse: Beschreibung der Extraktionsmethode; Referenzverbindungen (bei "Hanfangji": Fangchinolin und Tetrandrin); Trenn- und Detektionsverfahren; Chromatogramm und Beschreibung des für die Droge (Extrakt) charakteristischen DC-Fingerprints (Abb. 2)
  • HPLC-Fingerprintanalyse: Beschreibung der Drogenextraktion; apparative HPLC-Bedingungen; Beschreibung des HPLC-Chromatogramms (Abb. 3); online aufgenommene UV-Spektren der Hauptverbindungen
  • Literatur: Im Fall von Radix Stephaniae tetrandrae droht ein hohes toxisches Risiko durch die Verfälschung mit Radix Aristolochiae. Deshalb sieht die neue Monographie die DC-Prüfung des Wurzelextraktes auf unzulässige Beimengungen von Aristolochiawurzel vor. Es kommt das im DAC angegebene Nachweisverfahren mit Zinn(II)-chlorid-Reagenz mit der von Blatter und Reich [24] beschriebenen HPTLC-Methode zur Anwendung (Abb. 4). Auch hier ergänzt die HPLC-Analyse die DC-Prüfung (Abb. 5).

Fazit

Die neuen TCM-Drogenmonographien liefern für die Apotheke in kompakter Form alle essenziellen Informationen über chinesische Arzneidrogen und stellen neue gut reproduzierbare chromatographische Methoden für deren Identifizierung vor, die die Arzneibuchvorschriften ergänzen. Auf dieser Basis kann in jeder Apotheke eine zweifelsfreie Identifizierung der chinesischen Arzneidrogen vorgenommen werden.

Immer mehr Patienten lassen sich nach den Grundsätzen der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) behandeln. Neben der Akupunktur setzt die TCM insbesondere Phytopharmaka ein, doch die sind nicht immer unbedenklich. So entspricht die pharmazeutische Qualität bei vielen TCM-Produkten nicht unseren westlichen Standards. Sie lässt sogar so weit zu wünschen übrig, dass es schon zu ernsthaften Komplikationen gekommen ist. Um einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit zu leisten, erarbeitet eine internationale Arbeitsgruppe jetzt TCM-Drogenmonographien, die dem aktuellen Stand der Analytik entsprechen.

Rechtliche Aspekte

Für die Qualität der TCM-Drogen, die als Rezeptur- und Defekturarzneimittel in der Apotheke hergestellt und abgegeben werden (Arzneitees), trägt der Apotheker die volle Verantwortung (§ 4 Abs. 14 und 17 AMG; §§ 7, 8 ApBetrO) [5]. Falls nicht alle Qualitätsprüfungen gemäß § 6 (1) ApBetrO in Apotheken durchgeführt werden können, sind diese Prüfungen auch außerhalb der Apotheke möglich (§ 6 Abs. 3 ApBetrO). In jedem Fall muss für jede abzugebende Droge ein Prüfzertifikat im erforderlichen Umfang vorliegen [6]. Auch auf Rückstände ist zu prüfen [7 – 10]. Werden Arzneidrogen mit Prüfzertifikat bezogen, muss in der Apotheke zumindest eine Identitätsprüfung durchgeführt werden.

Erste Priorität bei der Prüfung haben das Deutsche und Europäische Arzneibuch. Fehlt dort die betreffende Arzneidroge, sind Arzneibücher anderer Länder heranzuziehen, z. B. das Arzneibuch der Volksrepublik China [11], von dem ca. 300 Monographien in deutscher Übersetzung und Bearbeitung vorliegen [12]. Seit kurzem sind auch im DAC für einzelne TCM-Drogen geeignete Prüfvorschriften zu finden [13].

Herausgeber und Autoren

Herausgeber der neuen TCM-Monographien sind: Prof. Dr. H. Wagner, Department für Pharmazie, Universität München Prof. Dr. R. Bauer, Institut für Pharmazeutische Biologie der Universität Düsseldorf (1993 – 2002) bzw. Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der Universität Graz (ab 2002) Prof. Dr. Xiao Peigen, Institute for Medicinal Plant Development, Beijing Prof. Chen Jianming, Institute for Medicinal Plant Development, Beijing

Folgende Doktoranden/innen und Mitarbeiter/innen haben mitgewirkt: Mag. M. Adams, S. Bächer, Dr. Claßen-Houben, M. Fischer, E. Grieblinger, Dr. G. Lehmann, Dr. Liu Jianghua, C. Mayr, H. Michler, Dr. B. Müller-Jakic, Dr. A. Nenninger, Dr. H. Nörr, Dr. F. Offermann, Dr. K. Paulus, Dr. A. Pröbstle, Dr. E. Reininger, Dr. M. Resch, Dr. W. Schühly, Dr. A. Schwarte, A. Seibt, J. Skarbina, Dr. J. Stöhr, Dr. B. Wild, Dr. Liu Yong, Dr. S. Zschocke.

Bezug der Monographien

Bestellung einzelner Monographien oder Subskription der Serie bei: Verlag für Ganzheitliche Medizin Dr. Erich Wühr GmbH Müllerstraße 7, 93444 Kötzting Tel. (0 99 41) 94 79 00 Fax (0 99 41) 9 47 90 18 www.vgm-portal.de

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