Arzneimittel und Therapie

Osteoporose: Alendronat plus Parathormon – Theorie und Praxis

Bisphosphonate und Parathormon gehören zu den effektivsten Mitteln der Osteoporosetherapie. Da sie unterschiedliche Wirkmechanismen Ų antiresorptiv und anabol Ų aufweisen, ist ein synergistischer Effekt denkbar. Zwei amerikanischen Studien konnten die Hypothese, dass die Kombination aus Alendronat und Parathormon additive oder synergistische Effekte aufweist, in der Praxis nicht bestätigen.

In den vergangenen zehn Jahren hat sich die Pharmakotherapie der Osteoporose verändert. Die früher hauptsächlich eingesetzten Estrogene, Fluoride und Calcitonin wurden weitgehend von Bisphosphonaten und SERMs (selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren; z. B. Raloxifen) abgelöst. Der jüngste Therapieansatz ist die Gabe von Parathormon. Raloxifen und Bisphosphonate hemmen die Knochenresorption und beugen dadurch künftigem Knochenverlust vor. Sie führen ferner zu einem moderaten Anstieg der Knochenmineraldichte. Parathormon zeigt eine andere Wirkung: Es stimuliert die Knochenbildung und beugt so einem Knochenverlust vor. Aufgrund der unterschiedlichen Wirkweisen – antiresorptiv und anabol – besteht theoretisch die Möglichkeit eines synergistischen Effekts. Ob sich eine additive Wirkung auch in der Praxis zeigt, wurde in zwei Studien untersucht.

Studie mit postmenopausalen Frauen

In einer doppelblinden, randomisierten und multizentrischen Studie wurde die Kombination Alendronat und Parathormon gegen die Einzelkomponenten untersucht. Dazu wurden 238 postmenopausale Frauen mit geringer Knochenmineraldichte und mindestens einem Risikofaktor für Osteoporose (positive Familienanamnese, bereits erlittene postmenopausale Frakturen, Alter über 65 Jahren) ausgewählt und randomisiert drei Gruppen mit unterschiedlichem Therapieregime zugeteilt: Die 119 Patientinnen der ersten Gruppe erhielten einmal täglich s.c.100 µg Parathormon (NSP Pharmaceuticals) und ein Plazebo, die 60 Probanden der zweiten Gruppe einmal täglich 10 mg Alendronat (Fosamax®) und eine Plazeboinjektion und die 59 Patientinnen der dritten Gruppe Parathormon und Alendronat. Alle Frauen erhielten zusätzlich Calcium und Vitamin D. Die Studie dauerte zwölf Monate. Zu Beginn und nach einem Jahr wurde die Knochenmineraldichte an Hüfte und Wirbelsäule sowie biochemische Marker des Knochenstoffwechsels bestimmt.

Keine synergistischen Effekte

Die statistische Auswertung der Studie führte zu folgenden Hauptaussagen:

  • Die Knochenmineraldichte an der Wirbelsäule nahm in allen drei Gruppen zu. Diese Zunahme unterschied sich in der Parathormon- und in der Kombinationsgruppe nicht signifikant.
  • Die volumetrische Dichte des trabekulären Knochens an der Wirbelsäule nahm in allen drei Gruppen zu, wobei unter der Parathormontherapie der Zuwachs am stärksten war (rund doppelt so hoch).
  • Die Knochenbildung stieg deutlich in der Parathormongruppe an und blieb in der Kombinationsgruppe unverändert.
  • Die Knochenresorption nahm in der Alendronat- und in der Kombinationsgruppe ab.

Fazit: Durch diese Ergebnisse wurden die anabolen Effekte von Parathormon und die resorptiven Effekte von Alendronat bestätigt; es konnten aber keine synergistischen Effekte festgestellt werden. Einige volumetrische ossäre Veränderungen sowie Parameter des Knochenstoffwechsels deuten darauf hin, dass Alendronat die anabolen Effekte von Parathormon abschwächt.

Studie mit Männern

In einer weiteren Studie wurde ein ähnliches Therapieregime bei Männern im Alter von 46 bis 85 mit geringer Knochendichte eingesetzt. 27 Probanden erhielten einmal täglich 40 µg Parathormon, 28 einmal täglich 10 mg Alendronat und 28 Studienteilnehmer beide Medikamente. Das Bisphosphonat wurde während 30 Monaten gegeben; mit der Parathormontherapie wurde im sechsten Monat begonnen. Halbjährlich wurd die Knochenmineraldichte an verschiedenen Stellen gemessen. Die trabekuläre Knochenmineraldichte der Wirbelsäule wurden zu Beginn und am Ende der Studie ermittelt. Zusätzlich wurden halbjährlich biochemische Parameter des Knochenstoffwechsels bestimmt. Der primäre Studienendpunkt war die Veränderung der Knochenmineraldichte an der postanterioren Wirbelsäule.

Verminderte Wirksamkeit

Nach 30 Monaten konnten folgende Aussagen getroffen werden:

  • Die Parathormontherapie führte zu einer signifikant stärkeren Zunahme der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule als die Alendronat- und Kombinationstherapie.
  • Die Knochenmineraldichte am Oberschenkel stieg in der Parathormongruppe signifikant stärker an als in der Alendronat- und Kombinationsgruppe.
  • Die Kombination von Parathormon und Alendronat führte zu einem stärkeren Zuwachs der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule als Alendronat alleine.
  • Parathormon führte zu einem stärkeren Anstieg der alkalischen Phosphatase (reflektiert die Stimulation der Osteoblasten-Aktivität) als Alendronat oder die Kombination von Bisphosphonat-Parathormon.

Fazit: Wieder konnte die anabole Wirkung von Parathormon bestätigt werden. Die zusätzliche Gabe von Alendronat schwächte die Parathormonwirkung ab.

Fazit aus beiden Studien

Die Hypothese, dass die Kombination aus Alendronat und Parathormon additive oder synergistische Effekte aufweist, konnte nicht bestätigt werden. Die Kombination scheint besser zu sein als die alleinige Gabe von Alendronat, die besten Ergebnisse werden aber mit der alleinigen Gabe von Parathormon erzielt. Die jeweiligen Messungen lassen den Schluss zu, dass Alendronat die anabole Aktivität von Parathormon abschwächt. Wie kommt das zustande? Alendronat wirkt nicht nur antiresorptiv, sondern hemmt auch den gesamten Knochenstoffwechsel.

Parathormon wiederum wirkt hauptsächlich auf reife Osteoblasten; sind weniger ausgereifte Osteoblasten vorhanden, ist auch seine Wirksamkeit vermindert. Daraus ergibt sich ein neuer Therapieansatz, bei dem Bisphosphonate und Parathormon zeitlich versetzt gegeben werden. Ob dieser Ansatz den gewünschten Erfolg bringt, muss allerdings zuerst in Studien geklärt werden.

Bisphosphonate und Parathormon gehören zu den effektivsten Mitteln der Osteoporosetherapie. Da sie unterschiedliche Wirkmechanismen – antiresorptiv und anabol – aufweisen, ist ein synergistischer Effekt denkbar. Zwei amerikanische Studien konnten die Hypothese, dass die Kombination aus Alendronat und Parathormon additive oder synergistische Effekte aufweist, in der Praxis nicht bestätigen.

Parathormon

Parathormon (PTH = parathyreotropes Hormon) ist ein Polypeptid aus 84 Aminosäuren und wird in der Nebenschilddrüse gebildet. Seine Aufgabe besteht in der Regulation des Calcium- und Phosphat-Haushalts. Es wirkt an der Niere, im Intestinaltrakt und am Knochen. Parathormon stimuliert die Knochenbildung, hat aber auch resorptive Eigenschaften. Da die anabolen Eigenschaften überwiegen, kommt es zu einem Anstieg der Knochenmasse.

Vor rund zwei Jahren konnte in einer Studie deutlich gezeigt werden, dass Parathormon zu einem Zuwachs der Knochenmineraldichte und zu einer Abnahme des Frakturrisikos führt. Dieses Ergebnis führte zu einem vermehrten Einsatz von Parathormon in der Osteoporosetherapie. Parathormon kann als ganzes Molekül, d. h. mit 84 Aminosäuren oder als Fragment mit 34 Aminosäuren geben werden. Ein rekombinantes humanes Parathormon-Fragment Teriparatid (Forteo® von Lilly Pharma) ist in den USA bereits zugelassen, in Deutschland ist es unter dem Namen Forsteo® zugelassen, aber noch nicht im Handel.

Chronologie der Parathormonforschung

  • 1860 bis 1925: erste Beschreibung der Nebenschilddrüse, Diskussion der Funktion*
  • ab 1925: erster i.m.-Einsatz gereinigter Nebenschilddrüsenextrakte Klärung des Mechanismus der Calciumregulation*
  • 1970 bis 1980: Aufklärung der PTH-Struktur, erste Synthese, Bestätigung des anabolen Effekts im Tierversuch*
  • 1980: Publikation der ersten klinischen Prüfung des anabolen Effekts*
  • 1990 bis 2002: Mehr als 20 klinische Studien mit Parathormon in der Osteoporosetherapie
  • 2002: Zulassung von Forteo® durch das FDA in den USA
  • 2003: Zulassung von Forsteo® in Deutschland

* Daten von Dr. Karin Nemec und Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz. Österreichische Apothekerzeitung 1/2003

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