P. JungmayrWie entsteht Krebs? – Grundlagen de

Epidemiologie

Bösartige Krebserkrankungen sind in Deutschland die zweithäufigste Todesursache nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Von ca. 850 000 Todesfällen im Jahr 1999 entfiel jeder vierte auf eine onkologische Erkrankung. Die häufigste Krebserkrankung bei Frauen ist das Mammakarzinom (rund 26%), bei Männern der maligne Prostatatumor (rund 19%) (Abb. 1 und Abb. 2).

Die wichtigsten Datenquellen für epidemiologische Untersuchungen sind in Deutschland die amtliche Todesursachenstatistik und bevölkerungsbezogene Krebsregister, die bislang nur in Hamburg und im Saarland zur Verfügung stehen. Für die ehemalige DDR besteht seit 1961 ebenfalls ein flächendeckendes Register. Umfassende Daten lassen sich unter anderem den Veröffentlichungen des Robert-Koch-Instituts, dem Krebsatlas der Bundesrepublik Deutschland oder den Publikationen des internationalen Krebsforschungszentrums (IARC) in Lyon entnehmen.

Differenzierte Aussagen

Werden diese Daten unter Berücksichtigung der Altersverteilung, regionaler Besonderheiten oder der Sterblichkeit ausgewertet, lassen sich differenziertere Aussagen ableiten. So z. B., dass die Zahl invasiver Zervixkarzinome seit der Einführung der Vorsorgeuntersuchung drastisch zurückgegangen ist oder dass die Häufigkeit von Lungenkarzinomen bei Frauen aufgrund des vermehrten Zigarettenrauchens deutlich ansteigt. Die relativ hohe Inzidenz von Mundhöhlentumoren in Gegenden mit hohem Alkoholkonsum zeigt einen Zusammenhang zwischen Alkohol und Krebshäufigkeit.

Ätiologie

Bereits im frühen 18. Jahrhundert wurde festgestellt, dass zwischen einer bestimmten Lebensart oder Berufsausübung und dem gehäuften Auftreten einzelner Tumorerkrankungen ein Zusammenhang besteht. So wurde bereits um 1700 erkannt, dass Brustkrebs gehäuft bei Nonnen auftritt (dauerhafter Östrogeneinfluss), und knapp hundert Jahre später, dass Schornsteinfeger vermehrt an einem Skrotumtumor (Rußexposition) erkranken.

Dem heutigen Kenntnisstand zufolge ist ein Großteil der Tumorerkrankungen auf einen bestimmten Lebensstil zurückzuführen. Eine neuere epidemiologische Untersuchung (Harvard Report on Cancer Prevention, 1996) führt folgende Krebsursachen auf:

• Rauchen 30%,
• Ernährung, Übergewicht 30%,
• Sitzender Lebensstil 5%,
• Berufliche Faktoren 5% (z. B. kanzerogene Arbeitsstoffe wie Asbest oder Arsen),
• Genetische Faktoren 5% (z. B. BRCA1, BRCA2 beim Mammakarzinom; WT-1 beim Wilms' Tumor),
• Viren und andere biologische Agenzien 5% (z. B. Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virus, bestimmte humane Papillom-Viren, Epstein-Barr-Virus),
• Perinatale Faktoren 5%,
• Alkohol 3%,
• Sozioökonomischer Status 3%,
• Schadstoffbelastung der Umwelt 2% (z. B. Dieselruß),
• Ionisierende oder ultraviolette Strahlen 2%,
• Medikamente und medizinische Behandlung 1% (z. B. Diethylstilbestrol, Phenacetin, Cyclophosphamid),
• Nahrungsmittelzusätze oder -verunreinigungen 1% (z. B. Pökelsalze, Aflatoxine).

Das bedeutet also, dass bei einem Großteil aller malignen Erkrankungen bestimmte Lebensgewohnheiten, Umweltkarzinogene oder hereditäre Faktoren eine Rolle spielen. Das heißt aber auch, dass in einem gewissen Umfang eine sinnvolle Krebsprävention (s. Kasten) möglich ist.

Tumorklassifikationen

Maligne Tumoren werden nach drei Kriterien eingeteilt:

• Ausgangsgewebe, d. h. histologischer Typ (Typing),
• Stadium (Staging) und
• Malignität (Grading).

Histologisch unterscheidet man

• Karzinome (maligne epitheliale Tumoren),
• Sarkome (maligne mesenchymale Tumoren),
• maligne Lymphome (maligne Geschwülste des lymphoretikulären Systems) sowie
• Leukämien.

Hinzu kommen einige seltene Tumorarten. Bei den malignen epithelialen Tumoren (das sind rund 90% aller Malignome) unterscheidet man Plattenepithel-, Adeno- oder Übergangszellkarzinom und bei den Sarkomen Osteo-, Chondro- und Fibrosarkom.

Das Staging der Tumoren erfolgt (außer bei Hämoblastomen und Hirntumoren) nach der TNM-Klassifikation:

• Tumorgröße: T 1 bis T 4,
• Befall der Lymphknoten: N 0 bis N 2 (N 3),
• Vorhandensein von Metastasen: M 0 oder M 1.

Das Grading unterscheidet vier Stufen: G1 = gut differenziert bis G4 = anaplastisch, d. h. nicht mehr differenziert. Je höher die Werte für Staging und Grading sind, umso schlechter ist die Prognose. Je nach Tumorart können noch weitere Parameter wie z. B. Hormonrezeptor, Wachstumsfaktoren, Proliferationsmarker, Tumorzellkinetik, Onkogene, Tumorsuppressorgene bestimmt werden (s. Kasten "Tumormarker").

Wie entsteht Krebs?

Die Zellen eines jeden Organismus befinden sich in einem exakt geregelten homöostatischen Gleichgewicht zwischen

• Wachstum (Proliferation),
• Differenzierung (zelluläre Spezialisierung) und
• programmiertem Zelltod (Apoptose).

Das Wachstumsverhalten und der Ablauf des Zellzyklus sind genetisch festgelegt. Fehlregulationen der Genaktivität durch DNA-Schädigungen können zu unkontrolliertem Zellwachstum führen. Bei der Entstehung eines Tumors sind exogene und endogene Faktoren beteiligt. Von zentraler Bedeutung sind genetische Veränderungen, die als Folge unterschiedlicher Karzinogene (Chemikalien, ionisierende Strahlung, Viren) auftreten können. Genmutationen ereignen sich laufend, sie werden aber in der Regel von der Zelle selbst repariert oder die veränderten Zellen werden durch Apoptose oder die Immunabwehr (u. a. Makrophagen) entfernt. Erst wenn die verschiedenen Reparatur- und Aussonderungsmechanismen nicht mehr funktionieren, kann sich ein Tumor entwickeln.

Genetische Veränderungen

Genetische Veränderungen können hereditär als Keimbahnmutationen oder als somatische Mutationen auftreten. Tumorinduzierende Mutationen erfolgen größtenteils in Somazellen (d. h. Körperzellen, deren Erbgut nicht auf Nachkommen vererbt wird), sie können jedoch auch in Keimzellen auftreten. Dann bedeuten diese hereditären Mutationen für das Individuum eine hohe Krebsdisposition; als Beispiele hierfür seien BRCA1- und BRCA2-Mutationen bei Brustkrebs oder ein p53-Defekt bei Li-Fraumeni-Syndrom genannt.

Heute ist eine direkte Identifizierung vieler durch DNA-Schädigung betroffener Genloci und individueller Gene in Tumorzellen möglich. Dies wird teilweise für die Diagnostik ausgenutzt; eine gezielte therapeutische Beeinflussung zelldifferenzierender Gene ist bislang nur unzureichend möglich.

Mehrschritt-Modell der Tumorentstehung

Zur Entstehung eines Tumors sind mehrere Schritte erforderlich. Ein solches Mehrschritt-Modell wurde von Vogelstein und Fearon bei der Entwicklung eines Kolonkarzinoms aufgezeichnet, ist aber teilweise auch auf andere Tumorarten übertragbar.

Im Allgemeinen entwickeln sich Tumoren aus einer einzigen Zelle. Diese Zelle beginnt, sich unkontrolliert zu teilen; es wächst ein Haufen monoklonaler Zellen heran, die anfangs noch gutartig sind; erst durch die Aktivierung von Onkogenen und den Ausfall des Tumorsuppressors p53 entsteht ein Karzinom. Zusatzmutationen führen schließlich zur Metastasenbildung (s. Abb. 3).

Zellzyklus

Wenn Zellen sich teilen (proliferieren), durchlaufen sie hintereinander bestimmte Phasen, den Zellzyklus:

• In der G₁-Phase synthetisieren sie RNA und Proteine,
• in der S-Phase synthetisieren sie DNA,
• in der G₂-Phase synthetisieren sie Enzyme und Strukturproteine,
• in der M-Phase (M = Mitose) erfolgt die Trennung der verdoppelten Chromosomen durch die Mitosespindel und die Teilung in zwei neue Zellen.

Anschließend folgt die G₀-Phase (Ruhephase), in der die Zellen nicht am Zellzyklus teilnehmen. Sie können aber wieder in den Zyklus eintreten (Rekrutierung). Neben den temporär ruhenden Zellen gibt es auch permanent ruhende Zellen.

Zytostatika können nach ihrem Verhalten im Zellzyklus in drei Gruppen eingeteilt werden:

• zyklusunspezifische Wirkstoffe (sie wirken auf proliferierende und auf ruhende Zellen),
• zyklusphasenspezifische Wirkstoffe (sie schädigen nur die Zellen einer bestimmten Zyklusphase),
• zyklusspezifische Wirkstoffe (sie schädigen vorwiegend Zellen im Zyklus, jedoch unabhängig von der Zyklusphase).

Chemotherapieberücksichtigt den Zellzyklus

Ein Tumor ist ab einer Größe von 109 Zellen (1 Mrd. Zellen; entspricht ungefähr einem Gewicht von 1 Gramm) klinisch nachweisbar. Mit zunehmendem Wachstum steigt auch die Wahrscheinlichkeit, dass therapieresistente Zellen vorliegen. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Tumor durch ein Zytostatikum eliminiert werden kann, steht in umgekehrtem Verhältnis zu seiner Größe; daher muss eine Chemotherapie möglichst frühzeitig begonnen werden.

Kenntnisse über Zellzyklus, Zellwachstum und Wachstumskinetik sind für die Auswahl der Zytostatika und die Applikationsintervalle entscheidend. Therapeutisch eingesetzte Zytostatika interagieren nur mit proliferierenden Zellen, also nicht mit Zellen in der G0-Phase. Da sich nicht alle Zellen eines Tumors in der gleichen Phase befinden, muss die Therapie in bestimmten Zeitabständen wiederholt werden. Zudem sind aufgrund des "fractional cell kill" (s. Kasten) Zytostatika mit unterschiedlichem Wirkmechanismus einzusetzen. Auf diesen Überlegungen beruht die Goldie-Coldmann-Hypothese der Polychemotherapie:

• früher Beginn einer Chemotherapie, d. h. bei niedrigen Tumorzellzahlen,
• hohe Dosen,
• möglichst viele Zytostatika mit unterschiedlichem Wirkmechanismus,
• kurze Therapieintervalle (in der Regel alle zwei bis drei Wochen),
• Kombination von Zytostatika mit unterschiedlichen Nebenwirkungen (z. B. nicht mehrere nephrotoxische Zytostatika kombinieren).

Zytostatika

Nach ihrem Wirkmechanismus können die klassischen Zytostatika in folgende Gruppen unterteilt werden (Tab. 1):

• Antimetaboliten,
• Alkylanzien,
• Topoisomerase-Hemmstoffe,
• Mitosehemmer,
• Antibiotika.

Antimetaboliten

Antimetaboliten hemmen als falsche Stoffwechselbausteine die DNA- und RNA-Synthese. Je nach Angriffsort unterschiedet man folgende Gruppen:

• Folsäure-Antagonisten (z. B. Methotrexat),
• Purin- und Purinnucleosid-Analoga (z. B. 6-Mercaptopurin, Cladribin, Fludarabin),
• Pyrimidin- und Pyrimidinnucleosid-Analoga (z. B. 5-FU, Cytarabin, Gemcitabin).

Eines der am häufigsten verwendeten Zytostatika ist 5-Fluorouracil (5-FU). Es blockiert nach Umwandlung in 5-Fluordesoxyuridin-monophosphat die Thymidilatsynthetase. Die Folge ist eine Hemmung der DNA-Synthese. Daneben wird 5-Fluordesoxyuridin-monophosphat als falscher Baustein in die RNA eingebaut. Sehr häufig wird 5-FU zur Therapie kolorektaler Tumoren verwendet.

Weiterentwicklungen von 5-FU wie Capecitabin (Xeloda^®) und Tegafur (UFT^®) können auch oral verabreicht werden. 5-FU ist eines der wenigen Zytostatika, die auch lokal angewandt werden; topische Zubereitungen (z. B. Efudix^®) werden bei bestimmten Keratosen oder Hauttumoren eingesetzt.

Alkylierende Zytostatika

Zu dieser Wirkstoffgruppe zählt man Zytostatika, die verschiedene Zellbestandteile alkylieren. Von entscheidender Wirkung ist hierbei die Alkylierung der DNA. Alkylanzien leiten sich vom Senfgas (Schwefel-Lost) ab, das im ersten Weltkrieg als Kampfgas eingesetzt wurde. Man unterscheidet

• Nitrosoharnstoff-Verbindungen (z. B. Dacarbazin, Procarbazin) und
• Stickstoff-Lost-Verbindungen (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Platinverbindungen).

Die am häufigsten verwendete alkylierende Substanz ist Cyclophosphamid. Es ist ein Prodrug, das in der Leber metabolisch aktiviert wird. Die aktiven Metaboliten gelangen über die Blutbahn zum Tumor. Dort spalten sie sich in Acrolein und das alkylierende Agens Chlorethylphosphorsäureamid.

Cyclophosphamid wird z. B. zur Therapie des Mammakarzinoms eingesetzt (CMF-Schema: Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-FU). Im Rahmen der Hochdosischemotherapie spielt es ebenfalls eine wichtige Rolle. Vor einer Knochenmarktransplantation wird eine Konditionierung mit extrem hohen Dosen an Cyclophosphamid durchgeführt. Aufgrund seiner immunsuppressiven Wirkung wird Cyclophosphamid in niederer Dosis auch bei bestimmten rheumatischen Erkrankungen eingesetzt.

Topoisomerase-Inhibitoren

Topoisomerasen sind an der Entwindung bestimmter Chromosomenabschnitte beteiligt. Durch Öffnen und anschließendes Wiederverknüpfen von DNA-Strängen schaffen sie strukturelle Voraussetzungen der Replikation. Toposiomerase I spaltet und verknüpft nur einen Strang der doppelsträngigen DNA; Topoisomerase II beide Stränge. Die Hemmung dieser Enzyme durch Zytostatika führt zu Strangbrüchen und Absterben der Zelle.

In vielen Tumoren ist die Aktivität der Topoisomerasen erhöht, sodass Topoisomerase-Inhibitoren relativ selektiv wirken. Therapeutisch werden die Podophyllotoxin-Derivate Etoposid und Teniposid sowie Abkömmlinge vom Camptothecin, einem Alkaloid aus dem chinesischen Baum Camptotheca acuminata, verwendet. Irinotecan (Campto^®) wird beim Kolonkarzinom, Topotecan (Hycamtin^®) beim metastasierenden Ovarialkarzinom eingesetzt.

Mitosehemmer

Mikrotubuli-Inhibitoren sind Mitosehemmstoffe, die Tubulin binden und seine Polymerisation zu Mikrotubuli und damit die Ausbildung des Spindelapparats blockieren. Über diesen Wirkmechanismus agieren die Vinca-Alkaloide. Taxane wie Paclitaxel und Docetaxel wirken ebenfalls mitosehemmend: Sie verhindern die Depolymerisation der Mikrotubuli zu Tubulin.

Zytostatisch wirksame Antibiotika

Zu den Antibiotika mit zytostatischer Wirkung gehören Anthracycline, Actinomycine, Bleomycin, Mitomycin und die davon abgeleiteten synthetischen Substanzen Mitoxandron und Amsacrin. Die aus Streptomyces-Arten isolierten Anthracycline (Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin) gehören zu den besonders wichtigen Zytostatika. Ihre zytotoxische Wirkung beruht u. a. auf

• der Interkalation in der DNA,
• der Induktion von Strangbrüchen,
• der Bildung freier Radikale sowie
• der Bindung an Bestandteile der Zellmembran.

Anthracycline werden in zahlreichen Therapieschemata eingesetzt (z. B. beim Mammakarzinom). Aufgrund ihrer Kardiotoxizität ist ihr Einsatz limitiert. Um die kardiotoxische Wirkung abzuschwächen, wurden besondere galenische Formulierungen (z. B. liposomales Doxorubicin) entwickelt.

Gezielter Angriff durch monoklonale Antikörper

In den vergangenen Jahren wurden verschiedene monoklonale Antikörper entwickelt, die epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptoren (human epidermal growth factor receptor, HER) auf der Oberfläche von Zellen blockieren. Diese Rezeptoren geben, wenn sie durch ihre physiologischen Liganden aktiviert werden, das Signal für Wachstums- und Differenzierungsprozesse in Zellen. Bei einigen Tumoren ist ihre Anzahl stark erhöht, was letztendlich über die Aktivierung der Tyrosinkinase zu einer unkontrollierten Bildung von Tumorzellen führt.

Das bekannteste Beispiel für einen in der Onkologie verwendeten monoklonalen Antikörper ist Trastuzumab (Herceptin^®). Dieser blockiert die bei 25% der Brustkrebspatientinnen vermehrt auf der Oberfläche von Mammakarzinomzellen vorkommenden HER2-Rezeptoren; Befehle zu einer Zellteilung können somit nicht mehr weitergeleitet werden, womit das weitere Wachstum von Tumorzellen zum Stillstand kommt (s. Abb. 4). Darüber hinaus werden durch das Andocken von Trastuzumab an HER2 wahrscheinlich auch immunologische Abwehrmechanismen (Aktivierung von Makrophagen und natürlichen Killerzellen) in Gang gesetzt.

Neben Trastuzumab werden weitere monoklonale Antikörper therapeutisch genutzt:

• Rituximab (MabThera^®) bei Non-Hodgkin-Lymphomen. Rituximab bindet an das CD20-Antigen, das sich nicht nur, aber hauptsächlich auf malignen B-Lymphozyten findet. Durch Andocken des Antikörpers an das CD20-Antigen und andere Prozesse werden diese Zellen vernichtet (s. Abb. 5).
• Myelotarg^® (Gemtuzumab-anti-CD33) bei akuter myeolischer Leukämie und MabCampath^® (Alemtuzumab) bei chronisch lymphatischer Leukämie. Alemtuzumab bindet an das CD52-Antigen, das sich auf der Oberfläche bestimmter leukämischer Lymphozyten findet, und induziert deren Lyse durch Antikörper.

Kastentext: Epidemiologische Begriffe und Definitionen

• Inzidenz: Anzahl der Neuerkrankungsfälle, die in einer bestimmten Population während eines festgelegten Zeitraums auftreten
• Mortalität: Anzahl der Sterbefälle, die in einer bestimmten Bevölkerung während eines festgelegten Zeitraums auftreten
• Prävalenz: Anzahl der in einer bestimmten Population zu einem bestimmten Zeitpunkt an einer betreffenden Krankheit erkrankten Personen
• Inzidenzrate: Inzidenz pro Personenzahl (z. B. Inzidenz pro 100 000 Einwohner)
• Mortalitätsrate: Mortalität pro Personenzahl (z. B. erkrankungsassoziierte Todesfälle pro 100 000 Einwohner pro Jahr)

Kastentext: Krebsprävention

• Rauchen einstellen
• Reduktion der Kalorienzufuhr; Übergewicht abbauen
• Gesunde Ernährung mit Obst, Gemüse, Ballaststoffen
• Mäßigung des Alkoholkonsums
• Änderung des Sexualverhaltens
• Vermeidung übermäßiger UV-Bestrahlung
• Impfung (Hepatitis B)
• Untersuchung auf präneoplastische Läsionen
• Untersuchung des genetischen Hintergrunds

Kastentext: Tumormarker

Tumormarker sind Substanzen, die bei Patienten mit malignen Tumoren in erhöhten Konzentrationen nachweisbar sind. In der Regel handelt es sich um Proteine oder Glykoproteine. Einige Tumormarker sind Hormone oder weisen enzymatische Aktivitäten auf. Zurzeit sind über 60 Tumormarker bekannt, die enzymimmunologisch oder radioimmunologisch bestimmt werden können. Die Bestimmung eines Tumormarkers kostet ungefähr 2 Euro.

Die Bestimmung von Tumormarkern ist nicht zur Früherkennung oder Tumorsuche geeignet, da ihre Sensitivität und Spezifität zu gering ist (mit der Ausnahme von PSA beim Prostatakarzinom). Tumormarker sind hilfreich, um den Verlauf und das Ansprechen einer Therapie zu kontrollieren. Unter einer wirksamen Therapie normalisieren sich die Tumormarker, bei einem neuen Progress steigen sie wieder an.

Kastentext: Therapeutische Optionen

• Bestrahlung
• Chirurgische Tumorentfernung
• Watch and wait
• Medikamentöse Therapie – Chemotherapie – Hormontherapie – Antikörpertherapie – andere (z. B. Gentherapie, Immuntherapie)

Kastentext: Behandlungsziele und Erfolgsdeterminanten

• Kurative Therapie: Versuch, die Krankheit zu heilen, den Tumor ganz zu beseitigen
• Palliative Therapie: Die Erkrankung ist nicht heilbar; man ergreift Maßnahmen, um die Lebensqualität zu verbessern
• Adjuvante Therapie: Medikamentöse oder radiologische Begleittherapie (in der Regel zum chirurgischen Eingriff) mit kurativer Zielsetzung
• Neoadjuvante Therapie: Präoperative medikamentöse oder radiologische Maßnahmen vor der eigentlichen Basistherapie (z. B. Chemotherapie vor dem chirurgischen Eingriff) mit kurativer Zielsetzung
• Salvagetherapie: Maßnahmen nach einem Rezidiv mit kurativer Zielsetzung
• Komplette Remission (CR): Verschwinden aller nachweisbaren Tumorparameter, dokumentiert durch zwei Kontrolluntersuchungen, die mindestens vier Wochen auseinanderliegen
• Partielle Remission (PR): Rückgang der Tumorausdehnung um mindesten 50% über eine Dauer von mindestens vier Wochen
• Progression (progressive disease; PD): Erscheinen neuer Tumormanifestationen oder Zunahme bestehender Läsionen um mehr als 25%

Kastentext: Fractional cell kill

Chemotherapeutika vernichten bei konstanter Dosis einen konstanten Anteil der Zellen ("fractional cell kill"). So wird ein Zytostatikum, das 99% der Tumorzellen vernichtet, einen Tumor von 1010 auf 108 Zellen oder von 108 auf 106 Zellen vermindern. Bei unterschiedlichen Tumorgrößen wird somit nicht die gleiche absolute Zellzahl, sondern der gleiche Prozentsatz an Zellen vernichtet. Mithilfe der Polychemotherapie will man diesen Prozentsatz möglichst auf 100% erhöhen: Verschiedene Chemotherapeutika sollen den Tumor in mehreren Therapieschritten gänzlich beseitigen [8].

Kastentext: Neue Therapieansätze

• Hemmung spezifischer Signalwege – Tyrosinkinase-Inhibitoren (Iressa^®, Glivec^®) - Farnesyltransferase-Inhibitoren
• Ausschaltung resistenzvermittelnder Faktoren - BcI-2-Antagonisten (Gentherapie gegen BcI-2)
• Hemmung der Angiogenese - VEGF- und VEGF-Rezeptor-Anatagonisten
• Hemmung der Tumorzellausbreitung – Matrix-Metalloproteasen-Inhibitoren

Seminar 1: "Grundlagen der Tumortherapie"

Dieser Beitrag fasst den Stoff zusammen, der im Seminar 1 im Rahmen der zertifizierten Fortbildung "Onkologische Pharmazie" gelehrt wird. Das Seminar 1 dauert 20 Stunden und wird von den Apothekerkammern Bremen und Niedersachsen angeboten. Näheres zu dieser Fortbildung steht in DAZ 7/2002, S. 61.

Informationen aus dem Web

http://www.rki.de/GBE/KREBS/KREBS.HTM Robert-Koch-Institut; umfangreiche Datensammlung zur Krebsepidemiologie http://www.iarc.fr International Agency for Research on Cancer in Lyon; sie enthält die Daten derjenigen Register, die bestimmte Qualitätsstandards erfüllen.

Quellen und Literatur [1] Vorträge von PD Dr. Claudia Binder, Dr. Detlef Haase, Dr. R. Kaiser, PD Dr. Thomas Schulz, Prof. H. J. Radzun (alle Georg-August-Universität Göttingen) bei der Zertifikatsfortbildung Onkologische Pharmazie vom 19. bis 21. April 2002 in Göttingen. [2] Berger D. P., Engelhardt R. und Mertelsmann R. (Hrsg.): Das rote Buch. Hämatologische und internistische Onkologie. Verlag ecomed, Landsberg 1998. [3] Schmoll H.-J., Höffken K. und Possinger K. (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie, 3 Bde., 3. Aufl., Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg 1999. [4] Barth J.: Zytostatikaherstellung in der Apotheke. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2000. [5] Becker N. und Wahrendorf J.: Krebsatlas der Bundesrepublik Deutschland 1981 – 1990, 3. Aufl., Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg 1997. [6] Morck H., Liekfeld H. und Schneider L.: Onkologie – ein Thema der Apothekenpraxis. Offizin und Praxis Bd. 20. Govi-Verlag, Eschborn 2002. [7] Firma Hoffmann-La Roche (Hrsg.): Neue Strategien zur Krebsbekämpfung. Roche Media Roundtable, Penzberg 2001. [8] Forth W., Henschler D., Rummel W. u. a.: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 8. Aufl., Urban & Fischer Verlag, München/Jena 2001. [9] Mutschler E.: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 8. Aufl., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001. [10] Barth J.: Neue Zytostatika und Krebstherapien. Krankenhauspharmazie 22 (9), 400 – 407 (2001).