Arzneimittel und Therapie

Onkologie: Neue Behandlungsstrategien bei Krebs

Zu den Entwicklungen in der Krebstherapie gehören neben neuen Zytostatika auch ganz neue Behandlungsstrategien, darunter Angiogenese-Hemmstoffe und gentherapeutische Methoden.

In Deutschland sterben jährlich etwa 230000 Menschen an Krebserkrankungen. Nach den Herzkrankheiten sind Tumorerkrankungen die Todesursache Nummer zwei.

Mehr als 90% sind solide Tumoren Krebserkrankungen des Blutes, des Knochenmarks und der Lymphknoten machen nur einen kleinen Teil der neu diagnostizierten Fälle aus; mehr als 90% sind solide Tumoren. 30 bis 40% der soliden Tumoren werden früh genug entdeckt, um durch Operation und/oder Strahlentherapie geheilt zu werden. Fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren können jedoch bisher nur zu einem kleinen Teil durch Chemotherapien geheilt werden. Während Zytostatika bei den hämatologischen Krebserkrankungen schon beachtliche Heilungserfolge erzielen - beispielsweise werden bis zu 90% der Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie und 30 bis 40% der Erwachsenen mit akuter Leukämie geheilt -, ist bei den soliden Tumoren der große Durchbruch bislang ausgeblieben.

Neue Zytostatika Neue Substanzen für die Krebstherapie werden heute nicht mehr an Tumormodellen der Maus geprüft, sondern an Transplantaten menschlicher Tumoren, die auf Nacktmäuse übertragen werden. Die Transplantate behalten die charakteristischen Eigenschaften des Tumors, so daß die Wirksamkeit neuer Substanzen am Transplantat die klinische Wirksamkeit gut vorhersagt. In den letzten Jahren wurden mehrere neue Zytostatika erfolgreich in klinischen Studien an fortgeschrittenen Krebserkrankungen eingesetzt. Hierzu gehören die Taxane Paclitaxel und Docetaxel, das Vincaalkaloid Vinorelbin, die Topoisomerase-I-Hemmer Irinotecan und Topotecan, der Thymidilatsynthetase-Hemmer Raltitrexed, der Antimetabolit Gemcitabin und das Alkylphosphocholin Miltefosin.

Taxane Taxane, die vielversprechendsten neuen Zytostatika, sind Spindelgifte. Sie binden reversibel und spezifisch an die Beta-Untereinheit von Tubulin, fördern die Aggregation von Tubulinen zu Mikrotubuli und stabilisieren die Mikrotubuli nach der Spindelbildung. Dadurch blockieren sie die Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus. Paclitaxel (Taxol®) wurde aus der Rinde der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) isoliert. Dosisbegrenzende Nebenwirkung ist die Neutropenie. Das Ausmaß einer vorhergehenden myelotoxischen Chemotherapie oder Bestrahlung scheint das Risiko für eine Neutropenie zu beeinflussen. Eine weitere häufige Nebenwirkung sind Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich z.B. als Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder Nesselsucht äußern. Sie beruhen vermutlich auf der Trägersubstanz (Cremophor/Ethanol) und treten unter einer Vorbehandlung mit Corticosteroiden, Diphenhydramin und H2-Antihistaminika seltener auf. Klinische Studien ergaben gute Erfolge beim platinresistenten Ovarialkarzinom und beim metastasierten Mammakarzinom. Nach Taxol wurden noch über 100 weitere Taxoide aus verschiedenen Pflanzen isoliert; außerdem werden taxolähnliche Substanzen synthetisiert. Ein in klinischen Studien ebenfalls sehr erfolgreiches Taxan ist Docetaxel (Taxotere®). Es wird partialsynthetisch aus 10-Desacetylbaccatin III gewonnen, einer nicht zelltoxischen Substanz aus den Nadeln der europäischen Eibe (Taxus baccata). In vitro bindet Docetaxel stärker an Mikrotubuli und hat eine größere zellabtötende Wirkung auf Eierstock- und Brustkrebszellen als Paclitaxel. In den meisten Phase-II-Studien wurde eine einstündige Infusion von 100 mg Docetaxel pro m2 Körperoberfläche alle drei Wochen verwendet. Dosisbegrenzend ist die Knochenmarktoxizität. Überempfindlichkeitsreaktionen sind seltener und leichter als unter Paclitaxel. Unter Docetaxel kann allerdings bei bis zu 80% der Behandelten ein Flüssigkeitsretentionssyndrom auftreten, das sich durch periphere Ödeme, Pleuraerguß und Gewichtsverlust bemerkbar macht. Es tritt bei Gesamtdosen über 400 mg/kg Körpergewicht auf und begrenzt die Zahl der Therapiezyklen meist auf fünf bis sechs.

Vinorelbin Vinorelbin (Navelbine®) ist ein halbsynthetisches Vincaalkaloidderivat mit nachgewiesener Wirksamkeit bei Brustkrebs und nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom. Trotz seiner hohen Lipophilie ist es weniger neurotoxisch als andere Vincaalkaloide. Es wird vor allem in der Leber abgebaut und mit den Fäzes ausgeschieden. Die häufigste Nebenwirkung ist die Neutropenie. Nichthämatologische Nebenwirkungen, wie Beeinträchtigung der Leberfunktion, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und Durchfall, sind meist nur mäßig ausgeprägt. In Phase-II-Studien sprachen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom ohne vorherige Chemotherapie zu 40 bis 44% und nach früheren Chemotherapien zu 17 bis 36% auf das Vincaalkaloid an. Zusammen mit Doxorubicin, Methotrexat oder Fluorouracil erzielte Vinorelbin als First-line-Therapie Ansprechraten über 50%.

Topoisomerase-I-Hemmstoffe Schon Anfang der 70er Jahre wußte man, daß Camptothecin, ein Alkaloid aus dem Baum Camptotheca acuminata, gegen Adenokarzinome des Magen-Darm-Traktes, Melanome, nichtkleinzellige Bronchialkarzinome und akute myeloische Leukämien wirksam ist. Erst später entdeckte man den spezifischen Wirkungsmechanismus: Camptothecin stabilisiert den sogenannten spaltbaren Komplex (cleavable complex) aus DNA und Topoisomerase I. Dieses Enzym katalysiert während der Replikation und Transkription vorübergehend Einschnitte in einen DNA-Strang, die eine Entspannung der überdrehten DNA-Stränge ermöglichen. Ein wasserlösliches Camptothecin-Analogon, Irinotecan, zeigte in klinischen Studien gute Erfolge bei nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom, Zervixkarzinom und Kolorektalkarzinom. Die maximal tolerierte Dosis scheint 600 mg/m2 zu sein, wenn es alle drei Wochen über 30 Minuten infundiert wird. Die Hämatotoxizität ist dosisabhängig. Ab 350 mg/m2 treten Durchfälle auf, die mit Loperamid beherrscht werden können. In Deutschland wurde im letzten Jahr das semisynthetisch aus Camptothecin hergestellte Topotecan (Hycamtin®) zugelassen. Es zeigte bei platinrefraktärem Ovarialkarzinom, nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom, Lymphomen und Kopf- und Halstumoren Wirkung.

Thymidilatsynthetase-Hemmer Die Thymidilatsynthetase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Thymidinsynthese und damit auch des Thymidineinbaus in die DNA. Der Thymidilatsynthetase-Hemmer Raltitrexed (Tomudex®) wird zur Zeit in Phase-III-Studien geprüft. Bei Kolon- und Mammakarzinom erzielt er Ansprechraten bis zu 30 bzw. 25%. Eine intravenöse Infusion von 3 mg/m2 alle drei Wochen wird gut vertragen. Dosisbegrenzend ist die Knochenmarksuppression; des weiteren können Schleimhautentzündung, Durchfälle, Hautausschlag und vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme auftreten.

Zelltoxische Antimetaboliten Gemcitabin (Gemzar®) ist ein Nukleosidanalogon, das sich von Desoxycytidin durch zwei Fluoratome unterscheidet. In der Zelle wird es zum Mono-, Di- und Triphosphat phosphoryliert. Sowohl Di- als auch Triphosphat blockieren Prozesse der DNA-Synthese. Gemcitabin wirkt selbstverstärkend. Auf eine Monotherapie sprechen verschiedene solide Tumoren an: nichtkleinzelliges und kleinzelliges Bronchialkarzinom, Mamma-, Ovarial-, Pankreas- und Nierenkarzinom. Eine einmal wöchentliche Infusion von 1000 mg/m2 über drei Wochen alle 28 Tage wird relativ gut vertragen. Die Knochenmarktoxizität ist meist gering. Grippeähnliche Symptome und leichte Ödeme treten allerdings häufig auf. {zt}Neue molekulare Ziele der Krebstherapie {te}In den letzten Jahren wurden zahlreiche Schlüsselproteine für Zellfunktionen entdeckt, darunter auch einige, die für die Wachstumskontrolle in Krebszellen verantwortlich sind. Hierzu gehören Rezeptormoleküle auf Plasmamembranen, Signaltransduktionsenzyme im Zellplasma und Zellzyklusregulatoren im Kern. Sie bieten sich als Angriffsziele für zukünftige Krebstherapeutika an.

Rezeptoren auf der Plasmamembran Synthetische Antagonisten des Bombesin/Gastrin-freisetzenden Peptids hemmen das Wachstum verschiedener menschlicher Tumortransplantate an Mäusen. Dies korreliert mit der Anwesenheit von Bombesin-Rezeptoren in den entsprechenden Tumoren. Auch Rezeptoren der c-erbB-Familie kommen in Tumoren gehäuft vor: c-erbB kodiert den Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR), der in Mammakarzinomen, Gliomen und Plattenepithelkarzinomen vermehrt gefunden wurde. c-erbB-2 kodiert einen Rezeptor für Heregulin und kommt bei mehr als 25% der Mammakarzinomfälle vermehrt vor. In präklinischen und ersten klinischen Studien wurde die Antitumorwirksamkeit von EGFR-Antikörpern gezeigt.

Signaltransduktionsenzyme im Zellplasma Zu den Signalvermittlungsproteinen im Zellplasma zählen viele Produkte von Onkogenen - z.B. raf, ras, src - und Enzyme, wie Proteinkinasen und lipidmodifizierende Enzyme. Das Produkt des am häufigsten mutierten Gens im Zusammenhang mit menschlichen Krebserkrankungen ist das Ras-Protein. Ras-Proteine werden zunächst als biologisch inaktive Vorläuferproteine gebildet, die erst durch nachträgliche Modifikationen biologisch aktiv werden und dann z.B. das Zellwachstum stimulieren können. Eine entscheidende Modifikation in diesem Zusammenhang ist die Isoprenylierung, die meist durch die Farnesyl-Protein-Transferase katalysiert wird. Hemmstoffe dieses Enzyms blockieren die Reifung von Ras-Proteinen und hemmen das Wachstum Ras-transformierter Tumorzellen.

Zellzyklusregulatoren im Kern Mehrere Proteine regulieren das Fortschreiten des Zellzyklus: Sogenannte Kompetenzfaktoren, wie EGF, PDGF und FGF, bewirken den Übergang von G0 in G1 und machen die Zelle gegenüber den sogenannten Progressionsfaktoren, wie IGF-1 (insulin-like growth factor 1), empfindlich. Zusammen führen Kompetenz- und Progressionsfaktoren zum weiteren Fortschreiten in der G1-Phase bis zum sog. Restriktionspunkt. Von diesem Punkt an sind von außen keine Wachstumsfaktoren mehr nötig, um den Zellzyklus zu Ende zu führen. Es gibt noch zwei weitere Kontrollpunkte im Zellzyklus: den Übergang von G1 in die S-Phase und den Übergang von G2 in die M-Phase. An der Kontrolle dieser Übergänge beteiligen sich Zellzyklusphasen-spezifische Proteine (Cycline) und Serin/Threonin-Proteinkinasen, die erst nach Bindung an Cycline aktiviert werden (daher als cyclinabhängige Kinasen bezeichnet). Auch beim Kontrollverlust der Zellteilung in Krebszellen spielen Cycline und cyclinabhängige Kinasen eine wichtige Rolle. Neue und selektive Hemmstoffe dieser molekularen Ziele dürften in den nächsten Jahren entwickelt werden.

Angriffsziel Tumorzellmembran Alkylphosphocholine sind eine neue Klasse membranaktiver Substanzen mit einfacher chemischer Struktur. Sie leiten sich von natürlich vorkommenden Phospholipiden ab; es handelt sich um Phosphocholinester aliphatischer Alkohole. Physikalisch verhalten sie sich wie Lysolecithin, sie werden aber nicht so schnell abgebaut. Sie reichern sich in Zellmembranen an und beeinflussen Zellwachstum und -differenzierung. Präklinische Untersuchungen ergaben eine starke und selektive Antitumorwirkung. Vermutlich wirken sie, indem sie die phosphoinositolabhängige Phopholipase C und die Proteinkinase C hemmen. Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) wurde für die palliative Behandlung von Hautmetastasen bei Brustkrebspatientinnen zugelassen. Die zweimal tägliche topische Behandlung mit 6%iger Miltefosin-Lösung erzielte bei meist stark vorbehandelten Patientinnen Ansprechraten von etwa 30%. Wegen seiner gastrointestinalen Toxizität kann Miltefosin nicht in ausreichender Dosierung oral eingenommen werden. Für die systemische Anwendung sind andere Derivate in der Entwicklung, beispielsweise Erucylphosphocholin, das intravenös eingesetzt nicht zur Hämolyse führt.

Tumorangiogenese Für Wachstum und Metastasierung sind solide Tumoren auf die Neubildung von Blutgefäßen angewiesen. Sobald Tumoren einen Durchmesser von wenigen Millimetern überschreiten, verschaffen sie sich Zugang zum Gefäßsystem. Ein wichtiger Faktor für die Gefäßneubildung in Tumoren dürfte der Vascular endothelial growth factor (VEGF) sein. Er wird von den meisten soliden Tumoren gebildet und greift an Rezeptoren an, die fast ausschließlich auf Endothelzellen von Tumorgefäßen und tumorbegrenzenden Gefäßen liegen. Eine gegen VEGF gerichtete Therapie könnte die Gefäßneubildung in Tumoren, das Wachstum von Primärtumoren und ihre Metastasierung hemmen.

Induktion des programmierten Zelltodes Der programmierte Zelltod (Apoptose) ist ein physiologischer Prozeß, der durch eine genetisch programmierte Folge von Ereignissen ausgelöst wird. Die Apoptose kann sowohl durch äußere Faktoren (Wachstumsfaktoren) als auch durch Onkogene oder deren Produkte blockiert werden. So blockiert beispielsweise das bcl-2-Protein die Apoptose. Bei chronischer myeloischer Leukämie mit dem Philadelphia-Chromosom bewirkt vermutlich das bcr-abl-Rearrangement die hohe Resistenz gegen Zytostatika. Zellen von p53- Knockout-Mäusen sind ebenfalls hochresistent gegen verschiedene Zytostatika. Möglicherweise könnte die Kombination eines Zytostatikums mit einem an der Apoptose-Blockade angreifenden Arzneistoff die Ergebnisse verbessern.

Gentherapie Krebs ist eine somatische Genstörung. Mit dem Fortschreiten des Tumors nehmen die Genfunktionsstörungen zu. Daher bieten sich gentherapeutische Ansätze an. Das normale Genom enthält Onkogene und Tumorsuppressorgene. In Tumorzellen sind Onkogene aktiviert bzw. Tumorsuppressorgene abgeschaltet. Auf Viren als Vektoren kann man Gene in den Tumor injizieren, die die Expression eines mutierten Onkogens hemmen oder defektes Tumorsuppressorgen ersetzen. Ein anderer Ansatz ist die Verstärkung der gegen den Tumor gerichteten Immunabwehr. Der Tumor bewirkt eine Immuntoleranz des Organismus. Diese beruht vermutlich auf einer verringerten Bildung von MHC(major histocompatibility complex)-Molekülen, die den Immunabwehrzellen die tumorassoziierten Antigene präsentieren. Ein weiterer Grund für die Immuntoleranz gegen den Tumor dürfte die fehlende Ausschüttung geeigneter Interleukine und kostimulatorischer Moleküle sein. Die lokale Applikation immunmodulierender Substanzen könnte die T-Zellen aktivieren, ohne toxisch zu wirken. MHC-Moleküle, Zytokine und kostimulatorische Moleküle werden in Studien an verschiedenen Krebserkrankungen über Adenoviren als Vektoren in den Organismus eingeschleust. In Zukunft werden möglicherweise auch tumorassoziierte Antigene für eine gezielte Krebstherapie - eine Krebsimpfung - eingesetzt. Diese Antigene lösen spezifische Antitumor-Immunreaktionen aus. Bei der sogenannten zytotoxischen Gentherapie werden Gene für ein arzneistoffaktivierendes Enzym in die Tumorzellen eingeschleust, zum Beispiel das Thymidinkinase-Gen des Herpes-simplex-Virus (HSV-TK). Das Enzym macht aus einem Prodrug (in diesem Fall z. B. Ganciclovir) einen zytotoxischen Wirkstoff. Das HSV-TK-Gen wird zur Zeit in mehreren Studien beim Glioblastom geprüft. Ein weiterer gentherapeutischer Ansatz sind Ribozyme, die an tumorspezifischen Onkogenen angreifen. Solche RNA-Moleküle fungieren als Katalysatoren für andere RNA-Moleküle. So können Ribozyme gegen die RNA des Onkogens fos oder gegen die RNA des Mehrfachresistenzgens die Resistenz gegen Zytostatika verringern.

Literatur Unger, C.: New therapeutic approaches in cancer treatment. Drugs Future 22, 1337-1345 (1997). Susanne Wasielewski, Münster

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