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Diabetes mellitus

Gliflozine setzen eins drauf

SGLT-2-Inhibitoren ermöglichen orale Therapie bei Typ-1-Diabetes

Die Substanzklasse der SGLT-2-Inhibitoren war in ihrer jungen Geschichte bereits für so manche Überraschung gut. Startete Dapagliflozin 2012 noch als reines „Typ-2-Antidiabetikum“, wurde Anfang letzten Jahres die Zulassung um die Therapie des Typ-1-­Diabetes erweitert. Eine kleine Revolution: Denn eine orale Therapie zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1 gab es zuvor noch nicht. Trotz der Euphorie sollte man die möglichen Risiken – allen voran die diabetische Ketoazidose – aber nicht aus den Augen verlieren. | Von Rika Rausch

Gliflozine hemmen Natrium/Glucose-Cotransporter (Sodium Glucose Linked Transporter, SGLT) vom Typ 1 und 2 (siehe Abb. 1). SGLT-1-Transporter befinden sich in der Darmwand und sind dort für etwa 10% der Rückresorption von Glucose verantwortlich. Der Löwenanteil der Glucose (etwa 90%) wird im proximalen Tubulus der Niere durch den Transport via SGLT-2 zurückgehalten. Gliflozine blockieren diese Mechanismen in unterschiedlichem Ausmaß: Dapagliflozin und Empagliflozin hemmen 1000-fach selektiver SGLT-2 als SGLT-1. Sotagliflozin ist der erste duale SGLT-1/SGLT-2-Hemmer mit relevanter Wirkung sowohl in der Niere als auch im Darm. Durch Inhibition der Transporter wird vermehrt Glucose mit dem Harn ausgeschieden, was bei Diabetikern zu einer Senkung des HbA1c-Werts, der Nüchtern-Plasma-Glucose-Spiegel, der postprandialen Glucose-Spiegel, des Körpergewichts und des Blutdrucks führt [1] – alles unabhängig vom Insulin-Stoffwechsel. Bei kompletter Hemmung von SGLT-2 können 50 g bis 100 g Glucose pro Tag über den Harn verloren gehen, das entspricht etwa 30% der täglichen Kohlenhydrat-Aufnahme [2]. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die derzeit in Europa zugelassenen SGLT‑2-Hemmer Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin, Ertugliflozin und Sotagliflozin.

Abb. 1: Der Natrium-Glucose-Co-Transporter 2 (Sodium Dependent Glucose Transporter 2, SGLT-2) ist am proximalen Tubulus des Nephrons für die Reabsorption von Glucose verantwortlich. SGLT-2-Hemmer (rechts) führen zu einer verstärkten Ausscheidung der Glucose über den Harn und reduzieren so Insulin-unabhängig den Blutzuckerspiegel.

Tab. 1: In Europa zugelassene SGLT-2-Hemmer (Stand 21. Januar 2020) *nicht in Deutschland verfügbar (Stand 21. Januar 2020); BMI: Body-Mass-Index
Dapagliflozin
Empagliflozin
Canagliflozin
Ertugliflozin
Sotagliflozin
Fertigarzneimittel
Forxiga®, Xigduo® (mit Metformin)
Jardiance®, Glyxambi® (mit Linagliptin), Synjardy®* (mit Metformin)
Invokana®*, Vokanamet®* (mit Metformin)
Steglatro®*, Steglujan® (mit Sitagliptin), Segluromet®* (mit Metformin)
Zynquista*
Anwendungsgebiete
indiziert bei Erwachsenen zur Behandlung von unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1
in Ergänzung zu Insulin bei Patienten mit einem BMI ≥ 27 kg/m2, wenn Insulin allein den Blutzucker trotz optimaler Insulin-Therapie nicht ausreichend kontrolliert
indiziert zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle ergänzend zu einer Insulin-Therapie bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 und einem BMI ≥ 27 kg/m2, die trotz optimaler Insulin-Therapie keine adäquate Blutzuckereinstellung erreichen
indiziert bei erwachsenen Patienten zur Behandlung von unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung
  • als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird
  • zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Typ-2-Diabetes
Dosierung
Typ-1-Diabetes: 5 mg einmal täglich
Typ-2-Diabetes: 5 mg bis 10 mg einmal täglich
Typ-2-Diabetes: 10 mg bis 25 mg einmal täglich
Typ-2-Diabetes: 100 mg bis 300 mg einmal täglich
Typ-2-Diabetes: 5 mg bis 15 mg einmal täglich
Typ-1-Diabetes: 200 mg bis 400 mg einmal täglich
Pharmakokinetik
  • maximale Plasmaspiegel
innerhalb von zwei Stunden
innerhalb von 1,5 Stunden
innerhalb von einer bis zwei Stunden
innerhalb von einer Stunde
innerhalb von einer bis drei Stunden
  • absolute orale Bioverfügbarkeit
78%
(?) nicht bestimmt
65%
~100%
mindestens 71%
  • Proteinbindung
91%
86%
99%
93,6%
98%
  • mittleres Verteilungsvolumen
118 Liter
73,8 Liter
83,5 Liter
86 Liter
9392 Liter (scheinbares Verteilungsvolumen)
  • Metabolisierung
via UGT1A9
via UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9
via UGT1A9 und UGT2B4
via UGT1A9 und UGT2B7
hauptsächlich via UGT1A9
  • mittlere terminale Halbwertszeit
12,9 Stunden
12,4 Stunden
10,6 bis 13,1 Stunden (100 mg bzw. 300 mg)
17 Stunden
21 bis 35 Stunden
Wechselwirkungen
Thiazid- und Schleifendiuretika, Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, möglicherweise Digoxin
Nebenwirkungen
Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs, nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän), Hypoglykämie, Volumenmangel, diabetische Ketoazidose, Diarrhöe, (Amputationen an den unteren Gliedmaßen)

Dapagliflozin – der Klassenprimus

Die Karriere der Gliflozine begann im Jahr 2012 mit der Zulassung von Dapagliflozin (Forxiga®) zur Behandlung von un­zureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwach­senen in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung. Die glykämische Wirksamkeit und Sicherheit wurde in vierzehn doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit 7056 Typ-2-Diabetikern nachgewiesen [1]. Nach Erhalt der Zulassung kam Dapagliflozin sofort auf den deutschen Markt, scheiterte aber an der frühen Nutzenbewertung durch den Gemein­samen Bundesausschuss (G-BA) [3], verschwand im Dezember 2013 vorübergehend von der Bildfläche und kehrte im Februar 2014 nach einer Einigung mit dem GKV-Spitzenverband über den Preis zurück. Es steht auch als Fixkombi­nation Xigduo® mit Metformin zur Verfügung.

Im DEPICT-Studienprogramm (Dapagliflozin Evaluation in Patients With Inadequately Controlled Type 1 Diabetes) bewies Dapagliflozin, dass es auch Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-1-Diabetes in Ergänzung zu Insulin nützlich sein kann. In der multinationalen Doppelblindstudie DEPICT-2 wurden 813 Typ-1-Diabetiker mit HbA1c-Werten von 7,5% bis 10,5% zusätzlich zu Insulin randomisiert 24 Wochen lang mit 5 mg bzw. 10 mg Dapagliflozin oder Placebo behandelt [4]. Die Unterschiede bei den HbA1c-Werten im Vergleich zu Placebo waren mit -0,37 Prozentpunkten für Dapagliflozin 5 mg und -0,42 Prozentpunkte für Dapagliflozin 10 mg signifikant (p < 0,0001) [4]. Zudem verringerte sich die Variabilität der Blutzucker­werte und die Werte lagen länger und häufiger im Zielbereich zwischen 70 und 180 mg/dl. Die Patienten benötigten außerdem etwas weniger Insulin und konnten ihr Körpergewicht leicht reduzieren. Im März 2019 dann die Sensa­tion: Als erstes orales Antidiabetikum erhielt Dapagliflozin in Europa die Zulassung zur Anwendung bei Diabetes mellitus Typ 1 in Ergänzung zu Insulin bei übergewichtigen Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥ 27 kg/m2, wenn Insulin allein den Blutzucker-Spiegel trotz optimaler Insulin-Therapie nicht ausreichend kontrolliert [1].

Seither bastelt der Hersteller AstraZeneca fleißig an der Repu­tation seines SGLT-2-Hemmers. Im Rahmen der kardio­vaskulären Outcome-Studie DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on CardiovascularEvents) konnte Dapa­gliflozin das Risiko für Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz oder für kardiovaskulären Tod in einem breiten Kollektiv mit Patienten mit Typ-2-Diabetes signifikant verringern [5]. In der DAPA-HF–Studie zeigte der SGLT-2-Hemmer bei Patienten mit Herzinsuffizienz protektive Effekte – und zwar unabhängig davon, ob gleichzeitig eine Diabetes­erkrankung vorlag oder nicht [6].

Empagliflozin – der Aufsteiger

Im Mai 2014 folgte die europäische Zulassung des zweiten SGLT-2-Hemmers zur Behandlung des Typ-2-Diabetes: Empa­gliflozin (Jardiance®) [7]. Auch Empagliflozin hatte es anfangs schwer bei der frühen Nutzenbewertung [3], erhielt aber starken Rückenwind durch drei große Fachgesellschaften [8] – natürlich wurde dabei auch die als „historischer Meilenstein“ gefeierte EMPA-REG-Outcome-Studie (Empa­gliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients – Removing Excess Glucose) [9] ins Feld geführt. Deren Ergebnis sorgte auf dem EASD-Kongress 2015 für spontanen Applaus [10]: Eine Therapie mit Empa­gliflozin konnte bei diabetischen Hochrisikopatienten einen von drei kardiovaskulären Todesfällen verhindern.

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes könnte der SGLT-2-Hemmer in Zukunft ebenfalls eine Rolle spielen. Im EASE-Studienprogramm (Empagliflozin as Adjunctive to Insulin Therapy) wurde Empagliflozin zur Behandlung des Typ-1-Diabetes getestet. Im Vergleich zu Insulin allein redu­zierte es den HbA1c-Wert nach 26 Wochen um 0,28 (2,5-mg-Dosierung), 0,54 (10-mg-Dosierung) bzw. 0,53 Prozentpunkte (25-mg-Dosierung). Zudem konnten der tägliche Insulin-Bedarf, das Körpergewicht und der systolische Blutdruck verringert werden [11]. Die europäische Zulassung als Zusatztherapie bei Typ‑1-Diabetes hat der Hersteller Boehringer Ingelheim bereits bei der Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) bean­tragt.

Canagliflozin – der Außenseiter

Der seit November 2013 in Europa zugelassene SGLT-2-Hemmer Canagliflozin ist bisher ausschließlich indiziert zur Therapie des Typ-2-Diabetes. Nachdem auch in diesem Fall das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zunächst keinen Zusatznutzen feststellen konnte [3], wartete der Hersteller Janssen-Cilag nicht einmal die Preisverhandlungen mit dem GKV-Spitzenverband ab, sondern entschied sich 2015, seine Präparate Invokana® und Vokanamet® (Fixkombi mit Metformin) gänzlich vom deutschen Markt zu nehmen [12]. An der Verfügbarkeit werden auch die Ergebnisse der CREDENCE-(Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) und der CANVAS-Studie (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) nichts ändern, die positive Effekte auf die Nierenfunktion und das kardio­vaskuläre Risiko nachweisen konnten [13 – 15]. Auf Nachfrage gab Janssen-Cilag an, Canagliflozin nicht wieder auf den deutschen Markt zurückkehren zu lassen, da sein Nutzen den Maßstäben des Gemeinsamen Bundesausschusses nach wie vor nicht genüge. In den USA ist der SGLT-2-Hemmer hingegen erhältlich.

Auch Canagliflozin wurde bei Patienten mit Typ-1-Diabetes untersucht. Der HbA1c-Wert konnte in einer Phase-II-Studie mit 315 Probanden sowohl unter der 100-mg-Dosierung als auch unter der 300-mg-Dosierung signifikant verbessert werden. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils entschied sich Janssen-Cilag jedoch, die Entwicklung in dieser Indikation nicht weiter zu verfolgen [16].

Ertugliflozin – der Mitläufer

Ertugliflozin ist seit Mai 2018 auf dem deutschen Markt verfügbar. Der selektive SGLT-2-Hemmer bewies im Phase-III-Studienprogramm VERTIS (Evaluation of Ertugliflozin Efficacy and Safety), dass er seinen Klassenkameraden in der Behandlung des Typ-2-Diabetes in nichts nachsteht [17]. In Deutschland ist Ertugliflozin derzeit nicht als Monopräparat (Steglatro®), sondern nur als Kombinationspräparat mit Sitagliptin (Steglujan®; 5 mg Ertugliflozin/100 mg Sitagliptin bzw. 15 mg Ertugliflozin/100 mg Sitagliptin) verfügbar [18]. Der Hersteller MSD Sharp & Dohme begründet dieses Vorgehen damit, dass zum Zeitpunkt der Zulassung noch keine Endpunktdaten vorlagen, plant aber nach wie vor die Markteinführung des Monopräparats. Auch für die Fixkombination fehlten anfangs wichtige Daten, was zur Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses beitrug, einen Zusatznutzen abzuerkennen [19]. In Richtung Typ-1-Diabetes wird nach Firmenangaben derzeit nicht geforscht. Dafür läuft aktuell die VERTIS-CV-Studie, die die kardiovaskuläre Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin bei mehr als 8000 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen untersucht [20]. Erste Ergebnisse werden im Jahr 2020 erwartet.

Sotagliflozin – der (unsichere) Neue

Der erste duale SGLT-1/SGLT-2-Hemmer Sotagliflozin (Zynquista) wurde nicht wie andere Gliflozine vor ihm zunächst zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen, sondern im April 2019 gleich als Add-on-Therapie für Patienten mit Typ‑1-Diabetes und einem BMI ≥ 27 kg/m2 [21]. Entwickelt wurde der SGLT-1/SGLT-2-Hemmer von Lexicon Pharmaceuticals, die Vermarktungsrechte liegen bei Sanofi. Die Zulassung basiert unter anderem auf dem klinischen Studienprogramm InTandem, das die Sicherheit und Wirksamkeit von Sotagliflozin bei etwa 3000 Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ-1-Diabetes untersuchte. Drei Phase-III-Studien zeigten, dass die Behandlung mit Sotagliflozin vom Ausgangswert bis Woche 24 zu einer signifikanten Senkung des HbA1c-Werts, Körpergewichts und systolischen Blutdrucks führte, zudem zu einer signifikanten Verbesserung der Zeit im Blutzuckerzielbereich sowie einer Verbesserung der Patient Reported Outcomes im Vergleich zu Insulin allein [22 – 25]. Die Ergebnisse einer 52-wöchigen gepoolten Analyse mit 1575 Teilnehmern der InTandem-Studien deuten darauf hin, dass die duale SGLT-1- und SGLT-2-Hemmung durch Sotagliflozin das Potenzial hat, den kardialen Schutz analog zur selektiven SGLT-2-Hemmung bei Menschen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes zu vermitteln [26].

Positive Effekte der SGLT-2-Inhibitoren

  • Sie verbessern die glykämische Kontrolle bei Diabetes mellitus Typ 1 und 2, haben einen leichten diuretischen Effekt und senken das Körpergewicht sowie den Blutdruck.
  • Ihre Wirkung ist Insulin-unabhängig, sodass Hypo­glykämien unter Monotherapie in der Regel nicht auftreten.
  • Eine Behandlung mit SGLT-2-Hemmern ist mit einer Senkung der Gesamt- und kardiovaskulären Sterblichkeit assoziiert und scheint einen zusätzlichen kardiovaskulären Nutzen in Hinblick auf Herzinsuffizienz und Herzinfarkte zu haben.
  • Da die Metabolisierung hauptsächlich über Glucuronid-Konjugation erfolgt, scheinen CYP-Interaktionen keine Probleme zu bereiten.

Die Wirksamkeit von Sotagliflozin bei Typ-2-Diabetes wird im klinischen Programm InSynchrony erforscht. Im Sommer 2019 wurden die ersten Ergebnisse veröffentlicht, die jedoch nicht überzeugten [27]. Sanofi zeigte sich enttäuscht und kündigte daraufhin die fast vierjährige, potenziell über 1,7 Milliarden Dollar teure Zusammenarbeit mit Lexicon Pharmaceuticals in allen laufenden globalen Typ-1- und Typ‑2-Diabetesprogrammen an [28]. Lexicon ist weiterhin vom Potenzial des SGLT-1/SGLT-2-Hemmer überzeugt. Wann es jedoch angesichts dieser Situation zur Marktreife kommen wird, ist ungewiss.

Gewünschte vs. ungewollte Klasseneffekte

Obwohl die Substanzklasse der Gliflozine mit einigen Pluspunkten aufwartet (s. Kasten „Positive Effekte der SGLT‑2-Inhibitoren“), kann den SGLT-2-Hemmern kein Einser-Zeugnis ausgestellt werden, da das Nebenwirkungsprofil nicht zu vernachlässigen ist. Durch den erhöhten Glucose-Gehalt im Urin ist unter Gliflozinen das Risiko für Genital- und Harnwegsinfektionen, insbesondere Vaginalmykosen und Balanitiden (Eichelentzündungen), erhöht [29]. Weitere Neben­wirkungen sind Volumenmangel, verstärkte Harnausscheidung, Dysurie und – im Wesentlichen abhängig von der antidiabetischen Begleitmedikation – Hypoglykämien. Anlass zur Sorge gibt auch die erhöhte Rate an Amputationen: In der CANVAS-Studie war unter Canagliflozin eine im Vergleich zu Placebo um etwa das Zweifache erhöhte Inzidenz von Amputationen im Bereich der unteren Gliedmaßen, vornehmlich der Zehen, aufgefallen [14]. Unter Empagliflozin und Dapagliflozin ließ sich ein solcher Zusammenhang zwar nicht erkennen, dennoch wurde das potenzielle Risiko in die Fachinformationen der anderen SGLT-2-Inhibitoren ebenfalls aufgenommen [30]. Im Januar 2019 warnte ein Rote-Hand-Brief zudem vor dem Risiko eines Fournier-Gangräns unter Therapie mit SGLT-2-Hemmern, einer nekrotisierenden Fasziitis im Intimbereich [31].

Anzeichen für eine diabetische Ketoazidose

  • Übelkeit
  • Erbrechen
  • Anorexie
  • Bauchschmerzen
  • starker Durst
  • schnelle und tiefe Atmung
  • Verwirrtheit
  • ungewöhnliche Müdigkeit oder Schläfrigkeit

Besonders gefürchtet aber ist die diabetische Ketoazidose (DKA) (s. Kasten „Anzeichen für eine diabetische Ketoazidose“, die zwar selten auftritt, unter Umständen aber tödlich verlaufen kann. Dabei handelt es sich um eine Stoffwechselentgleisung, die typischerweise bei Patienten mit Typ-1-Diabetes auftritt. Als Mechanismen unter Therapie mit SGLT-2-Hemmern werden Änderungen des Gleichgewichts von Insulin und Glukagon durch den Verlust von Glucose über den Urin sowie weitere Effekte an der Bauchspeicheldrüse und auf die renale Ausscheidung von Ketonkörpern diskutiert [32]. Insbesondere in Situationen mit vermehrtem Insulin-Bedarf oder bei Insulin-Mangel kann die Freisetzung des Insulin-Gegenspielers Glukagon zu einer vermehrten Lipolyse und Fettsäure-Oxidation führen. In der Folge werden verstärkt Ketonkörper gebildet. Zudem bewirken SGLT‑2-Hemmer eine vermehrte Rückresorption von Ketonkörpern in der Niere. Das Tückische: Die diabetische Ketoazidose verläuft unter SGLT-2-Hemmern meist atypisch. Aufgrund der vermehrten renalen Glucose-Exkretion sind die Blutzuckerspiegel normal oder nur leicht erhöht (< 14 mmol/l bzw. < 250 mg/dl), was eine Diagnose erschwert [29]. Zum Zeitpunkt der Zulassung der ersten Gliflozine war die dia­betische Ketoazidose noch kein Thema. Nachdem weltweit 101 Fälle gemeldet worden waren, leitete die EMA im Juni 2015 ein Risiko­bewertungsverfahren ein [29]. Im Nach­hinein hätte diese Nebenwirkung Experten zufolge vorhergesehen werden können, da ihre Entwicklung bei Patienten, die sich einer Behandlung mit SGLT-2-Hemmern unterziehen, dem primären Wirkmechanismus und dem klassischen Stoffwechselweg folgt [33].

Auf einen Blick

  • Gliflozine hemmen Natrium/Glucose-Cotransporter (Sodium Glucose Linked Transporter, SGLT) vom Typ 1 und 2.
  • SGLT-2-Hemmer wirken Insulin-unabhängig und verbessern die glykämische Kontrolle bei Diabetes mellitus Typ 1 und 2.
  • Unter der Therapie muss auf Anzeichen und Risikofaktoren für eine diabetische Ketoazidose geachtet werden.
  • SGLT-2-Hemmer können das Risiko für Genital- und Harnwegsinfektionen erhöhen.

Durchwachsene Beurteilung

Bei den SGLT-2-Hemmern handelt es sich unbestritten um eine vielversprechende Substanzklasse. Dass jedoch nicht alle Experten in den Lobgesang einstimmen, zeigt nicht nur das Gerangel um die frühe Nutzenbewertung, sondern auch die unterschiedliche Bewertung durch die europä­ische und US-amerikanische Zulassungsbehörde. In der Regel sind sich Food and Drug Administration (FDA) und EMA bei der Bewertung neuer Arzneimittel einig [34] – jedoch nicht im Fall der Gliflozine, wie sich bereits bei der Zulassung von Dapagliflozin andeutete. Während die EMA den ersten SGLT-2-Hemmer zur Therapie des Typ-2-Diabetes 2012 durchwinkte, lehnte die FDA den Zulassungsantrag ab und gab erst zwei Jahre später das Okay. Über die Sicherheit der Anwendung bei Typ‑1-Diabetes gingen die Meinungen 2019 ebenfalls auseinander: Sowohl Dapagliflozin als auch Sotagliflozin und Empagliflozin sind an der amerikanischen Zulassungs­hürde in dieser Indikation gescheitert – zu groß ist die Angst vor der lebensbedroh­lichen euglykämischen Ketoazidose [35]. Was fehlt, sind Langzeitstudien mit einer größeren Zahl an Probanden. Da die Komplikation bereits unter Studienbedingungen verhältnismäßig häufig auftrat, fürchtet man ein noch weitaus höheres Risiko unter Alltagsbedingungen mit weniger sensibilisierten Ärzten und Patienten. Tatsächlich war das Risiko für eine diabetische Ketoazidose bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Gliflozinen gegenüber den Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren) in einer Auswertung von US-amerikanischen Routinedaten etwa doppelt so hoch, mit einer Rate von fünf pro 1000 Patien­ten pro Jahr [36]. In randomisierten Studien lag die Inzidenz bei etwa 1 : 1000 [37].

Auch in Europa ist man sich der Gefahr bewusst, aber man versucht, sie mit Sicherheitshinweisen und entsprechenden Maßnahmen so gering wie möglich zu halten. So sollen Patienten mit Typ-1-Diabetes sorgfältig ausgewählt und in einer speziellen Schulung über Anzeichen und Risikofaktoren einer diabetischen Ketoazidose (siehe Kasten „Anzeichen für eine diabetische Ketoazidose“ und Tabelle 2) informiert werden, ebenso wie und wann Ketonkörper-Spiegel zu überwachen und welche Maßnahmen bei erhöhten Ketonkörper-Werten zu ergreifen sind. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) stellt online Schulungsmaterial für Ärzte und Patienten zur Verfügung [38].

Tab. 2: Risikosituationen für Gliflozin-assoziierte diabetische Ketoazidosen und Sicherheitsmaßnahmen [32]
Risikofaktoren
Maßnahmen in Bezug auf Gliflozine
akute Erkrankung (z. B. Infektion, Gastro­enteritis, Myokardinfarkt, Schlaganfall)
pausieren,
Einnahme fortsetzen, wenn klinischer Zustand gebessert und Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme normalisiert
bariatrische Chirurgie
pausieren bei präoperativer Diät, Indikation für Gliflozin postoperativ reevaluieren
größere operative Eingriffe
drei Tage vor Eingriff pausieren,
Einnahme fortsetzen, wenn klinischer Zustand gebessert und Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme normalisiert
drohende Dehydratation (Vorbereitung zur Kolos­kopie, exzessives Training)
pausieren bis Dehydratation behoben
Low-Carb-Diät
pausieren bis normale ­Ernährung wieder aufgenommen wird
exzessiver Alkoholkonsum
sofortiges Pausieren,
Indikation für Gliflozin zu späterem Zeitpunkt reevaluieren

Der Bedarf ist gegeben

Trotz aller Vorbehalte sprechen Fachleute im Zusammenhang mit Diabetes mellitus Typ 1 von einer „neuen Ära der glykämischen Kontrolle“ [39]. Das Spritzen von Insulin war nicht nur die erste „echte“ Therapie, sondern fast 100 Jahre lang auch die einzige – bis zur Zulassung von Dapagliflozin und Sotagliflozin im Jahr 2019. An dieser Hürde sind gut untersuchte Wirkstoffe wie Metformin, die sich in der Behandlung des Typ-2-Diabetes seit vielen Jahren bewährt haben, zuvor gescheitert, da sie weder durch HbA1c-Wert-Verbesserung noch Gewichtsreduktion oder einen kardiovaskulären Schutz überzeugen konnten. Der Bedarf an Optionen zur Therapieerweiterung des bisherigen Gold­standards, der intensivierten Insulin-Therapie, ist durchaus gegeben: Weltweit sind etwa 30 Millionen Menschen an Diabetes mellitus Typ 1 erkrankt, jedoch erreicht nur ein Drittel eine ausreichende glykämische Kontrolle. Eine 2018 im „Lancet“ veröffentlichte Studie mahnte, dass das kardiovaskuläre Risiko mit einer frühen Manifestation des Diabetes zunehme [40]. Demnach verlieren Frauen, die vor dem zehnten Lebensjahr an Diabetes mellitus Typ 1 erkrankten, 17,7 Jahre, Männer 14,2 Jahre ihrer Lebenszeit. Ob SGLT-2-Inhibitoren die Pro­gnose von Patienten mit Typ-1-Diabetes tatsächlich verbessern können, bleibt fraglich. Entsprechende Endpunktstudien in dieser Population fehlen bislang. |

 

Literatur

[1] Fachinformation Forxiga®, Stand November 2019

[2] Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Atypische diabetische Ketoazidosen im Zusammenhang mit SGLT-2-Hemmern (Gliflozine). Deutsches Ärzteblatt 2018;115(38):A1671-A1672

[3] Verfahren der Nutzenbewertung nach § 35a SGB V. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/

[4] Mathieu C et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Patients With Inadequately Controlled Type 1 Diabetes (the DEPICT-2 Study): 24-Week Results From a Randomized Controlled Trial. Diabetes Care 2018;41(9):1938-1946

[5] Wiviott SD et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;380(4):347-357

[6] McMurray JJV et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019;doi:10.1056/NEJMoa1911303

[7] Fachinformation Jardiance®, Stand Oktober 2019

[8] Stellungnahme der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG), der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) und der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) vom 22. Juni 2016

[9] Zinman B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373(22):2117-2128

[10] EMPA-REG-Studie zu Empagliflozin bejubelt: Erstmals senkt ein Antidiabetikum die kardiovaskuläre Mortalität. Meldung auf Med­scape.com vom 18. September 2025, deutsch.medscape.com/artikelansicht/4904079

[11] Rosenstock J et al. Empagliflozin as Adjunctive to Insulin Therapy in Type 1 Diabetes: The EASE Trials. Diabetes Care 2018;41(12):2560-2569

[12] Ziegler J. Janssen nimmt Invokana® vom deutschen Markt. Meldung auf DAZ.online vom 23. September 2014, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2014/09/23/janssen-nimmt-invokana-r-vom-deutschen-markt

[13] Perkovic V et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744

[14] Neal B et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377(7):644-657

[15] Diabetes: Canagliflozin senkt Herz-Kreislauf-Risiko (bei vermehrten Amputationen). Meldung auf aerzteblatt.de vom 14. Juni 2017, www.aerzteblatt.de/nachrichten/76331/Diabetes-Canagliflozin-senkt-Herz-Kreislauf-Risiko-(bei-vermehrten-Amputationen)

[16] McCrimmon RJ, Henry RR. SGLT inhibitor adjunct therapy in type 1 diabetes. Diabetologia 2018;61(10):2126-2133

[17] Neue Arzneimittel: Ertugliflozin (Steglatro®). Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) vom 21. Juni 2018, www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/AVP/vorab/Ertugliflozin

[18] Fachinformation Steglujan®, Stand Mai 2019

[19] Ertugliflozin/Sitagliptin: Keine Studien, kein Zusatznutzen. Meldung auf DAZ.online vom 25. September 2018, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2018/09/25/ertugliflozin-­sitagliptin-keine-studien-kein-zusatznutzen

[20] Effekt von Ertugliflozin auf kardiovaskuläre Endpunkte? Pressemitteilung von MSD Sharp & Dohme, Oktober 2019

[21] Moll D. Orales Add-on bei Typ-1-Diabetes: Überwiegt der Nutzen das Risiko? Meldung auf DAZ.online vom 4. April 2019, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/04/04/orales-add-on-bei-typ-1-diabetes-ueberwiegt-der-nutzen-das-risiko/chapter:all

[22] Buse JB et al. Sotagliflozin in Combination with Optimized Insulin Therapy in Adults with Type 1 Diabetes: The North American inTandem1 Study. Diabetes Care 2018;41(9):1970-1980

[23] Danne T et al. HbA1c and Hypoglycemia Reductions at 24 and 52 Weeks with Sotagliflozin in Combination with Insulin in Adults with Type 1 Diabetes: The European inTandem2 Study. Diabetes Care 2018;41(9):1981-1990

[24] Garg SK et al. Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:2337-2348

[25] Danne T et al. Improved Time in Range and Glycemic Variability With Sotagliflozin in Combination With Insulin in Adults With Type 1 Diabetes: A Pooled Analysis of 24-Week Continuous Glucose Monitoring Data From the inTandem Program. Diabetes Care 2019;42(5):919-930

[26] van Raalte DH et al. The Impact of Sotagliflozin on Renal Function, Albuminuria, Blood Pressure, and Hematocrit in Adults With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2019;42(10):1921-1929

[27] Sanofi provides update on Zynquista (sotagliflozin) type 2 diabetes Phase 3 program and collaboration with Lexicon. Sanofi Pressemitteilung vom 26. Juli 2019, www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2019/2019-07-26-22-05-00

[28] Lexicon Fires Back after Sanofi Ends Up-to-$1.7B Diabetes Collaboration. Genetic Engineering & Biotechnology News (GEN), www.genengnews.com/news/lexicon-fires-back-after-sanofi-ends-up-to-1-7b-diabetes-collaboration/

[29] Neues zu Nebenwirkungen von SGLT-2-Hemmern bei Diabetes mellitus Typ 2. Der Arzneimittelbrief 2016;50:52, www.der-arzneimittelbrief.de/de/Artikel.aspx?J=2016&S=52

[30] SGLT2 inhibitors: information on potential risk of toe amputation to be included in prescribing information. Pressemitteilung vom 24. Februar 2017, European Medicines Agency (EMA), www.ema.europa.eu

[31] Risiko einer Fournier Gangrän (Nekrotisierende Fasziitis des Perineums) bei der Anwendung von SGLT-2-Inhibitoren (Sodium-Glucose-Co-Transporter 2 Inhibitors). Rote-Hand-Brief vom 21. Januar 2019

[32] Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Atypische diabetische Ketoazidosen im Zusammenhang mit SGLT-2-Hemmern (Gliflozine). Deutsches Ärzteblatt 2018;115(38):A1671-A1672

[33] SGLT2 inhibitors shows promise in type 1 diabetes. American Diabetes Association (ADA), www.adameetingnews.org/sglt2-inhibitors-shows-promise-in-type-1-diabetes/

[34] EMA/FDA analysis shows high degree of alignment in marketing application decisions between EU and US. Meldung der European Medicines Agency vom 16.08.2019, www.ema.europa.eu/en/news/emafda-analysis-shows-high-degree-alignment-marketing-application-decisions-between-eu-us

[35] FDA Panel Rejects Empagliflozin for Use in Type 1 Diabetes. Meldung auf Medscape.com vom 14. November 2019, www.medscape.com/viewarticle/921303

[36] Fralick M, Schneeweiss S, Patorno E. Risk of Diabetic Ketoacidosis after Initiation of an SGLT2 Inhibitor. N Engl J Med 2017;376:2300-2302

[37] Bonora BM et al. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and diabetic ketoacidosis: An updated review of the literature. Diabetes Obes Metab 2018;20(1):25-33

[38] Register Schulungsmaterial. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/Schulungsmaterial/Wirkstoff/_functions/D_node.html

[39] Neue Daten zu SGLT-Hemmung bei Typ-1-Diabetes: Experten uneins, ob der Nutzen oder Sicherheitsprobleme überwiegen. Meldung auf Medscape vom 16.07.2018, https://deutsch.medscape.com/artikelansicht/4907119

[40] Rawshani et al. Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset: a nationwide, register-based cohort study. Lancet 2018;392:477-486

Autorin

Rika Rausch, Apothekerin und DAZ-Redakteurin

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