Schwerpunkt AMD

Schleichender Verlust

Pathogenese und leitliniengerechte Behandlung der AMD

Bei der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) handelt es sich um eine fortschreitende Erkrankung im Bereich der Netzhaut des Auges und angrenzender Gewebe, die eine Degeneration der Makula, dem Areal des schärfsten Sehens in der Netzhaut, zur Folge hat. In den Frühstadien der AMD ist das Sehvermögen in der Regel kaum beeinträchtigt. Dagegen leiden AMD-Patienten in den Spätstadien der Erkrankung an erheblichen Visus-Einschränkungen bis hin zum Verlust des zentralen Gesichtsfeldes. Die AMD ist die häufigste Erblindungsursache in Deutschland, gefolgt von der diabetischen Retinopathie und dem Glaukom. Frühstadien eingerechnet sind etwa 2,5 Millionen Menschen betroffen. Wegen der steigenden Lebenserwartung rechnet man in den nächsten Jahren mit einer deutlichen Zunahme der Zahl der Betroffenen. |  Von Claudia Bruhn


Schleichender Verlust

Pathogenese der AMD

Im Stoffwechsel der Retina (Netzhaut) fallen verschiedene Endprodukte an, die abtransportiert werden müssen. Dazu zählt beispielsweise das durch oxidativen Stress aus Lipiden und Proteinen gebildete Lipofuscin („Alterspigment“). Die Entsorgung übernimmt normalerweise das retinale Pigment­epithel (RPE). Im höheren Lebensalter verringert sich jedoch die Durchlässigkeit der angrenzenden Bruch-Membran , sodass es diese Funktion nicht mehr optimal erfüllen kann (Abb. 1). Deshalb lagern sich unterhalb der Retina, zwischen RPE und Bruch-Membran, Stoffwechselendprodukte in Form von gelblichen, körnerartigen Gebilden, sogenannten Drusen, ab. Diese Veränderungen werden als Frühformen der trockenen AMD betrachtet (Abb. 2). Das Sehvermögen ist meistens kaum eingeschränkt, und ein Übergang in die AMD-Spätstadien erfolgt nicht in jedem Fall (Tab. 1).

Abb. 1: Die Makula (Macula lutea, „gelber Fleck“) liegt im hinteren Bereich der Netzhaut (Retina) und hat einen Durchmesser zwischen 3 und 5 mm. Unter den Sinneszellen (Stäbchen und Zapfen) liegt das retinale Pigmentepithel (RPE). Die Bruch-Membran trennt die Retina von der Aderhaut. Die pathologische Ablagerung von Stoffwechselprodukten zwischen dem RPE und der Bruch-Membran in sogenannten Drusen führt zur trockenen altersbedingten Makuladegeneration. Durch die Neubildung von (brüchigen) Blutgefäßen in der Aderhaut, die in die Retina hineinwachsen, kommt es zu Einblutungen und zur feuchten AMD.
Tab. 1: Merkmale der AMD-Stadien und -Formen.
Frühstadium
Spätstadium
Veränderung im retinalen Pigmentepithel (RPE):
  • Hypo- und Hyper­pigmentierung
  • Ablagerung von Drusen
trockene Form: geografische Atrophie
feuchte Form: zusätzlich
  • Neovaskularisation in der Aderhaut
  • Risse, Abhebungen und Vernarbung des RPE

Neben dem höheren Lebensalter haben wahrscheinlich auch Genmutationen, hoher Blutdruck und exogene Faktoren wie Rauchen und die Ernährung einen Einfluss auf die Krankheitsentwicklung. In jüngster Zeit wurden zwei Genloci auf dem Chromosom 1 (Komplementfaktor-H[CFH]-Gen) und dem Chromosom 10 (z. B. Age-related maculopathy susceptibility 2[ARMS2]-Gen) identifiziert, bei denen Mutationen eine wichtige Rolle für das Risiko, an einer AMD zu erkranken, spielen.

Fotos: Berufsverband der Augenärzte e. V.
Abb. 2: Formen der altersbedingten Makuladegeneration (AMD): Links: Frühstadium der trockenen AMD mit Drusen und unregelmäßiger Pigmentierung. Rechts: Feuchte AMD mit frischen intra- und subretinalen Blutungen und Netzhautödem.

AMD-Formen

Die Spätstadien der AMD werden nach klinischen Merkmalen in eine trockene und eine feuchte (neovaskuläre oder exsudative AMD) Form eingeteilt. Beide Formen können im selben Auge nebeneinander bestehen und treten häufig an beiden Augen gleichzeitig auf. Wenn die feuchte AMD-Form behandelt wird (z. B. mittels Anti-VEGF-Therapie, s. u.), ist dies ohne Einfluss auf die Entwicklung der trockenen AMD.

Charakteristisch für die Spätform der trockenen AMD ist die sogenannte geografische Atrophie, eine fortschreitende Degeneration von RPE-Zellen, verbunden mit dem direkten ­Absterben von Photorezeptoren. Dies hat eine schrittweise Verminderung der Sehleistung zur Folge.

Für die feuchte AMD-Form ist die Neubildung von Blut­gefäßen (Neovaskularisation) typisch. Diese wachsen aus der Aderhaut (Chorioidea) in die Netzhaut ein. Da die neuen Gefäße relativ brüchig sind, kommt es zum Austritt von Flüssigkeit in das umliegende Gewebe und zu Einblutungen in die Retina. Daraus resultieren Schwellungen (Makula­ödem), die zu verzerrtem Sehen und „blinden Flecken“ führen. Außerdem kommt es zu Rissen, Abhebungen und Vernarbungen des Pigmentepithels (Abb. 2).

Die feuchte AMD-Form tritt seltener (10 – 15%) auf als die Spätform der trockenen AMD (80%), schreitet aber schneller voran.

Therapie der AMD

Therapieziele

Das Ziel bei der Behandlung der AMD besteht darin, die Sehkraftverschlechterung aufzuhalten und eine Erblindung möglichst zu verhindern. Dafür ist es jedoch unabdingbar, dass behandlungsbedürftige Stadien frühzeitig erkannt werden. Augenärzte empfehlen daher, ab dem 55. Lebensjahr bereits bei geringen Anzeichen von Sehverschlechterung einen Augenarzt aufzusuchen, damit er die Netzhaut untersuchen kann. Allgemein wird bereits ab dem 40. Lebensjahr einmal jährlich eine Kontrolle beim Augenarzt empfohlen, auch bei Beschwerdefreiheit.

Aufklärung und Selbstkontrolle

Wurde eine AMD diagnostiziert, ist die Aufklärung darüber wichtig, dass es sich um eine unheilbare Erkrankung handelt, deren Fortschreiten sich mit den zur Verfügung stehenden therapeutischen Optionen lediglich verlangsamen oder für eine gewisse Zeit aufhalten lässt. Laut den Leitlinien der Fachgesellschaften sollte der Augenarzt mit dem Patienten besprechen, welche Auswirkungen dies auf dessen berufliche und private Situation haben kann. Ist nur ein Auge betroffen, sollte der Patient mit dem Amsler-Gitter (s. Abb. 3) vertraut gemacht werden, um das gesunde Auge kontrollieren zu können.

Fotos: National Eye Institute
Abb. 3: Amsler-Gitter zur Untersuchung der Makula­funktion; rechts Metamorphopsie bei Makuladegeneration.

Therapieoptionen

Für die trockene Spätform der AMD, die geografische Atrophie, gibt es derzeit keine zugelassenen Therapien. Es befinden sich jedoch einige vielversprechende Optionen in der klinischen Prüfung (s. Experteninterview auf Seite 48). Außerdem gibt es Belege aus Studien, dass die Einnahme speziell zusammengesetzter Nahrungsergänzungsmittel das Fortschreiten von bestimmten Frühformen der trockenen AMD verhindern kann (siehe Seite 50).

Zur Behandlung der neovaskulären AMD kommen derzeit VEGF-Inhibitoren, die photodynamische Therapie, chirurgische Interventionen, die Laser- und die Strahlentherapie zum Einsatz. Kenntnisse über die nichtmedikamentösen Optionen können für das Beratungsgespräch hilfreich sein, wenn Patienten mit der medikamentösen Behandlung unzufrieden sind und sich in der Apotheke über Alternativen informieren möchten.

Zehn Jahre Anti-VEGF-Therapie – eine Erfolgsgeschichte?

Zugelassene und Off-label-Medikamente

Der Einsatz von Inhibitoren des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) vor zehn Jahren war ein Durchbruch in der Behandlung der neovaskulären AMD. Denn erstmals konnte bei vielen Patienten die Sehfähigkeit erhalten oder sogar verbessert werden. Der erste Vertreter dieser Wirkstoffklasse (Zulassung durch die FDA 2004, durch die EMA 2006) ist das pegylierte Oligonucleotid Pegaptanib (Macugen®). Derzeit stehen als zugelassene Medikamente außerdem Ranibizumab (Lucentis®) und Aflibercept (Eylea®) zur Verfügung. Auf Basis der bisher vorliegenden Studienergebnisse gelten beide als gleichwertig und als Mittel der ersten Wahl. Off label wird außerdem Bevacizumab eingesetzt. Studien (CATT, IVAN) haben gezeigt, dass es die gleiche Effektivität wie Aflibercept und Ranibizumab sowie ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil besitzt.

Wirkmechanismen

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein aus Fragmenten der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen IgG1. Es bindet VEGF-A und den ebenfalls zur VEGF-Familie gehörenden Plazenta-Wachstumsfaktor (Placental Growth Factor, PlGF) mit höherer Affinität als deren natürliche Rezeptoren. Auf diese Weise wird die Bindung und Aktivierung der Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2 (PlGF bindet nur an VEGFR-1) an der Oberfläche von Endothelzellen behindert und damit das Wachstum neuer Blutgefäße aus der Aderhaut in die Netzhaut (Neovaskularisation) gehemmt (s. Abb. 4).

Abb. 4: Die bei der neovaskulären AMD eingesetzten Angiogenesehemmer binden und inaktivieren entweder spezifisch VEGF-A (monoklonale Antikörper Bevacizumab und Ranibizumab, Oligonucleotid Pegaptanib) oder zusätzlich noch weitere angiogene Wachstumsfaktoren (löslicher Rezeptor Aflibercept).

Die antiangiogene Wirkung des rekombinanten humanisierten monoklonalen Antikörpers Bevacizumab kommt durch Bindung seines Antigen-bindenden Fragments (Fab) an VEGF-A zustande.

Ranibizumab ist ein rekombinantes humanisiertes mono­klonales Antikörperfragment gegen VEGF-A. Es bindet mit hoher Affinität an Isoformen wie VEGF-A110 , VEGF-A121 und VEGF-A165 und verhindert dadurch deren Bindung an die Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2.

Pegaptanib ist ein pegyliertes RNA-Oligomer mit 28 Basen, das an die Isoform VEGF-A165 bindet und sie inaktiviert.

Behandlungsschemata und -dauer

Zunächst wurden die VEGF-Inhibitoren – basierend auf den Ergebnissen der Zulassungsstudien – alle vier Wochen direkt in den Augapfel (intravitreal) injiziert. Später ist man von diesem Schema abgewichen, da sich gezeigt hatte, dass viele Patienten weniger Behandlungen benötigen. Derzeit existieren zwei Behandlungsschemata, bei denen die Wirkstoffe nach den anfänglichen drei Injektionen unterschiedlich verabreicht werden:

  • Bei „Pro re nata“ (Behandlung nach Bedarf) werden die Patienten immer monatlich untersucht und nur behandelt, wenn sich erneut eine Krankheitsaktivität zeigt.
  • Dagegen wird bei „Treat and Extend“ bei Vorstellung des Patienten immer behandelt, jedoch verschiebt man bei Abwesenheit von Krankheitsaktivitätszeichen den Wiedereinbestellungstermin jeweils um zwei Wochen bis maximal drei Monate nach hinten.

Die augenärztlichen Leitlinien empfehlen, auf ein anderes Anti-VEGF-Medikament zu wechseln, wenn nach mindestens drei Injektionen kein oder ein ungenügender Therapieerfolg eintritt. Die Injektionen sollten beendet werden, falls aufgrund von degenerativen Veränderungen mit Atrophie und/oder Fibrose kein Behandlungseffekt mehr zu erwarten ist oder das Sehvermögen mittlerweile so stark abgenommen hat, dass eine Verbesserung unwahrscheinlich ist.

Behandlungserfolge und -misserfolge

Die bisherigen Erfahrungen zeigen, dass nicht alle Patienten auf die Anti-VEGF-Therapie ansprechen. Bei einigen von ihnen kommt es trotz intensiver Behandlung zu einer Visusminderung. In den Zulassungsstudien waren die Patienten zunächst über einen Zeitraum von zwei Jahren beobachtet worden. Nachfolgende Langzeituntersuchungen (z. B. über fünf Jahre) hatten gezeigt, dass Patienten mit zunächst gutem Ansprechen dennoch an Sehkraft verloren haben. Experten sehen dafür verschiedene Gründe. Man vermutet beispielsweise, dass die Entwicklung der geografischen Atrophie durch die Anti-VEGF-Therapie beschleunigt werden könnte. Außerdem beobachtet man bei vielen Patienten im Verlauf eine Fibrose der makulären Netzhaut, wobei Nervengewebe durch Bindegewebe ersetzt wird. Auch dieser Prozess trägt zur Minderung der Sehkraft bei. Nicht zuletzt kann auch ein Nachlassen der Compliance für Behandlungsmisserfolge verantwortlich sein. Denn viele ältere AMD-Patienten sind für den Transport zur Augenarztpraxis oder Klinik auf die Unterstützung von Angehörigen oder Betreuungspersonen angewiesen. Falls dies nicht durchgängig gewährleistet werden kann, reduziert das den Behandlungserfolg.

Nichtmedikamentöse Therapieformen von untergeordneter Bedeutung

Photodynamische Therapie (PDT)

Die photodynamische Therapie mit Verteporfin (Visudyne®) ist ebenfalls zur Behandlung der neovaskulären AMD zugelassen. Dabei bindet das infundierte Verteporfin im Blut an das LDL. Dieser Komplex reichert sich bevorzugt in schnell proliferierenden Zellen wie dem Endothel von neugebildeten Blutgefäßen an. Die nach Anregung mit Laserlicht vom Porphyrin-Ringsystem des Verteporfins ab­sorbierte Energie wird auf Sauerstoff übertragen. So entsteht hochreaktiver Singulett-Sauerstoff, der lokale vaskuläre Verschlüsse (Photothrombosen), Zellschäden und schließlich den Zelltod auslöst. In den Leitlinien wird die PDT heute nur noch bei der AMD-Sonderform der polypoidalen chorioidalen Vaskulopathie empfohlen.

Makulachirurgie und Laserbehandlung

Diese beiden Verfahren sind auf Einzelfälle beschränkt. Mithilfe der Makulachirurgie versucht man beispielsweise, Blutansammlungen unter der Netzhaut zu entfernen; dieser Eingriff erfordert ­eine stationäre Aufnahme des Patienten.

Strahlentherapie

Das Wirkprinzip einer Strahlentherapie bei der feuchten AMD beruht u. a. darauf, dass die schnell wachsenden Endothelzellen der Blutgefäße sowie solche Zellen, die an der Narbenbildung beteiligt sind, durch die Strahlen geschädigt werden. Dagegen bleiben langsam wachsende Zellen erhalten – vorausgesetzt, sie verfügen über intakte Reparatur­mechanismen. Anfang der 2000er-Jahre etablierte strahlentherapeutische Verfahren brachten nicht den gewünschten Erfolg. In den letzen Jahren wurde in Deutschland an einigen Universitätskliniken (u. a. in Bochum, Essen, Freiburg, Lübeck und Tübingen) eine neue Form der Strahlentherapie, (Oraya Therapy™) zur Behandlung der neovaskulären AMD etabliert. Es handelt sich dabei um eine stereotaktische ­Radiotherapie mit niederenergetischen Röntgenstrahlen (16 bzw. 24 Gray). Die Behandlung wird einmalig ambulant durchgeführt und dauert ca. 20 bis 30 Minuten.

Die Oraya-Therapie darf gegenwärtig nur unter bestimmten individuellen Voraussetzungen und auch nur in Kombination mit einer Anti-VEGF-Therapie angewendet werden. Bei einigen Patienten konnte die Häufigkeit der Anti-VEGF-­Injektionen durch die Bestrahlung reduziert werden. Derzeit werden alle mit dieser Strahlentherapie behandelten Patienten in einem zentralen Register erfasst.

Mögliche zukünftige Therapieoptionen

Auf dem Gebiet der Diagnostik und Therapie der AMD wird intensiv geforscht. Die Optionen, die sich in präklinischen und klinischen Phasen befinden, reichen von Stammzell­behandlungen, der Gentherapie und neuen Wirkstoffen bis hin zu Smartphone- oder iPad-basierten Angeboten zur Früherkennung und zum Selbstmonitoring. Häufig werden auch bereits etablierte Wirkstoffe kombiniert oder mit neuen Trägersystemen getestet. So entwickelt beispielsweise die Firma Roche ein permanentes intravitreales Implantat, das vom Augenarzt wiederholt mit einem Anti-VEGF-Wirkstoff beladen werden kann. Derzeit befindet sich ein Implantat mit Ranibizumab bei altersbedingter Makuladegeneration in einer Phase-II-Studie.

Erste positive Ergebnisse aus präklinischen Modellen liegen auch für das zyklische Peptidmimetikum Vasotide™ vor. Es hemmt ebenfalls die Bindung von VEGF an dessen Rezeptoren, könnte jedoch im Gegensatz zu den anderen Anti-VEGF-Therapeutika als Augentropfen verabreicht werden. Dies wäre ein enormer Fortschritt gegenüber den teuren und potenziell komplikationsreichen intravitrealen Injektionen. Um Vasotide™ beim Menschen prüfen zu können, sind noch zahlreiche präklinische Untersuchungen notwendig. Beispielsweise muss der Wirkstoff so formuliert werden, dass er mehrere Hautschichten des Auges unverändert passieren kann. Über weitere zukünftige Therapieoptionen informiert Sie das Experteninterview auf Seite 48. |

Quellen

Altersabhängige Makuladegeneration AMD. Hrsg. Berufsverband der ­Augenärzte Deutschlands e. V., Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft e. V., Leitlinie Nr. 21, Stand 30.10.2015

Herrmann P et al. Ätiologie und Pathogenese der altersabhängigen Makuladegeneration. Ophthalmologe 2013;110:377–389

Scholl HP et al. An update on the genetics of age-related macular degeneration. Mol Vis 2007;13:196–205

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Chakravarthy U et al (IVAN Study Investigators). Alternative treatments to inhibit VEGF in age-related choroidal neovascularisation: 2-year findings of the IVAN randomised controlled trial. Lancet 2013;12;382(9900):1258-67

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Zur Strahlentherapie bei neovaskulärer altersabhängiger Makuladegeneration. Stellungnahme der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft, der Retinologischen Gesellschaft und des Berufsverbands der Augenärzte Deutschlands, Stand Juni 2015, http://cms.augeninfo.de/fileadmin/stellungnahmen/Stellungnahme_RG__DOG__BVA_zur_Strahlentherapie_bei_neovaskulaerer_altersabhaengiger_Makuladegeneration.pdf

Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL) Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes. 2. Auflage (Version 2) 2015, AWMF-Register-Nr. nvl-001b

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AMD-Start-up übernommen – Roche kauft Wirkstoff-freisetzendes ­Augen-Implantat. AZ 2017;33(3):4

Wilkinson-Berka JL, Deliyanti D. The potential of anti-VEGF (Vasotide) by eye drops to treat proliferative retinopathies. Ann Transl Med 2016;4(Suppl 1):S41

Autorin

Dr. Claudia Bruhn ist Apothekerin und arbeitet als freie Medizinjournalistin. Sie schreibt seit 2001 regelmäßig Beiträge für die DAZ.

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