Arzneimittel und Therapie

Wer tickt in mir?

Medizin-Nobelpreis 2017 für die Erforschung der inneren Uhr

Gehören Sie auch zu denjenigen, die bei der Umstellung auf die Sommerzeit etliche Tage brauchen, bis sie sich daran gewöhnt haben? Haben Sie sich schon einmal gefragt, warum das so ist und wie es funktioniert, dass man sich dann doch – wie all die Jahre davor auch – wieder in den normalen Rhythmus einfindet? Prof. Dr. Jeffrey C. Hall von der University of Maine, Prof. Dr. Michael Rosbash von der Brandeis University in Waltham und Prof. Michael W. Young von der Rocke­feller University in New York sind dieser Frage auf den Grund gegangen, und ihre Antworten sind jetzt mit dem Nobelpreis in Physiologie oder Medizin ausgezeichnet worden.

Allerdings waren die drei US-amerikanischen Forscher bei Weitem nicht die ersten, die dieses Thema spannend fanden: Bereits im Jahr 1729 experimentierte der französische Astronom Jean Jacques d’Ortous de Mairan mit einer schamhaften Mimose (Mimosa pudica). Diese Pflanze ist dafür bekannt, dass sie ihre Blätter und Fiederblätter in der Nacht nach unten klappt – also quasi schließt – und bei Tagesanbruch wieder aufrichtet. Das ist natürlich einerseits sinnvoll, denn nur mit aufgerichteten Blättern kann sie auch tatsächlich effizient Photosynthese betreiben. Erstaunlicherweise tat sie es auch dann in ihrem normalen Rhythmus, wenn kein Licht gegeben wurde: Die Blattbewegung folgt also nicht direkt dem äußeren Lichtreiz, sondern vielmehr einem inneren Taktgeber. Diesem ersten Versuch zum zirkadianen Rhythmus der Mimose folgten viele weitere Experimente – die Wissenschaft der Chronobiologie war geboren.

Entscheidende Hinweise brachten dann vor allem die Untersuchungen an Fruchtfliegen. Über die genetische Analyse von Drosophila-melanogaster-Mutanten, deren Lebensrhythmus von den normalen 24 Stunden abwich, konnten Seymour Benzer und Ronald Konopka ein erstes wichtiges Gen identifizieren, das auf dem X-Chromosom der Fruchtfliege lokalisiert ist und mittlerweile als period bezeichnet wird. An dieser Stelle kamen die drei Nobelpreisträger erstmals ins Spiel: Ihnen gelang Mitte der 1980er-Jahre die molekulare Charakterisierung des period-Gens und seines Produkts PER. Und sie zeigten, dass sowohl die mRNA- als auch die Protein-Menge einer ca. 24-stündigen Oszillation unterliegt: Während der Nacht akkumuliert PER im Zellkern und verhindert die Transkription des eigenen Gens, tagsüber wird es abgebaut und gibt das Gen wieder frei für die Expression.

Über Sequenzhomologien konnten ähnliche Proteine nicht nur in Pflanzen, sondern auch in Einzellern und Tieren nachgewiesen werden, was zeigt, dass all diese Organismen ebenfalls einem eigenen zirkadianen Rhythmus folgen.

Ein kompliziertes Netzwerk an Regulatoren

Neben period mit dem Transkriptionsfaktor PER konnten die Nobelpreisträger mit timeless, clock sowie cycle und ihren jeweiligen Genprodukten TIM, CLOCK (CLK) und CYCLE (CYC) weitere wichtige Gene für die Regulation des zirkadianen Rhythmus identifizieren. Diese Proteine steuern über verschiedene, sogenannte Transcription-Translation-Feedback-Loops die Transkription und Translation ihrer Gene sehr vielschichtig und erreichen zusammen mit weiteren Proteinen, wie z. B. die Kinase DOUBLETIME (DBT), eine zeitlich verzögerte Degradation der beteiligten Faktoren und somit die 24-stündige Oszillation der Protein-Konzentration von z. B. PER. Eine Synchronisation mit dem Tag-/Nacht-Rhythmus erfolgt über die lichtinduzierte Aktivierung des Gens crypto­chrome, dessen Genprodukt CRY wiederum an TIM bindet und dessen Abbau induziert (Abb. 1). Das also ist die Grundlage der inneren Uhr, und dafür haben die drei Wissenschaftler den Medizin-Nobelpreis erhalten.

Grafik: Zündorf
Abb. 1: Vereinfachte Darstellung der Genregulation von PER. CLK und CYK sind Transkriptionsfaktoren, die normalerweise sowohl das period- als auch das timeless-Gen aktivieren. Solange PER vorhanden ist, kann es mithilfe von TIM in den Zellkern wandern und dort die Expression der eigenen Gene inhibieren. Bei Tageslicht wird CRY aktiviert, bindet TIM und führt zu dessen Abbau. Dadurch kann PER nicht mehr in den Zellkern transportiert werden und die Genexpression wird initiiert. DBT ist eine Proteinkinase, die PER phosphoryliert und zum Abbau von PER führt.

Welche Auswirkungen hat das auf unseren Körper?

Im Körper der Säugetiere befindet sich der Master-Schrittmacher der inneren Uhr im Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus und empfängt Informationen aus der Retina darüber, ob es gerade heller Tag oder aber dunkle Nacht ist. Dadurch kann die zelluläre Uhr der Neuronen über CRY mit dem Tageslicht synchronisiert werden. Dieser Takt wird nun mithilfe von Hormonen über den gesamten Körper verbreitet. Denn alle Zellen unseres Körpers besitzen eine eigene innere Uhr, so dass die tägliche Herausforderung darin besteht, all diese vielen einzelnen Uhren unter einen gemeinsamen Rhythmus zu bringen.

Zusätzlich zum Tageslicht beeinflussen allerdings auch noch andere äußere Faktoren unsere inneren Uhren. Hier sind vor allem die Nahrungsaufnahme, die körperliche Aktivität und die Temperatur relevant. Im Normalfall durchläuft unser Körper während eines Tages verschiedene Phasen (Abb. 2), indem die Expression unterschiedlichster Gene zeitlich komplex geregelt wird. Über die daraus resultierenden Genprodukte werden beispielsweise der Glucose-, Fettsäure-, Harnstoff- und Häm-Metabolismus gesteuert.

Grafik: Zündorf
Abb. 2: Die innere Uhr hat Einfluss auf viele Aspekte unserer Physiologie. Sie hilft Schlafmuster, Fütterungsverhalten, Hormonausschüttung, Blutdruck und Körpertemperatur zu regulieren, indem ein großer Teil unserer Gene nach diesem Rhythmus gesteuert wird.

Leben wir nicht im Einklang mit unserer inneren Uhr, beispielsweise weil wir in Wechselschicht arbeiten oder häufiger über mehrere Zeitzonen verreisen, kommen diese Systeme durch­einander, und es können vermehrt Schlafstörungen, kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen bis hin zu Krebserkrankungen auftreten. Das sind dann die späten Effekte von zu häufigen Taktstörungen. Natürlich ist es nicht einfach, derartige Zusammenhänge zweifelsfrei belegen zu können. Plausibel wird das aber, wenn man sich erinnert, dass sich etliche Komplikationen wie beispielsweise Herzinfarkte oder ischämische Schlaganfälle überproportional häufig in den Morgenstunden durch den dann wieder erhöhten Blutdruck ereignen. Andererseits sind Asthmatiker eher nachts von einem Anfall betroffen.

Literaturtipp

Der Gang der inneren Uhren

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Chronopharma­kologie - Biologische Rhythmen und Arzneimittel­wirkung

Von Björn Lemmer
4., überarbeitete und erweiterte Auflage 2012 
XII, 204 S., 181 farb. Abb., 26 farb. Tab., 15,3 x 23,0 cm, Gebunden, 34,90 Euro
ISBN 978-3-8047-2786-1 
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Welche Konsequenzen ziehen wir daraus?

Unser Körper steht mit seinem kompletten Metabolismus unter Kontrolle der inneren Uhr. Bei einigen Arzneimitteln ziehen wir inzwischen die Konsequenz und nehmen sie in einer bestimmten Phase unseres Tagesrhythmus ein, um eine optimale Wirkung zu erzielen (Tab. 1). Vielreisende schwören darauf, zur Überwindung ihres Jetlags Melatonin einzunehmen. Normalerweise produziert unser Körper dieses Hormon abends, um den Schlaf anzuregen. Je nachdem, in welche Richtung die Zeitverschiebung erfolgt, lässt sich durch eine Melatonin-Gabe am Abend oder in der zweiten Nachthälfte die Umstellung auf den neuen Schlaf-Wach-Rhythmus unterstützen.

Tab. 1: Hinweise auf die tageszeitabhängige Gabe von Arzneimitteln in den „Arzneiverordnungen“, herausgegeben von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft [Lemmer B. 2013]
Erkrankung
empfohlener Medikationszeitraum
rheumatische Erkrankungen
  • abendliche Einnahme von NSAR bei Gelenksteifigkeit am Morgen
  • orale morgendliche Einnahme von Glucocorticoiden
Depressionen
  • Lithium verlängert zirkadiane Rhythmik physiologischer Funktionen
Hypertonie
  • 24-Stunden-Blutdruckmessung
  • Antihypertensiva morgens wegen zirkadianem Rhythmus im Blutdruck
  • bei Schwangerschaft veränderter zirkadianer Rhythmus im Blutdruck, hoher Druck vor allem abends und nachts
Asthma bronchiale
  • Symptome vor allem nachts und am frühen Morgen
  • Tag-Nacht-Rhythmik der Einsekundenkapazität (FEV1) bei Einteilung des Schweregrades
  • langwirkende Beta-Mimetika bei nächtlichem Asthma
  • Theophyllin: Einmaldosis abends bei nächtlichem Asthma
peptischer Ulkus
  • H2-Blocker abends (nocte)
Fettstoffwechsel­störungen
  • Statine abends geben
Morbus Addison
  • bei Corticoid-Substitution Cortisol-Rhythmik beachten
  • Hydrocortison zirkadian dosieren
  • zirkadiane Dosierungsschemata
Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
  • Hydrocortison zirkadian dosieren

Bisher gib es noch keine Medikamente, die gezielt die Steuerungselemente PER oder CRY der inneren Uhr adressieren. Allerdings sind dies äußerst interessante Zielstrukturen für neue Wirkstoffe, die beispielsweise Optionen zur Prävention oder zur Behandlung metabolischer Erkrankungen oder von Krebs sein könnten. |

Literatur

Pressemitteilung des Nobelpreiskommitees, www.nobelprize.org

Scientific Background – Discoveries of Molecular Mechanisms Controlling the Circadian Rhythm, www.nobelprize.org

Panda S. Circadian physiology of metabolism. Science 2016; 354:1008-1015

Lemmer B. Innere Uhr und Arzneitherapie. Schlaf 2013;2:36-42

Son GH, Chung S, Ramirez VD, Kim K. Pharmacological Modulators of Molecular Clock and their Therapeutic Potentials in Circadian Rhythm-Related Diseases. Med Chem 2016;6:724-733

Autoren

Prof. Dr. Theo Dingermann ist Senior­professor am Institut für Pharmazeu­tische Biologie an der Goethe-Univer­sität Frankfurt.

Dr. Ilse Zündorf ist dort als akademische Oberrätin tätig.

Institut für Pharmazeutische Biologie, Biozentrum, ­Max-von-Laue-Straße 9, 60438 Frankfurt/Main

autor@deutsche-apotheker-zeitung.de

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