Foto: dieter76 – stock.adobe.com

Chronobiologie

Warum der Hahn weiß, wann er krähen soll

Wissenschaftliche Grundlagen rund um die innere Uhr

Der Nobelpreis für Medizin ging 2017 an die drei amerikanischen Forscher Michael Rosbash, Jeffrey Hall und Michael Young, die sich mit den molekularen Mechanismen der inneren Uhr unter anderem bei der Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) und der Acker-Schmalwand (Arapidopsis thaliana) beschäftigt haben [Hall 2003, Rosbash 1995, Young 2000]. Dass diese Rhythmen molekular gesteuert werden, war bereits bekannt, die Nobelpreislaureaten haben die Mechanismen nachgewiesen. Dies war die internationale Anerkennung der Forschung um die innere Uhr – die viele Jahre vorher begann, wie dieser historische Überblick zeigt. | Von Björn Lemmer

Wie so häufig kommt der renommierte Nobelpreis leider zu spät: Forscher haben vor allem im letzten Jahrhundert mit außerordentlicher Phantasie, Durchhaltevermögen und ­gegen den Widerstand vieler anderer die Grundlagen der Chronobiologie, die Bedeutung circadianer Rhythmen für alles Leben und Überleben geschaffen. Dazu gehören ­neben vielen Forschern vor allem Jürgen Aschoff (1913 – 1998) vom Max-Planck-Institut in Ehrlich-Andechs, Colin Pittendrigh (1918 – 1996) aus Stanford und Franz Halberg (1919 – 2013) aus Minnesota [Aschoff 1947, Aschoff 1954, Halberg 1959/60, Pittendrigh 1960].

Halberg [Halberg et al. 1951, Halberg und Stephens 1959] prägte den Begriff „circadian“ circa diem, Aschoff den Wissenschaftsausdruck „Zeitgeber“ – auch im englischen Sprachgebrauch – [Aschoff 1954], um die freischwingenden Rhythmen, die durch die Rotation der Erde um sich selbst und um die Sonne bedingt sind, zu beschreiben. „Survival of the fittest“, ohne diese Rhythmen wäre ein Leben auf diesem blauen Planeten nicht möglich gewesen, nur schwingende, biologische Rhythmen erlaubten eine Anpassung an Tag und Nacht und an die Jahreszeiten.

Aschoff und Pittendrigh waren Freunde, die sich stundenlang beim Wein – dem „Freudegeber“ – in Diskussionen über die innere Uhr streiten konnten. Die Zeichnung von Pittendrigh (s. Abb. 1) enthält de facto alle Informationen über die Existenz und Steuerung circadianer Rhythmen: Die schwingende Uhr, vom „Zeitgeber“, den Aschoff’schen Regeln über den Einfluss von Licht bzw. Dunkelheit auf die Periodenlänge circadianer Rhythmen, die Sinusschwingung, die zentrale Uhr im Kopf von Drosophila melanogaster, den Vogel mit der inneren Uhr bis hin zu Ratten und Pflanzen als Versuchsobjekte, und auch die Wirkung von alkoholischen Getränken – der Freudegeber – unterliegt einer biologischen Rhythmik. Diese Zeichnung ist eine großartige Zusammenfassung der Charakteristika der biologischen Uhr, und dass sie genetisch determiniert ist, zeigen die Formeln. Dies unterstreicht noch einmal, dass die Beschreibung der molekularen Genetik durch die drei Nobelpreisträger interessant ist, aber zum Verständnis der inneren Uhr hat sie nicht mehr beigetragen, als die Forscher Aschoff und Pittendrigh es bereits taten.

Abb. 1: Eine Weihnachtskarte, gemalt von Colin Pittendrigh, einem der Mitbegründer der Chronobiologie, zeigte schon in den 1950er-Jahren alle Informationen zur Existenz und Steuerung circadianer Rhythmen. [Dank an G. Fleissner für die Überlassung]

Biologische Rhythmen

De facto bei allen Lebewesen ist die Existenz biologischer Rhythmen nachgewiesen, die alle Funktionen des Lebens steuern, vom Verhalten, der Steuerung von Schlaf-Wach-Rhythmus, Körperfunktionen, Sekretion von Hormonen, Prozesse der Signalübertragung von Neurotransmittern [Lemmer 2017], bis hin zu komplexen Mechanismen der Hirnfunktion. Schon vor über 200 Jahren hat Virey von der Universität Paris [Virey 1814] diese „l’horloge vivante“ aufgrund seiner Beobachtungen über die Wirkung von Arzneimitteln und über die Tagesrhythmik im Eintritt des Todes beim Menschen vorausgesagt, eine unglaubliche Hypothese zu damaliger Zeit, da weder die innere Uhr bekannt war noch die Genetik als Begriff vorhanden war.

In jeder Zelle sitzen Uhren bzw. Uhrengene, angetrieben von einem biologischen Taktgeber. Dies hat dramatische Folgen für alle Lebewesen. Der antizipatorische Charakter der inneren Uhren – der nur genetisch gesteuert sein kann –sorgt dafür, dass alle Lebewesen einen Tag-Nacht-Zyklus aufweisen, ihre Körperfunktionen, teilweise auch ihre Erscheinungsformen wie bei Einzellern, am Tag anders ablaufen als in der Nacht. Biologische Rhythmen sind vom ersten Tag des Lebens genetisch determiniert. Faszinierend ist, dass das Zusammenspiel biologischer Rhythmen im Körper einem Konzert gleicht, beide brauchen einen Dirigenten, der die Harmonie bzw. die Gesundheit aufrechterhält [Lemmer 2002]. Dies hat unter anderem auch teilweise dramatische Auswirkungen auf die Wirkung von Arzneimitteln. Diese Auswirkungen sind das Forschungsgebiet der Chrono­pharmakologie, die im Beitrag „Arzneimitteltherapie im Takt – Wie sich Erkenntnisse der Chronopharmakologie nutzen lassen“ auf S. 50 in dieser Ausgabe der DAZ vorgestellt wird.

In vielen Kulturen ist der Hahn ein heiliges Tier, da er mit seinem Krähen den neuen Tag ankündigt. Damit symbolisiert er die aktive Seite des Lebens. Im Matthäus-Evangelium in der Bibel spielt der Hahn eine besondere Rolle, beim Abendmahl sprach Jesus zu Petrus: „Wahrlich ich sage dir: In dieser Nacht, ehe der Hahn kräht, wirst du mich dreimal verleugnen, und er ging hinaus und weinte bitterlich“. Daher wird in der Kunst Petrus häufig zusammen mit einem Hahn dargestellt, wie bei Otto Dix (1891 – 1969) oder Giovanni Baglione (1566 – 1644), schon in den römischen Katakomben kann man Petrus mit einem Hahn sehen. Nun gelang es japanischen Forschen aufzudecken, was für das morgendliche Krähen des Hahns vor Sonnenaufgang verantwortlich ist [Shimmura 2013]: Es ist die innere Uhr. Sowohl bei einer Haltung unter zwölf Stunden hellem Licht von 100 Lux, unter zwölf Stunden bei schwachem Licht von 0,1 Lux als auch unter 24 Stunden schwachen Lichts krähten die Hähne vor Einsetzen des Lichts bzw. des erwarteten Lichts (Sonnenaufgang). Dies weist darauf hin, dass die innere Uhr mit ihrem antizipatorischen Charakter das Krähen steuert. Das frühmorgendliche Krähen des Hahns ist nur ein markantes Beispiel für einen biologischen Rhythmus. Die rhythmische Ordnung ist jedoch ein herausragendes Merkmal aller Lebewesen. Der stetige Wechsel von Licht und Dunkelheit und von Aktivität und Ruhe gibt den Takt für einen 24-Stunden-Rhythmus und einen Jahresrhythmus z. B. in Geburt und Tod vor [Lemmer 2012b] (Abb. 2).

Abb. 2: Jahreszeitliche Unterschiede im Sterben innerhalb einer Familie zwischen 1500 und 2013. Ein signifikanter Gipfel in den Frühjahrsmonaten ist über den gesamten Zeitraum vorhanden, in der ruralen Phase von 1500 bis 1799 sind noch zwei Gipfel (Frühjahr, Herbst) zu beobachten, diese Jahresrhythmik ist in der modernen Zeit von 1950 bis 2010 nicht mehr nachweisbar (nach [Lemmer 2012b]).

Schon seit Jahrtausenden haben Menschen versucht, rhythmische Abläufe in der Umwelt vorauszusehen. Dies belegen die großartigen Bauten von Stonehenge [ca. 2500 v. Chr.) und Woodhenge (ca. 2400 v. Chr.) und die Sternenscheibe von Nebra (ca. 1700 bis 2100 v. Chr.), und dies führte schließlich zur Entwicklung von Uhren. Erst zum 1. April 1893 wurde in Deutschland durch das „Reichsgesetz betreffend die Einführung einer einheitlichen Zeitbestimmung“ die Mittel­europäische Zeit als Einheitszeit in ganz Deutschland eingeführt, der Aufbau des europäischen Eisenbahnnetzes hatte dies notwendig gemacht.

Die Unsicherheit in der subjektiven Definition der Zeit hat schon Augustinus formuliert: „quid est ergo tempus? si nemo ex me quaerat, scio; si quaerenti explicare velim, nescio – (Was ist also die Zeit? Wenn mich niemand danach fragt, weiß ich es, wenn ich es aber einem, der mich fragt, erklären sollte, weiß ich es nicht.“) [Augustinus 0397].

Circadiane Rhythmen

Rhythmische Abläufe in menschlichen Körperfunktionen sind schon seit mehr als 400 Jahren beschrieben worden [Lemmer 2009]. Der Arzt Christoph Wilhelm Hufeland hatte schon 1797 in seinem berühmten Lehrbuch „Die Kunst das menschliche Leben zu verlängern“ die Bedeutung der biologischen 24-Stunden-Rhythmen für die Medizin betont [Hufeland 1797], er schreibt: „Die 24stündige Periode, welche durch die regelmässige Umdrehung unseres Erdkörpers auch allen seinen Bewohnern mitgetheilt wird, zeichnet sich besonders in der physischen Oeconomie des Menschen aus. In allen Krankheiten äussert sich diese regelmässige Periode, und alle andre so wunderbar pünctlichen Termine in unsrer physischen Geschichte, werden im Grunde durch diese einzelne 24stündige Periode bestimmt“. Ein Überblick über die Entdeckungen biologischer Rhythmen beim Menschen siehe [Lemmer 2009].

Eigenschaften circadianer Rhythmen

  • allgemein vorhanden
  • Anpassungsfähigkeit des circadianen Rhythmus, z. B. durch Licht- oder Temperatur-Zyklen
  • Weiterbestehen unter Freilauf-Bedingungen, z. B. Dauerdunkel
  • Phasenverschiebung, z. B. durch Temperatur
  • Modulation der Freilauf-Periode durch Lichtintensität, Aschoffs Regel (s. Abb. 1) bei tag- und nachtaktiven Tieren
  • Temperaturkompensation, Temperatur-unabhängige Freilauf-Periode im physiologischen Bereich
  • genetische Grundlage

[Edmunds 1984]

Circadiane Rhythmen (lat.: circa = etwa, dies = Tag) sind von ihrer Natur her endogen und werden durch biologische Uhren (innere Uhren) angetrieben, die durch „Uhrengene“ exprimiert werden. „Echte“ circadiane Rhythmen bestehen auch unter Bedingungen fort, unter denen Zeitgeber der inneren Uhren wegfallen (sogenannter Freilauf), wie der Wechsel von Licht und Dunkelheit, Mahlzeiten, körperliche Aktivität und soziale Faktoren. Die Eigenschaften circadianer Rhythmen sind im Kasten auf S. 46 dargestellt. Das Weiterbestehen endogener Rhythmen wurde beim Menschen durch Isolationsexperimente in Bunkern und Höhlen, unter anderem von Jürgen Aschoff (1913 – 1998) am Max-Planck-Institut in Ehrlich-Andechs, nachgewiesen [Aschoff 1962]. Unsere inneren Uhren gehen von Natur aus „falsch”, da sie in der Regel mit einem 24,5-Stunden-Tag laufen, Rhythmen, die unter den oben genannten Freilaufbedingungen unter Dauerdunkel nachzuweisen sind und ihren antizipatorischen Charakter bedingen. Es ist somit die Aufgabe der Zeitgeber, die inneren Uhren auf den geophysikalischen 24-Stunden-Tag zu synchronisieren.

Damit nun alles geordnet rhythmisch mit den Zeitgebern der Umwelt (Wechsel von Licht und Dunkelheit, Jahreszeiten) abläuft, braucht es einen Taktgeber (time giver, master clock, Hauptuhr), also einen Dirigenten, der bei Säugern im Zwischenhirn im Hypothalamus sitzt. Dort ist er am Boden des dritten Ventrikels in den Nuclei suprachiasmatici (SCN) lokalisiert. Es bestehen neuronale Verbindungen zwischen dem Auge und den suprachiasmatischen Kernen, allerdings sind nicht die Zapfen und Stäbchen für die Weitergabe der Lichtinformation in den SCN verantwortlich, sondern hochspezifische photosensitive, Melanopsin-enthaltende Ganglien­zellen, die die Lichtwahrnehmung des circadianen Rhythmus steuern. Dieses System ist somit für die Synchronisation der circadianen Rhythmus eines Lebewesens mit der Umwelt verantwortlich.

Abb. 3: 24-Stunden-Rhythmen beim Menschen. Daten von 23 jungen Männern. Dargestellt sind das Maximum der Sinus-Schwingung (Akrophase) und die 95%-Vertrauens­grenzen sowie die prozentuale Amplitude zwischen Minimal- und Maximalwert der Sinus-Schwingung (Bereich %).(aus [Kanabrocki et al. 1973])

Die meisten biologischen Rhythmen beim Menschen sind nie unter Freilaufbedingungen untersucht worden. In der Abbildung 3 sind 24-Stunden-Rhythmen bei jungen Männern dargestellt. Solche Rhythmen, deren endogene (circadiane) Komponente nicht sicher bekannt ist, sollten daher korrekterweise als 24-Stunden-Rhythmen oder Tagesrhythmen bezeichnet werden. Vor allem Kliniker verwenden den Ausdruck „circadian“ jedoch meist in der allgemeinen Form. „Uhren”-Gene konnten unter anderem bei der Fruchtfliege Drosophila melanogaster (period), dem Schleimpilz Neurospora crassa (frequency, frg), dem Goldhamster (tau) und der Maus nachgewiesen werden. Ein Modell des molekularen Oszillators ist in Abbildung 4 dargestellt. Beim Menschen sind Uhrengene (positiver Feedback: hPer1, hBmal1; negativer Feedback: Per1/2, Cry1/2), die rhythmisch exprimiert und unter Rückkopplungsschleifen reguliert werden, in allen Zellen, einschließlich des Gehirns, nachgewiesen worden ([Lemmer 2012a], s. Abb. 5 und 6).

Abb. 4: Modell des molekularen Oszillators der circadianen Uhr in Zellen von Säugern. Angenommen wird eine Rückkopplung über einen positiven (Clock, Npas2, Bmal1 [Paralog von Clock]) und einen negativen Arm (Per1/1 und Cry1/2). Bmal1-Clock/Npas2-­Heterodimere aktivieren den negativen Arm der Cytochrom- und Period-Gene, dadurch akkumulieren Cry und Per, die dann über Autorepression ihre eigenen Gene hemmen. Hinzu kommen weitere Faktoren, die das „Uhrenwerk“ modifizieren [Levi 2007].

Der Nachweis, dass Gene rhythmisch exprimiert werden, ist in zahlreichen Studien erbracht worden, sogar in postmortalen menschlichen Gehirnproben gelang das, wie die Abbildung 5 zeigt.

Abb. 5: Circadiane Expression in sechs Genen in Teilen der Großhirnrinde (Brodman-Gebiete BA11 und BA47). n = 146, mittleres Alter 50,7 Jahre (16 bis 96 Jahre) [Chen et al. 2016]

Dass biologische Rhythmen auch altern können – wie alle Zellen und Organe –, ist ebenfalls in Gehirnproben beim Menschen gezeigt worden, wie Abbildung 6 verdeutlicht.

Abb. 6: Auswirkung des Alterns auf die circadiane Expression in Teilen der Großhirnrinde (Brodman-Gebiete BA11 und BA47), Alter unter 40 Jahre bzw. über 60 Jahre [Chen et al. 2016].

Neben den circadianen Rhythmen sind auch zahlreiche Jahresrhythmen beschrieben worden, z. B. in der Konzentration von Hormonen, beim Blutdruck und bei Geburt und Tod. Diese Beobachtung macht deutlich, dass moderne Technologien (Pharmakologie, Intensivmedizin, Lichtpollution, veränderte Lebenszeitstruktur) eigentlich physiologische Jahresrhythmen maskieren, ja aufheben können. Diese Hypothese wird unterstützt durch die Beobachtung, dass auch menschliche Gene und physiologische Körperfunktionen solchen Jahresrhythmen unterliegen (s. Abb. 7). Wir sind also nicht nur ein circadianes Lebewesen, sondern auch ein saisonales. Unter den heutigen Lebens- und Arbeitsbedingungen werden aber solche Rhythmen total missachtet, es gibt keine rurale Sommer- oder Wintersaison mehr, Schichtarbeit und permanenter Lichteinfluss (Lichtpollution, Fernsehen, PC etc.) unterdrücken die natürlichen Licht-Dunkel-Informationen, die unsere Uhrengene brauchen. Selbst die unter ruralen Bedingungen nachweisbaren Jahres­rhythmen in Geburt und Tod sind in der heutigen Zeit nicht mehr vorhanden, wie Abbildung 2 gezeigt hat.

Abb. 7: Saisonale Rhythmen in menschlichen Genen [Chen et al. 2016]

Folgerung

Das physiologische Orchester, das sämtliche Funktionen aller Lebewesen auf diesem Planeten regiert, ist ein Wunderwerk der Abstimmung und Synchronisation mit den Bedingungen, die die Erdrotation mit ihrer Neigung von 23,5° um die Sonne bedingt. Nur mittels der endogen schwingenden inneren Uhren war es allen Lebewesen möglich, auf der Erde zu überleben, sich Sommer- und Winterbedingungen anzupassen. Die Folge ist, dass alle Lebewesen mit biologischen Uhren ausgestattet sind, die ihr Leben und Überleben auf diesem Planeten garantieren. |

Literatur

Aschoff J. Einige allgemeine Gesetzmäßigkeiten physikalischer Temperaturregulation. Pflugers Arch 1947;249:125-136

Aschoff J. Zeitgeber der tierischen Tagesperiodik. Naturwissenschaften 1954;41:49-56

Aschoff J, Wever R. Spontanperiodik des Menschen bei Ausschluß aller Zeitgeber. Naturwissenschaften 1962;49:337-342

Augustinus. Confessiones. 397;Pages XI/14

Chen CY, Logan RW, Ma T, Lewis DA, Tseng GC, Sibille E, McClung CA. Effects of aging on circadian patterns of gene expression in the human prefrontal cortex. Proc Natl Acad Sci USA 2016;113:206-211

Edmunds LN. Cell Cycle Clocks. Marcel Dekker.New York, Basel 1984:297

Halberg F. Physiologic 24-hour periodicity; general and procedural considerations with reference to the adrenal cycle. Z Vitamin Hormon Ferment Forsch 1959/60;10:225-296

Halberg F, Halberg E, Barnum CP, Bittner JJ. Physiologic 24 hour periodicity in human beings and mice, the lighting regimen and daily routine. Am Ass Adv Sci 1951;55:803

Halberg F, Stephens AN. Susceptibility to ouabain and physiologic circadian periodicity. Proc Minn Acad Sci 1959;27:139-143

Hall JC. Genetics and molecular biology of rhythms in Drosophila and other insects. Adv Genet 2003;48:1-280

Hufeland CW. Die Kunst das menschliche Leben zu verlängern. Akademische Buchhandlung Jena 1797

Kanabrocki EL, Scheving LE, Halberg F, Brewer RL, Bird TJ. Circadian variations in presumably healthy men under conditions of peace time army reserve unit training. Space Life Sci 1973;4:258-270

Lemmer B. Rhythmen des Herzens - Tempo der Musik (Rhythms of the heart-time of the music). Dtsch Med Wochenschr 2002;127:2721-2725

Lemmer B. Discoveries of rhythms in human biological functions: a historical review. Chronobiology International 2009;26:1019-1068

Lemmer B. Chronopharmakologie, 4. Auflage. Wiss Verlagsges Stuttgart 2012a

Lemmer B. Masking effect of modern technology on annual rhythms: variation in births and deaths in a single family history over five centuries. Chronobiology International 2012b;26:1019-1068

Lemmer B. Signal transduction and chronopharmacology of regulation of circadian cardiovascular rhythms in animal models of human hypertension. Heart Failure Clinics 2017;13:739-757

Levi F, Schibler U. Circadian rhythms: mechanisms and therapeutic implications. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007;47:593-628

Pittendrigh CS. Circadian rhythms and the circadian organization of living systems. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1960;25:159-184

Rosbash M. Molecular control of circadian rhythms. Curr Opin Genet Dev 1995;5:662-668

Shimmura T, Yoshimura T. Circadian clock determines the timing of rooster crowing. Curr Biol 2013;23:231-233

Virey J-J. Éphémerides de la vie humaine, ou recherches sur la révolution journalière, et la périodicité de ses phénomènes dans la santé et les maladies. Paris, Université Paris: Didot Jeune 1814

Young MW. Circadian rhythms. Marking time for a kingdom. Science 2000;288:451-453

Autor

Prof. em. Dr. med. Dr. h.c. Björn Lemmer,

nähere Angaben zum Autor siehe S. 57

Das könnte Sie auch interessieren

Medizin-Nobelpreis 2017 für die Erforschung der inneren Uhr

Wer tickt in mir?

Krebstherapie nach der inneren Uhr

Stimmt das Timing?

Wie sich Erkenntnisse der Chronopharmakologie nutzen lassen

Arzneimitteltherapie im Takt

Wie Jetlag und Schichtarbeit unsere innere Uhr belasten

Aus dem Takt

0 Kommentare

Das Kommentieren ist aktuell nicht möglich.