Thema Kinderwunsch

Kein bisschen schwanger

Vom Umgang mit dem Risikowirkstoff Acitretin

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Von Verena Stahl | Unter vielen Wirkstoffen mit bekannter teratogener Wirkung sticht einer besonders heraus: Acitretin (Acicutan®). Das Retinsäure-Analogon ist indiziert zur Behandlung schwerer Psoriasis-Formen, bei schwerer Ichthyosis (Verhornungsstörungen) und bei Lichen ruber planus (Knötchenflechte), wenn andere konventionelle Behandlungsmaßnahmen ohne Erfolg geblieben sind. Da es in hohem Maße teratogen ist, wurde ein EU-weites Schwangerschaftsverhütungsprogramm implementiert, dessen umfangreiche Schulungs- und Risikominimierungsmaßnahmen Ende 2016 aktualisiert wurden. Die Maßnahmen betreffen nicht nur Frauen im gebärfähigen Alter, sie sind auch für männ­liche Acitretin-Anwender von Bedeutung. Ähnliche Programme existieren für weitere Vitamin-A-Derivate.

Hinlänglich bekannt ist, dass die Anwendung von Retinoiden (Vitamin A und Analoga) in der Schwangerschaft schwere angeborene Anomalien hervorrufen kann. Unter Acitretin-Exposition wurden beispielsweise

  • ZNS-Defekte (Mikrozephalie (Verkleinerung des Schädels), Hydrozephalus („Wasserkopf“), zerebelläre Fehlbildungen/Anomalien),
  • Gesichtsdeformitäten, Gaumenspalten,
  • Anomalien des äußeren Ohres (Fehlen der Ohrmuschel, kleine oder fehlende äußere Gehörgänge),
  • Anomalien des Auges (Mikrophthalmus, das heißt abnorm kleines Auge),
  • Herz-Kreislauf-Anomalien (konotrunkale Defekte wie Fallot-Tetralogie, Verlagerung von großen Gefäßen, Septumdefekte [Löcher in der Herzscheidewand]),
  • Fehlbildungen der Thymusdrüse und
  • Anomalien der Nebenschilddrüse

beobachtet. Ähnliche Fehlbildungsmuster treten auch unter allen anderen Retinoiden auf. Neugeborene, die mit diesen Fehlbildungen zur Welt kommen, sind häufig nicht lebens­fähig. Die Inzidenz von Spontanaborten ist zudem erhöht. Neben der Schwere der beobachteten Fehlbildungen und der Häufigkeit ihres Auftretens ist besonders bemerkenswert, dass bereits eine Retinoid-Exposition über einen sehr kurzen Zeitraum (und zudem dosisunabhängig) zu kongenitalen Missbildungen führen kann.

Drei Jahre lang verhüten

Da Acitretin auch noch lange nach Beendigung der Therapie teratogene Auswirkungen haben kann (lange Halbwertszeit, Bildung eines schädlichen Metaboliten), ist bei der Behandlung eine ausgesprochen wichtige Besonderheit zu beachten: Patientinnen dürfen nicht nur mindestens einen Monat vor sowie während der Behandlung nicht schwanger werden, sondern auch nicht innerhalb eines Zeitraums von drei Jahren nach dem Behandlungsende. Ursprünglich betrug dieser Zeitraum zwei Jahre, im Juli 2016 erfolgte jedoch eine Ausweitung des Kontrazeptionszeitraums im Rahmen einer europäischen periodischen Sicherheitsüberprüfung von zwei auf drei Jahre. Besonders kritisch bezüglich des teratogenen Einflusses ist allerdings die Zeit vor und während der Einnahme sowie in den ersten zwei Monaten nach Beendigung der Therapie. Im Gegensatz dazu muss eine Schwangerschaft unter Isotretinoin, Alitretinoin (Toctino®) oder Bexaroten (Targretin®) – drei ebenfalls hoch teratogenen Wirkstoffen – mindestens einen Monat vor, während und nur mindestens einen Monat nach Beendigung der Therapie verhindert werden.

Strenge Auflagen

Patientinnen im gebärfähigen Alter, aber auch Patientinnen außerhalb des gebärfähigen Alters und männliche Patienten müssen durch den Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko von Retinoiden und die erforderlichen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung informiert werden. Zudem müssen Ärzte dafür Sorge tragen, dass ihre Patientinnen und Patienten die dargelegten Informationen auch verstehen. So müssen Patientinnen gewillt sein, ärztlich überwachte monatliche Schwangerschaftstests vor, während und drei Jahre (Acitretin) bzw. fünf Wochen (Isotretinoin, Tretinoin und Alitretinoin) nach Beendigung der Therapie aufrechtzuerhalten und zwei effektive Verhütungsmethoden kontinuierlich einen Monat vor, während der Behandlung und mindestens drei Jahre (Acitretin) bzw. einen Monat (Isotretinoin, Tretinoin und Alitretinoin) nach Beendigung der Therapie durchzuführen. Dies gilt auch für Patientinnen mit Amenorrhoe, jugendliche Patientinnen ohne regelmäßige Monatsblutung und diejenigen, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind. Eine Ausnahme bildet die gynäkologisch nachgewiesene irreversible Sterilität, z. B. nach Hysterektomie. Bezüglich des abschließenden Schwangerschaftstests wird in der Patienteninformationsbroschüre zu Acitretin und Isotretinoin darauf hingewiesen, dass man mit der Wahrnehmung dieses letzten Termins ein Verantwortungsbewusstsein dokumentiert, welches für eine eventuell erforderliche, erneute Therapie mit Acitretin oder Isotretinoin notwendig ist. Es wird davor gewarnt, dass man für eine erneute Therapie nicht in Betracht kommt, sollte man die Abschlussuntersuchung nicht wahrnehmen.

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Da immer wieder festgestellt wird, dass alleinige mündliche Informationen im Rahmen der Beratung nicht ausreichen, ist für Acitretin, Isotretinoin und Alitretinoin als zusätzliche Sicherheitsbarriere auch die schriftliche Patientenaufklärung zwingend erforderlich. Um das teratogene Risiko von Retinoiden zu minimieren und allen Beteiligten (Ärzten, Apothekern und Patienten) die besonderen Sicherheitsanforderungen zu vermitteln, wurden daher folgende Unterlagen und Informationsbroschüren als Teil eines Vorsorgeprogramms zur Schwangerschaftsverhütung vom jeweiligen Zulassungsinhaber entwickelt und vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) genehmigt (hier am Beispiel von Acitretin):

  • Eine Informationsbroschüre für Patientinnen im gebär­fähigen Alter, denen ein Acitretin-haltiges Arzneimittel verordnet werden soll, und für deren Partner mit dem Anhang „Leitfaden zur Empfängnisverhütung“.
  • Eine Informationsbroschüre für männliche Patienten und für Patientinnen, die nicht im gebärfähigen Alter sind.
  • Ein Leitfaden für Ärzte und Apotheker zur Verordnung und Abgabe von Acitretin-haltigen Arzneimitteln.
  • Eine Dokumentationsbroschüre mit Checkliste für die Verordnung von Acitretin-haltigen Arzneimitteln.

Patientinnen und Patienten müssen durch Unterzeichnung eines Formulars bestätigen, dass sie die Risiken und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Einnahme von Acitretin und Co. verstanden haben. Ärzten wird geraten, das Formular zu Zwecken der Absicherung mit in die Behandlungsdokumentation aufzunehmen.

Die Effektivität der Schwangerschaftsverhütungsprogramme für Retinoide wird derzeit im Rahmen eines europäischen Risikobewertungsverfahrens überprüft.

Verantwortung von Arzt und Apotheker

Die Lehren der Vergangenheit im Umgang mit teratogenen Wirkstoffen haben gezeigt, dass nur Ärzte mit umfassenden Kenntnissen um die teratogenen Risiken der Substanz(en) und ausreichender Erfahrung bei deren Anwendung diese verordnen dürfen. Zu groß sind die Risiken bei eventuell unbedarfter oder unerfahrener Verordnung. Folgerichtig dürfen Acitretin und Co. nur von Ärzten verschrieben werden, die mit der Anwendung von systemischen Retinoiden vertraut sind und vom teratogenen Risiko der Behandlung wissen. Aber auch Apotheker spielen eine wichtige Rolle im Rahmen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms von Acitretin (Gleiches gilt für Isotretinoin und Alitretinoin). Ihnen obliegt die genaue Abgabekontrolle. Dies beinhaltet, dass Acitretin-, Isotretinoin- oder Alitretinoin-Rezepte für Frauen im gebärfähigen Alter, die mehr als sieben Tage nach dem Ausstellungsdatum vorgelegt werden, nicht beliefert werden dürfen (sprachlich ist nicht ganz eindeutig, ob der Verordnungstag selbst mitzählt oder nicht). Im Fall einer Überschreitung der Verordnungsgültigkeit ist eine Neuverordnung durch den behandelnden Arzt erforderlich, die nur nach Durchführung eines erneuten Schwangerschaftstests ausgestellt werden darf. Bezüglich der Koordinierung der erforderlichen Abläufe wird für Isotretinoin und Alitretinoin beispielsweise in der Fachinformation empfohlen, den Schwangerschaftstest, die Verschreibung und die Abgabe idealerweise am gleichen Tag durchzuführen. Ferner dürfen Apotheker nur einen 30-Tage-Vorrat von Acitretin, Isotretinoin oder Alitretinoin an Frauen im gebärfähigen Alter aushändigen, damit eine regelmäßige Arztkonsultation inklusive Durchführung eines Schwangerschaftstests gewährleistet ist. Bei unbekannter, das heißt nicht auf dem Rezept vermerkter Dosierung ist Rücksprache mit dem Arzt zu halten, um zu überprüfen, ob die 30-Tage-Regelung eingehalten wird. Des Weiteren ist die Mehrfacheinlösung desselben Rezeptes ebenso ungültig wie die Abgabe von unverkäuflichen Mustern. Als unzulässige Verordnungen werden telefonische, gefaxte oder Computer-generierte Bestellungen für Acitretin-haltige Arzneimittel angesehen. Über die Gültig- oder Ungültigkeit des Versandhandelswegs machen die Autoren des Acitretin-Leitfadens für Ärzte und Apotheker leider keine Angaben. Ferner können Apotheker bereits bei der Abgabe darauf aufmerksam machen, dass unverbrauchte oder abgelaufene Restmengen zur Entsorgung an die Apotheke zurückgegeben werden sollten.

Geeignete Verhütungsmethoden

Retinoid-Anwenderinnen im gebärfähigen Alter sollten wegen verbleibender Restrisiken einer einzelnen Verhütungsmethode zwei effektive und sich ergänzende (komplemen­täre) Verhütungsmethoden gleichzeitig und ohne Unter­brechung anwenden (vorgeschrieben ist, wenigstens eine Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden). Die Verhütungsmethode der ersten Wahl besteht in einem kombinierten hormonellen Kontrazeptivum oder einem Hormonpflaster oder einem Vaginalring oder einer Spirale, wobei zusätzlich die Verwendung einer geeigneten Barrieremethode der zweiten Wahl (Kondom oder Diaphragma [Portiokappe]) empfohlen wird. Von der Verwendung niedrig dosierter Gestagen-Monopräparate („Minipille“) wird abgeraten, da Retinoide ihre empfängnisverhütende Wirkung vermindern können. Ebenso wird von einer Verhütung mit Hormon­implantaten, hormonhaltigem Intrauterinpessar oder Hormonspritzen abgeraten. Bevor dann eine Retinoid-Therapie begonnen werden kann, muss zunächst ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und mindestens vier Wochen lang mit der empfohlenen, wirksamen Verhütungsmethode verhütet worden sein. Erst nach erneutem negativem Schwangerschaftstest kann die Retinoid-Behandlung dann unter konsequenter Beibehaltung der gewählten Verhütungsmethoden aufgenommen werden. Die Beratung durch einen Gynäkologen ist vor Behandlungsbeginn vorgesehen und wird in der Patientendokumentation vermerkt. Zudem enthält der Leitfaden zur Empfängnisverhütung bei Acitretin wertvolle Hinweise für Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihren Partner. Versagen beide Verhütungsmethoden (z. B. Pilleneinnahme vergessen und Kondom gerissen), wird im Leitfaden dazu geraten, das Acitretin-haltige Arzneimittel sofort abzusetzen und eine Notfallverhütung mit Levonorgestrel oder Ulipristalacetat oder einer Kupferspirale nach Beratung durch den Arzt vorzunehmen.

Wieso Alkoholkarenz?

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Nicht nur Acitretin, sondern auch sein Metabolit Etretinat ist hoch teratogen. Dieser entsteht in Verbindung mit Alkohol, weshalb Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Acitretin keinen Alkohol zu sich nehmen dürfen (weder in Getränken, Nahrungsmitteln noch in Arzneimitteln). Die Alkoholkarenz ist auch für einen Zeitraum von zwei Monaten nach Beendigung der Acitretin-Therapie fortzusetzen, da pharmakokinetische Studien ermittelt haben, dass erst innerhalb von 36 Tagen nach Beendigung einer Langzeittherapie 99% der Substanz ausgeschieden sind und in dieser Zeit durch Alkoholeinfluss immer noch Etretinat gebildet werden könnte. Etretinat hat im Vergleich zu Acitretin eine noch längere Halbwertszeit von etwa 120 Tagen (lagert sich im Fettgewebe ab), so dass sich das teratogene Risiko unnötig „verlängern“ würde. Für Isotretinoin und Alitretinoin ist keine Beeinflussung durch Alkohol bekannt. Alitretinoin-Konzentrationen fallen innerhalb von zwei bis drei Tagen nach Behandlungsende auf endogene Spiegel zurück, Isotretinoin-Konzentrationen erreichen die endogenen Spiegel innerhalb von ca. zwei Wochen nach Behandlungsende.

Was tun bei Schwangerschaft?

Patientinnen, die trotz aller Vorsichtsmaßnahmen während der Behandlung, im ersten Monat nach Beendigung der Therapie (Isotretinoin und Alitretinoin) oder innerhalb von drei Jahren nach Beendigung der Therapie (Acitretin) schwanger werden, müssen die Behandlung sofort abbrechen. Es wird der Patientin empfohlen, einen Arzt zu konsultieren, um das weitere Vorgehen zu besprechen. Schwangerschaften unter Retinoid-Therapie müssen vom Arzt umgehend an die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM) und den Hersteller gemeldet werden.

Achtung Männer

Auch Männer müssen unter einer Retinoid-Therapie einige Besonderheiten beachten. Da Frauen im gebärfähigen Alter keine Blutkonserven von Menschen erhalten dürfen, die mit Retinoiden behandelt werden oder nach Beendigung der Therapie noch erhöhte Retinoid-Plasmaspiegel aufweisen, ist es Patienten (Frauen wie Männern!) untersagt, während und für drei Jahre nach Ende der Behandlung mit Acitretin bzw. einen Monat nach Ende der Behandlung mit Isotretinoin oder Alitretinoin Blut zu spenden. In den Informationsbroschüren für Patientinnen und Patienten (Acitretin) wird angemerkt, dass Patienten im Falle einer Zuwiderhandlung in diesem Punkt sogar mit strafrechtlichen Konsequenzen (Körperverletzung, versuchter oder vollendeter Totschlag am Ungeborenen) und einer zivilrechtlichen Haftung rechnen müssen. Patientinnen wie Patienten müssen zudem gezielt darüber informiert werden, dass die teratogenen Wirkstoffe nicht an Dritte (insbesondere Frauen im gebärfähigen Alter) weitergegeben werden dürfen. In den Informationsbroschüren wird daher betont, dass das Arzneimittel der Patientin/dem Patienten persönlich verschrieben wurde und sie/er es nicht an Freunde, Nachbarn oder Verwandte weitergeben darf, auch wenn diese unter der vermeintlich gleichen Hautkrankheit leiden wie sie/er selbst. Patienten müssen in einem Bestätigungsformular unterschreiben, dass sie diese beiden Punkte (keine Blutspende, keine Weitergabe an Dritte) und die damit verbundenen Risiken verstanden haben und die Hinweise befolgen werden. Zudem muss unterzeichnet werden, dass unbenutzte Arzneiformen nach Therapieende an die Apotheke zurückgegeben werden.

Der 10-Punkte-Plan

Acitretin ist bei jeder empfängnisfähigen Frau kontraindiziert, außer wenn jede der folgenden zehn Bedingungen erfüllt ist (adaptiert nach [1], ähnliche Vorgaben finden sich auch in den Fachinformationen zu Isotretinoin- und Alitretinoin-haltigen Produkten. Ausnahme: hier ist keine Alkoholkarenz erforderlich und der kritische Zeitraum nach Beendigung der Therapie beträgt ein Monat):

  • 1. Indikation: Die Patientin leidet an einer schweren Keratinisierungsstörung, die sich gegen die Standardtherapien als resistent erwiesen hat.
  • 2. Verständnis: Die Patientin ist verlässlich in der Lage, die ärztlichen Anweisungen zu verstehen und zu befolgen.
  • 3. Zuverlässigkeit: Die Patientin ist in der Lage, die geforderten Maßnahmen zur Empfängnisverhütung zuverlässig und fehlerfrei anzuwenden.
  • 4. Durchhaltevermögen: Es ist unbedingt notwendig, dass jede empfängnisfähige Frau, die einer Behandlung mit Acitretin unterzogen werden soll, eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode (vorzugsweise zwei sich ergänzende Methoden) ohne Unterbrechung vier Wochen vor sowie während und über einen Zeitraum von drei Jahren nach Beendigung der Behandlung mit Acitretin anwendet. Die Patientin ist anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht.
  • 5. Therapiebeginn: Die Therapie darf erst am zweiten oder dritten Tag des nächsten normalen Menstruationszyklus begonnen werden.
  • 6. Schwangerschaftstests: Vor Therapiebeginn muss innerhalb eines Zeitraums von bis zu drei Tagen vor der ersten Gabe ein negatives Schwangerschaftstestergebnis vorliegen (minimale Sensitivität von 25 mI.E./ml). Während der Behandlung sind alle 28 Tage Schwangerschaftstests einzuplanen. Das Vorliegen eines höchstens drei Tage alten negativen Schwangerschaftstestergebnisses ist bei jeder Neuverordnung zum Zeitpunkt dieser Termine zwingend erforderlich. Nach Beendigung der Behandlung sollten über einen Zeitraum von drei Jahren nach der letzten Gabe Schwangerschaftstests im Abstand von ein bis drei Monaten durchgeführt werden.
  • 7. Aufklärung: Vor dem Einleiten einer Behandlung mit Acitretin bei empfängnisfähigen Patientinnen muss der Arzt diese eingehend über die zu ergreifenden Vorsichtsmaßnahmen, das Risiko sehr schwerer fetaler Missbildungen und die möglichen Folgen einer während der Acitretin-Therapie und in den drei Jahren nach deren Beendigung eintretenden Schwangerschaft informieren.
  • 8. Verlängerung: Bei jeder erneuten Durchführung der Therapie sind unabhängig davon, wie lang das therapiefreie Intervall war, dieselben wirksamen Empfängnisverhütungs­maßnahmen zu ergreifen und bis drei Jahre nach Beendigung der Therapie ununterbrochen anzuwenden.
  • 9. Fehlbildungsrisiko: Wenn es trotz dieser Vorsichtsmaßnahmen zu einer Schwangerschaft kommt, besteht ein hohes Risiko schwerer fetaler Missbildungen (z. B. kraniofazialer Defekte, Fehlbildungen des Herz-Kreislauf-Systems oder ZNS, skelettaler und Thymusdefekte), und die Häufigkeit von Spontanaborten ist erhöht. Dieses Risiko ist in besonderem Maß während der Behandlung mit Acitretin und in den zwei auf das Absetzen von Acitretin folgenden Monaten gegeben. Über einen Zeitraum von bis zu drei Jahren nach dem Absetzen von Acitretin ist das Risiko niedriger (insbesondere bei Frauen, die keinen Alkohol zu sich genommen haben), aber aufgrund der möglichen Bildung von Etretinat nicht völlig auszuschließen.
  • 10. Alkoholkarenz: Frauen im gebärfähigen Alter dürfen keinen Alkohol zu sich nehmen (in Getränken, Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln) während der Behandlung mit Acitretin und über einen Zeitraum von zwei Monaten nach Beendigung der Acitretin-Therapie.

Samen ist risikoarm

Bei männlichen mit Acitretin, Isotretinoin oder Alitretinoin behandelten Patienten deuten die verfügbaren Daten darauf hin, dass nur geringe Substanzmengen im Samen bzw. in der Samenflüssigkeit auftreten. Die Fachinformationen geben an, dass selbst unter der Annahme einer vollständigen vaginalen Resorption dieser Menge die Wirkung auf die endogenen Plasmaspiegel der Sexualpartnerin oder eines Fötus vernachlässigbar sind. Es besteht daher kein teratogenes Risiko für den Fötus einer Frau, die mit einem Mann, welcher mit Retinoiden behandelt wird, Sexualverkehr hat. In der Fachinformation von Bexaroten (Targretin®) wird hingegen darüber informiert, dass männliche Patienten von Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder möglicherweise schwanger werden, im Verlauf der Anwendung von Bexaroten und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen müssen. Ein spezielles Schwangerschaftsverhütungsprogramm gibt es zu Bexaroten nicht. In den Informationsbroschüren und Fachinformationen von Acitretin, Isotretinoin und Alitretinoin wird darüber Auskunft gegeben, dass die Behandlung mit Retinoiden nicht die Fähigkeit, gesunde Kinder zu zeugen, beeinträchtigt (keine Beeinflussung der Zahl, Motilität und Morphologie von Sperma).

Stillzeit

Die lipophilen Retinoide sind auch in der Stillzeit absolut kontraindiziert, da sie in die Muttermilch übergehen und Nebenwirkungen beim exponierten Säugling hervorrufen können. Auch topische Retinoide sollten während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Lokale Applikation

Einige Retinoide können lokal in Form von Cremes oder Gelen appliziert werden (z. B. Adapalen, Iso­tretinoin). Da keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft existieren, wird aufgrund der Möglichkeit einer geringfügigen Aufnahme der Wirkstoffe über die Haut dazu geraten, sie nicht in der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine zuverlässige und wirksame Verhütungsmethode anwenden, einzusetzen. Die wenigen verfügbaren Daten weisen zwar beispielsweise für Adapalen nicht auf schädliche Wirkungen bei Patientinnen mit Exposition in der Frühschwangerschaft hin, dennoch sollte bei einer unerwartet eintretenden Schwangerschaft die Behandlung beendet werden. Schwangerschaftsverhütungsprogramme gibt für die lokalen Anwendungsformen nicht, das heißt hier ist keine Abgabekon­trolle im Sinne der Überprüfung der Rezeptgültigkeit für sieben Tage oder der Einhaltung eines 30-Tage-Vorrats erforderlich. |

Literatur

[1] Fachinformation Acicutan® (Acitretin), Dermapharm AG, Stand: September 2016

[2] Acitretin-Leitfaden für Ärzte und Apotheker zur Verordnung und Abgabe von Acitretin-haltigen Arzneimitteln (Abruf 8. Mai 2017)

[3] Fachinformation Toctino® (Alitretinoin), GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Stand: November 2015

[4] Fachinformation Aknenormin® (Isotretinoin), Almirall Hermal GmbH, Stand: September 2013

Autorin

Dr. Verena Stahl ist Apothekerin und wurde an der University of Florida als Semi-Resident im landesweiten Drug Information and Pharmacy Resource Center ausgebildet. Ihre berufsbegleitende Dissertation fertigte sie zu einem Thema der Arzneimitteltherapiesicherheit an.

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