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Substitution

Eisen i.v. und die Aut-idem-Problematik

Klinischer Stellenwert, Produktunterschiede und Grenzen der Austauschbarkeit

Mithilfe parenteral applizierbarer Eisen(III)-Kohlenhydrat-Präparate lassen sich verschiedene Formen der Eisenmangelanämie effektiv korrigieren. Allerdings unterscheiden sich die verfügbaren Handelspräparate nicht nur in ihren physiko-chemischen Eigenschaften, sondern sie weisen auch Verträglichkeitsunterschiede auf, die einer Austauschbarkeit (Aut-idem-Prinzip) entgegenstehen. | Von Hans-Peter Lipp

Kaum eine andere pharmakologische Stoffklasse hat in den letzten zehn Jahren eine so nachhaltige Neubewertung erfahren wie die intravenös applizierbaren Eisenpräparate. So war selbst im Jahr 2011 in einem Standardwerk zur Fertigarzneimittel-Bewertung noch zu lesen, dass „eine parente­rale Therapie mit Eisen(III)-Salzen selten indiziert ist, und bei schweren Magen-Darm-Störungen und Malabsorption, bei Sekundäranämien oder Versagen bzw. Unverträglichkeit auf eine orale Therapie zur Anwendung kommen kann, letztendlich aber Risiken und Gefahren der parenteralen An­wendung meist ihren Nutzen überwiegen“.

Bei der aktuellen Bewertung der wissenschaftlichen Studien­lage kam der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA allerdings 2013 zu einer völlig anderen Schluss­folgerung: Aus seiner Sicht überwiegt der Nutzen der i.v.-Eisenpräparate die möglichen Risiken. Er macht aber auch deutlich, dass bei der parenteralen Anwendung Sicherheitsaspekte eingehalten werden müssen, auf die im Folgenden noch eingegangen wird [6].

Fachkreise hätten sich in diesem Zusammenhang gewünscht, wenn der CHMP eine weitere Differenzierung des Begriffs „i.v.-Eisenpräparate“ vorgenommen hätte, da so der Eindruck entstand, dass die handelsüblichen Präparate in ihrem Nebenwirkungsprofil mehr oder weniger ähnlich sind, was nicht den Tatsachen entspricht.

Eisenmangel durch Resorptionsstörungen

Inzwischen konnten mehrere klinischen Studien in der Gastroenterologie, Kardiologie, Nephrologie und Onkologie eindrucksvoll zeigen, dass ein Eisenmangel als eigenständige Ursache für Krankheits-assoziierte Symptome ernst zu nehmen ist. Eine rasche Korrektur dieser Anämie kann entscheidend dazu beitragen, dass die Lebensqualität der betroffenen Patienten spürbar verbessert wird, die Rehospitalisierungsraten gesenkt werden und weniger Bluttransfusionen erforderlich sind [10, 16]. In diesem Zusammenhang ist es allerdings erforderlich, relativ hohe Mengen (z. B. 1000 mg Eisen pro Infusion) sicher zu verabreichen.

Da in Verbindung mit chronisch-entzündlichen Systemerkrankungen in der Regel eine Resorptionsstörung für orales Eisen aus dem Gastrointestinaltrakt angenommen werden muss (funktionelle Eisenmangelanämie), ist in den genannten Fällen der Erfolg einer oralen Eisentherapie sehr gering [4, 7, 11]. In diesem Zusammenhang kommt der inflammatorisch bedingten, verstärkten Hepcidin-Ausschüttung der Leber eine wichtige pathophysiologische Bedeutung zu, denn Hepcidin – ein Peptid aus 24 Aminosäuren – beschleunigt den lysosomalen Abbau von Ferroportin in Enterozyten, sodass der Patient trotz regelmäßiger oraler Eisenzufuhr zwar seine Ferritinspeicher in der Darmschleimhaut auffüllen, jedoch nur einen Bruchteil davon systemisch nutzen kann (Abb. 1) [4, 7, 11].

Eine 2014 publizierte Erhebung in Deutschland ergab, dass nur etwa jeder zweite Patient mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung und einer Anämie eine Eisensubstitution erhält und wiederum jeder Zweite von ihnen nur in oraler Form [3]. Das zeigt, dass zu diesem Thema noch viel Informationsbedarf besteht.

Das Eisen kann als zweiwertiges Ion oder im Eisen-Pophyrin-Komplex in den Enterozyten eindringen, aber von dort nur mithilfe von Ferroportin ins Blut gelangen. Das Protein Hep­cidin transportiert Ferroportin in die Lysosomen, wo es zerlegt wird. Bei einem Überschuss von Hepcidin ist folglich die Eisenresorption gestört. – Abkürzungen: Dcyt b: duodenales Cytochrom b; DMT1: divalenter Metalltransporter 1; HCP1: Häm-Carrier-Protein 1; HOX: Hämoxygenase (mod. nach [11]).

Stabilität der Eisen(III)-Kohlenhydrat-Präparate

Die Entwicklung von Eisen(III)-haltigen Nanopartikeln (Kolloide mit einem Durchmesser von 150 – 500 nm) zur parenteralen Applikation war für pharmazeutische Technologen eine der spannendsten Herausforderungen der letzten Jahre. Schließlich sollte

  • die therapeutisch indizierte Eisenmenge (z. B. 1000 mg) in relativ kurzer Zeit infundierbar sein, aber zugleich
  • der Eisen(III)-Kohlenhydrat-Nanopartikel so stabil sein, dass möglichst wenig Eisenionen (Fe3+) freigesetzt werden, da Letztere unmittelbar toxisch sind, indem sie über Redox-Prozesse Radikale bilden, die Autoxidationen und Membranschäden hervorrufen [20 – 22].

Derzeit werden die Eisen(III)-Nanopartikel wie folgt unterschieden und klassifiziert (Tab. 1) [5]:




1. Dextran-freie Eisen(III)-Kohlenhydrate. Sie zeichnen sich durch eine lineare Korrelation zwischen Molekularmasse und Stabilität aus: Je höher die Molekularmasse, desto höher ist die Stabilität der Struktur, sodass größere Mengen in kürzerer Zeit infundiert werden können. In Deutschland sind verfügbar:

  • Eisen(III)-natrium-gluconat (Ferrlecit®, 38 kDa),
  • Eisen(III)-hydroxid-Saccharose (Venofer® und Fermed®, 45 kDa) und
  • Eisencarboxymaltose (Ferinject®, 150 kDa).

2. Dextran-basierte Eisen(III)-Kohlenhydrate. Sie weisen keine Korrelation zwischen Molekularmasse und Stabilität auf, sondern sind ähnlich stabil wie hochmolekulare Dextran-freie Strukturen. In Deutschland verfügbar sind

  • Eisen(III)-hydroxid-Dextran (Cosmofer®) und
  • Eisen(III)-Derisomaltose (Monofer®).
Tab. 1: Physiko-chemische Eigenschaften, Halbwertszeiten und Anwendungshinweise der in Deutschland verfügbaren Eisen(III)-Kohlenhydrat-Komplex-Präparate zur intravenösen Applikation (mod. nach [11])
Stoff
Präparat
Molekularmasse (Ø)Halbwertszeit (Ø)
Komplex­stabilität
Darreichungsform Fe-Gehalt, pH
Dosis (Fe-Gehalt)Anwendungshinweise
Dextran-frei
Eisen(III)-natrium-gluconat-Komplex
Ferrlecit®
38 kDa
1,4 h
moderat
3,2-ml- und 5-ml-Ampulle
Eisen: 12,5 mg/ml
pH-Wert: 7,7-9,7
62,5 mg
Injektion: sehr langsam
Infusion: in (100-)250 ml NaCl 0,9% über 20-30 min
Eisen(III)-hydroxid-Saccharose-Komplex
syn.
Eisen(III)-hydroxid-Sucrose-Komplex
Venofer®
43 kDa
5 h
stabil
5-ml-Ampulle
Eisen: 20 mg/ml
pH-Wert: 10,5-11,1
100-200 mg, 2- bis 3-mal wöchentlich; (max. 500 mg 1-mal wöchentlich)
Injektion: langsam
Infusion: in (100-)250 ml NaCl 0,9% über 3,5 h
Fermed®
45 kDa
5 h
stabil
5-ml-Ampulle
Eisen: 20 mg/ml
pH-Wert: >10
200 mg
Injektion: langsam (mind. 10 min)
Infusion: in mind. 200 ml NaCl 0,9% über mind. 30 min
Eisen­carboxy­maltose (FCM)*
Ferinject®
150 kDa
9 h
sehr stabil
2-ml- und 10-ml-Ampulle
Eisen: 50 mg/ml
pH-Wert: ca. 7
bis 1000 mg, 1-mal wöchentlich
Injektion: innerhalb von 15 min
Dextran-basiert
Eisen(III)-hydroxid-Dextran-Komplex
Cosmofer®
80 kDa
27-30 h
sehr stabil
2-ml-Ampulle
Eisen: 50 mg/ml
pH-Wert: 5,2-6,5
100(-200 mg), 2- bis 3-mal wöchentlich (max. 20 mg Fe/kg KG über einen Zeitraum von 4–6 Wochen)
Injektion: langsam
Infusion: z. B. in 100 ml NaCl 0,9%
(initial langsam)
Eisen(III)-Derisomaltose (IIM)**
Monofer®
69 kDa
> 20 h
sehr stabil
1-ml-, 2-ml-, 5-ml- und 10-ml-Ampulle
Eisen: 100 mg/ml
pH-Wert: 5-7
Injektion: bis 500 mg (Bolus-Injektion), bis 3-mal wöchentlich
Infusion: bis 20 mg/kg KG,≤ 1000 mg: mind. 15 min
> 1000 mg: mind. 30 min

* syn. Eisen(III)-hydroxid-Polymaltose-Komplex

** syn. Eisen(III)-hydroxid-oxid-citrat-Isomalto-oligosaccharidalkohol-Hydrat-Komplex; engl. iron isomaltoside 1000 (daher: IIM)

Auch das im Juni 2012 in Europa zugelassene Ferumoxytol (Rienso®) ist Dextran-basiert und weist eine sehr hohe Stabilität auf. Nach der Markteinführung in mehreren europäischen Ländern wurde das Produkt allerdings wieder vom Markt genommen. In den USA ist es unter dem Handels­namen Feraheme® weiterhin kommerziell verfügbar.

Bei der intravenösen Applikation von Eisen(III)-natrium-gluconat (Ferrlecit®) nimmt die akute Unverträglichkeit spürbar zu, wenn die Dosis über 62,5 mg hinaus gesteigert wird, denn der Komplex ist vergleichsweise instabil und setzt bei höheren Konzentrationen umso mehr Eisen frei (Tab. 1).

Eisen(III)-hydroxid-Dextran (Cosmofer®) ist wesentlich stabiler, jedoch können die verzweigtkettigen Dextranmoleküle in der Kohlenhydrat-Hülle immer wieder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen, sodass die Gabe über mehrere Monate hinweg problematisch ist, wie auch eine aktuelle Publikation zeigt [23]: In einer retrospektiven Kohortenstudie erhielten im Zeitraum 2003 – 2013 über 680.000 ambulante Medicare-Patienten in den USA parenterale Eisen(III)-Kohlenhydrat-Applikationen. Dabei traten insgesamt 274 Fälle von Anaphylaxie bei der ersten Applikation auf (und 170 weitere Fälle bei späteren Applikationen). Am höchsten war die Anaphylaxie-Rate bei Dextran-basierten Nanopartikeln: 68 pro 100.000. Bei den anderen Prä­paraten betrug sie durchschnittlich 24 pro 100.000. Innerhalb dieser Gruppe hatte Eisen(III)-natrium-gluconat die höchste Inzidenz, was aber auch daran liegt, dass das Präparat in den USA teilweise mit 125 mg (statt 62,5 mg) dosiert wird. Am geringsten war die Anaphylaxie-Rate bei Eisen(III)-hydroxid-Saccharose.

Eisencarboxymaltose (FCM, Ferinject®, Abb. 2) erfüllt zwei Zielsetzungen:

  • Eine Dosis von 1000 mg lässt sich vergleichsweise rasch in 15 Minuten applizieren, und
  • die Inzidenz von Nebenwirkungen, insbesondere akuten Überempfindlichkeitsreaktionen, ist nach den bisherigen Erfahrungen gering.

In einer retrospektiven Erhebung an 405 geriatrischen Patienten mit einem Durchschnittsalter von 86 Jahren wurden das sehr gute Sicherheitsprofil und die Abwesenheit anaphylaktischer oder anaphylaktoider Reaktionen unter FCM bestätigt [2].

© DAZ/Hammelehle

Abb. 2: Struktur von Eisencarboxymaltose (FCM), einem Eisen(III)-Kohlenhydrat-Komplex zur parenteralen Applikation. Aus [12].

Die vor wenigen Jahren in den deutschen Markt eingeführte Eisen(III)-Derisomaltose (iron isomaltoside 1000, IIM, Monofer®) ist ebenfalls sehr stabil und könnte leicht mit FCM verwechselt werden. In Analysen mittels NMR-Spektroskopie, Polarografie, reduktiver Degradationskinetik oder der Gelfiltra­tionschromatografie unterscheiden sich die „Fingerprints“ von FCM und IIM jedoch deutlich [8, 13]. Darüber hinaus wird IIM den Dextranen zugeordnet, auch wenn es sich chemisch um lineare, unverzweigte Kohlenhydratketten handelt [14, 15]. In einem Immunoassay zeigten Antidextran-Antikörper eine Reaktion auf Monofer®, nicht aber auf Ferinject®, sodass – trotz Kontroversen zur gewählten Methodik – bei IIM von „Dextran-ähnlichen Strukturen“ auszugehen ist [14].

Am Royal Derby Hospital in Großbritannien zeigten vier von 40 Patienten allergische Reaktionen innerhalb von fünf Minuten nach der Anwendung von Monofer® (drei mit Gesichtsschwellungen und Dyspnoe, einer mit ausgedehnter Nausea und Diarrhö). Daraufhin wurde das Präparat nicht mehr eingesetzt. Unverständlich war für die behandelnden Ärzte, dass laut Gebrauchsinformation anaphylaktoide Reaktionen nur „gelegentlich“ (d. h. Inzidenz 0,1 – 1%) und schwere anaphylaktische Reaktionen „sehr selten“ (d. h. Inzidenz: 0,001 – 0,01%) auftreten [9].

Klinische Erfahrungen mit Similars (ISS)

Seit einigen Jahren diskutieren Experten der Arzneimittelzulassung, ob man bezüglich der Zweit­anbieterpräparate neben den Kategorien

  • Generika (betr. chemisch synthetisierte Moleküle) und
  • Biosimilars (betr. rekombinante Proteine und niedermolekulare Heparine) noch
  • die Kategorie „non-biological-complex-drugs similars“ (NBCD-Similars) einführen sollte [12].

Dabei handelt es sich um komplexe Produkte chemisch-synthetischen Ursprungs (inklusive Nanopartikel). Derzeit können NBCD-Similars auf nationaler Ebene ohne die Vorlage weitergehender kli­nischer Studien zugelassen werden. Die Forderung nach höheren Standards im Zulassungsverfahren ist nachvollziehbar, wenn man die Erfahrungen beim Einsatz von Eisen(III)-hydroxid-Saccharose-Similars (Iron Sucrose Similars, ISS) in verschiedenen Ländern zur Kenntnis nimmt:

  • In Frankreich hatten Patienten mit renaler An­ämie schlechtere Ansprechraten, nachdem sie aus Kostengründen von Venofer® auf ein ISS umgestellt worden waren. Folge der Umstellung war ein kompensatorisch höherer Epoetin-Einsatz, der die vermeintliche Einsparung zunichtemachte [17]. Eine prospektive Studie bestätigte den Unterschied zwischen Originalpräparat und ISS: Beim Originalpräparat waren die erforderliche Eisendosis um durchschnittlich 34 Prozent und der Epoetin-Bedarf um 12,5 Prozent geringer [1].
  • In Deutschland gab es häufigere Unverträglichkeitsreak­tionen nach einem Wechsel von Venofer® auf Fermed®, der der Aut-idem-Regelung nach § 130 SGB V geschuldet war [18].
  • In Südkorea kam es in einer Frauenklinik nach der Einführung eines ISS (Einsatz post partum sowie nach Myom­ektomie, Hysterektomie, Zystektomie und Adnexektomie) zu einem häufigeren Auftreten von Nebenwirkungen. Während die Nebenwirkungsrate (Phlebitiden und Reak­tionen an der Injektionsstelle) bei dem Originalpräparat (Dosis: 200 mg i.v.) erfahrungsgemäß unter zwei Prozent lag, stieg sie beim Einsatz des ISS auf elf bis 14 Prozent an. Darauf stellte die Frauenklinik die weitere Anwendung des ISS ein. Zudem fragten Experten, ob das Zulassungsverfahren für ISS in Südkorea angemessen ist, denn auch dort muss der Antragsteller keine Studien zur klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit vorlegen [10].

Neue Vorgaben zum Risikomanagement

Im Jahr 2013 hat der CHMP der EMA ein Risikobewertungsverfahren abgeschlossen, das für den Einsatz von Eisen(III)-haltigen Injektabilien nachhaltige Konsequenzen hat.

1. Aufgrund des möglichen Anaphylaxie-Risikos muss in Einrichtungen, die entsprechende Präparate einsetzen, Personal und Ausrüstung zur Notfallbehandlung zur Verfügung stehen.

2. Eine Anwendung von i.v.-Eisenpräparaten vor dem 2. Trimenon ist kontraindiziert und darf darüber hinaus nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

3. Patienten mit bestimmten chronisch-entzündlichen ­Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, atopisches Ekzem, schweres Asthma) weisen ein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen auf.

4. Eine bekannt gewordene Überempfindlichkeitsreaktion nach i.v. Eisengabe stellt eine absolute Kontraindikation für einen erneuten Therapieversuch mit jeglichen i.v.-Eisenpräparaten dar [6].

Wenn man den vierten Punkt 1:1 in der klinischen Praxis umsetzt, kann man bei der Behandlung des Eisenmangels in ein ernsthaftes therapeutisches Dilemma geraten, denn eine orale Therapie stellt meist keine ausreichend effektive Alternative dar.

Präparatewechsel kann problematisch sein

Kaum eine andere pharmakologische Stoffklasse erfordert bei der differenzierten Betrachtung ihrer einzelnen Vertreter ein so tiefes klinisch-pharmazeutisches Verständnis wie die Eisen(III)-Kohlenhydrat-Komplexe zur parenteralen Applikation. Da in vielen Indikationen üblicherweise 1000 mg Eisen pro ambulantem Besuch verabreicht werden, um den Eisenmangel schnell zu korrigieren (und auch die Zahl der Ambulanzbesuche niedrig zu halten), ist Eisen(III)-natrium-gluconat nur noch von geringer Bedeutung (Tab. 1). Bei Eisen(III)-hydroxid-Saccharose ist zwar eine Gabe von bis zu 500 mg i.v. möglich, sie erfordert aber eine Infusionsdauer von ca. 3,5 Stunden. Eisen(III)- hydroxid-Dextran weist aufgrund seines Dextrangehalts das höchste Überempfindlichkeitsrisiko in dieser Stoffklasse auf [11].

Eisencarboxymaltose (FCM) und Eisen(III)-Derisomaltose (IIM) erlauben beide eine Applikation von 1000 mg Eisen pro ambulante Sitzung, sind aber in ihren physiko-chemischen und pharmakologischen Eigenschaften verschieden. Dass in Deutschland seit wenigen Wochen die Präparate Ferinject® und Monofer® nach dem Aut-idem-Prinzip als austauschbar erscheinen, ist aufgrund ihrer Wirkstoffungleichheit nicht nachvollziehbar, da der Austausch tatsächlich nach dem Aut-simile-Prinzip erfolgt. Die Austauschbarkeit der beiden Präparate wird damit begründet, dass „verschiedene Salze, Ester, Ether, Isomere, Mischungen von Isomeren, Komplexe und Derivate eines Wirkstoffes als ein und derselbe Wirkstoff gelten – es sei denn, ihre Eigenschaften unterscheiden sich nach wissenschaftlichen Erkenntnissen erheblich hinsichtlich der Unbedenklichkeit und der Wirksamkeit.“ Das heißt: Das Eisen wird als Wirkstoff angesehen, und die Kohlenhydrate bilden nur einen Komplex um das Eisen. Tatsächlich sind sie jedoch von erheblicher Bedeutung für die Wirkung, weil sie die Pharmakokinetik steuern.

Bisher gibt es keine prospektive, randomisierte Doppelblindstudie zur Vergleichbarkeit der beiden Präparate Ferinject® und Monofer®, die über mögliche Unterschiede in der Verträglichkeit Aufschluss geben könnte. Zudem überrascht dieser Aut-idem-Ansatz bei den Eisen(III)-Kohlenhydrat-Komplexen, wenn man bedenkt, dass selbst bei den Biosimilars mit demselben INN anders verfahren wird.

Aufruf zur Pharmakovigilanz

Bezüglich der Pharmakovigilanz von i.v. applizierten Eisenpräparaten ist darauf zu achten, bei der Meldung einer Überempfindlichkeitsreaktion (HSR) nicht nur den INN, sondern auch den Handelsnamen anzugeben. Zum anderen sollte die Art der HSR genau beschrieben werden, da der Begriff „anaphylaktoide Reaktion“ unscharf ist. Grundsätzlich scheint es sich in diesem Zusammenhang nicht um IgE-vermittelte ­Reaktionen, sondern um eine mit der Aktivierung des Komplementsystems einhergehende Pseudoallergie (complement-activation related pseudoallergy, CAPRA) zu handeln, sodass das Spektrum der Symptome patientenindividuell sehr unterschiedlich ausfallen kann. Unter diesen Vorzeichen wird übrigens auch leichter verständlich, dass H1 -Antihistaminika zur Intervention bei einer entsprechenden HSR ­wenig erfolgsversprechend sind und schnelle Infusionen grundsätzlich zu vermeiden sind [19].

Es wäre zu begrüßen, wenn die Zulassung von parenteralen Eisen(III)-Kohlenhydrat-Komplex-Präparaten jedweder Art zukünftig einer stärkeren Kontrolle durch die EMA unterliegen würde, um auch den Einsatz von NBCD-Similars europaweit transparenter und sicherer zu gestalten. |

Literatur

 [1] Aguera ML, et al. Efficiency of Original versus Generic Intravenous Iron Formulations in Patients on Haemodialysis. PLoS One 2015;10(8):e0135967

 [2] Bach M, et al. Efficacy and Safety of Intravenous Ferric Carboxymaltose in Geriatric Inpatients at a German Tertiary University teaching Hospital: A Retrospective Observational Cohort Study of Clinical Practice. Anemia 2015; Article ID 647930

 [3] Blumenstein I, et al. Current practice in the diagnosis and management of IBD-associated anaemia and iron deficiency in Germany: The German AnaemIBD Study. J Crohn‘s Colitis 2014;8:1308-14

 [4] Bregman DB, et al. Hepcidin levels predict nonresponsiveness to oral iron therapy in patients with iron deficiency anemia. Am J Hematol 2013;88:97-101

 [5] Breymann C. Iron Deficiency and Anaemia in Women in the Gynaecological and Obstetrical Practice (with Case Reports). 1.12 Parenteral iron preparations. UNI-MED-Verlag, Bremen 2015: 22-23.

 [6] CHMP. New recommendations to manage risk of allergic reactions with intravenous iron-containing medicines; www.ema.europa.eu, News vom 28.6.2013

 [7] Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003;102:783-788

 [8] Geisser P. The pharmacology and safety profile of ferric carboxy­maltose (Ferinject®): structure/reactivity relationships of iron pre­parations. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11-16

 [9] Grant CJ, et al. Evaluation of the efficacy and safety of single dose iron infusion in clinical practice. Gut 2013;62:A30-A31

[10] Lee ES, et al. Comparison of adverse event profile of intravenous iron sucrose and iron sucrose similar in postpartum and gynecologic operative patients. Curr Med Res Opin 2013;29(2):141-7

[11] Lipp HP. Peroral und intravenös anwendbare Eisenpräparate. Krankenhauspharmazie 2011;32:450-459

[12] Lipp HP. Grenzen der Aut-idem-Substitution: NTID, Biosimilars und NBCD – Regulatorische Hintergründe, praktische Erfahrungen und Perspektiven. Krankenhauspharmazie 2013;34:384-392

[13] Neiser S, et al. Physico-chemical properties of the new generation IV iron preparations ferumoxytol, iron isomaltoside 1000 and ferric ­carboxymaltose. Biometals 2015;28:615-35

[14] Neiser S, et al. Assessment of dextran antigenicity of intravenous iron products by an immunodiffusion assay. Port J Nephrol Hypert 2011;25:219-224

[15] Nordjeld K, Andreasen H, Thomsen LL. Pharmacokinetics of iron isomaltoside 1000 in patients with inflammatory bowel disease. Drug Des Devel Ther 2012;6:43-51

[16] Ponikowski P, et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2015;36(11):657-668

[17] Rottembourg J, et al. Do two intravenous iron sucrose preparations have the same efficacy? Nephrol Dial Transplant 2011;26:3262–3267

[18] Stein J, Dignass A, Chow KU. Clinical case reports raise doubts about the therapeutic equivalence of an iron sucrose similar preparation compared with iron sucrose origination. Curr Med Res Opin 2012;28:241-243

[19] Szeben J, et al. Hypersensitivity to intravenous iron: classification, terminology, mechanisms and management. Br J Pharmacol 2015;172:5025-5036

[20] Toblli JE, et al. Differences between the original iron sucrose complex Venofer® and the iron sucrose similar Generis®, and potential implications. Port J Nephrol Hypert 2009;23:53-63

[21] Toblli JE, et al. Differences Between Original Intravenous Iron Suc­rose and Iron Sucrose Similar Preparations. Arzneimittelforschung 2009;59:176-190

[22] Toblli JE, et al. Assessment of the extent of oxidative stress induced by intravenous ferumoxytol, ferric carboxymaltose, iron sucrose and iron dextran in a nonclinical model. Arzneimittelforschung 2011;61:399-410

[23] Wang C, et al. Comparative Risk of Anaphylactic Reactions Associated With Intravenous Iron Products. JAMA 2015;314:2062-2068

Autor

Prof. Dr. rer. nat. Hans-Peter Lipp, Universitätsapotheke Tübingen

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