Arzneimittel und Therapie

Das Für und Wider von Paracetamol

Den Einsatz in der Schwangerschaft genau abwägen

Immer wieder wird gestritten, ob die Gabe von Paracetamol in der Schwangerschaft nicht doch mit erheblichen Risiken für das ungeborene Kind assoziiert ist. So wird diskutiert, ob es die Hirn­entwicklung beeinträchtigt, das Asthmarisiko erhöht oder zu Verhaltensstörungen beim Kind führen kann.

In einer prospektiven Kohortenstudie mit 7796 Schwangeren wurde untersucht, ob Verhaltens­probleme bei den Kindern im Alter von sieben Jahren mit der Einnahme von Paracetamol während der Schwangerschaft zusammenhängen [1]. Dazu wurden die Schwangeren in der 18. und der 32. Schwangerschaftswoche, sowie 61 Monate nach der Geburt des Kindes befragt, ob sie Paracetamol eingenommen hatten. Ebenfalls einbezogen wurde die Paracetamol-Anwendung des Partners. Das Verhalten der Kinder wurde über standardisierte Fragebögen erfasst und analysiert. Die Ein­nahme von Paracetamol während der Schwangerschaft war insgesamt mit einem höheren Risiko für Verhaltens­störungen (Risk ratio RR = 1,42) und Hyperaktivität (RR = 1,31) assoziiert, die Einnahme in der 32. Schwangerschaftswoche darüber hinaus auch mit emotionalen Problemen (RR = 1,29) – siehe Kommentar „Auch Nichtbehandeln ist riskant“ auf Seite 21. Weder die Paracet­amol-Einnahme der Mutter nach der Geburt noch die des Partners beeinflussten das Verhalten des Kindes. Die Autoren schließen, dass soziale Einflüsse nicht für die Entwicklung von Verhaltensstörungen verantwortlich sind.

Einfluss auf Hirnentwicklung und Asthmarisiko?

Zwei weitere aktuelle Studien befassten sich mit der Hirnentwicklung und dem Asthmarisiko des Kindes nach Para­cetamol-Einnahme der Mutter in der Schwangerschaft [2, 3]. Ein Forscherteam des Public-Health-Instituts in Oslo untersuchte die Daten einer Mutter-Kind-Kohorte auf das Auftreten von Asthma bei Kindern von einem, fünf und sieben Jahren. 28% der Mütter nahmen Paracetamol während der Schwangerschaft ein, 16% der Kinder erhielten das Arzneimittel ausschließlich nach der Geburt und 19% waren sowohl während der Schwangerschaft, als auch im Kindesalter mit Paracetamol exponiert. Die Ergebnisse zeigten, dass die Einnahme von Paracetamol in der Schwangerschaft sowie in früher Kindheit das relative Asthmarisiko um 13% bzw. 29% erhöht. Dies war unabhängig davon, welche zugrunde liegende Erkrankung (Schmerzen, Atemwegsinfektion, Fieber) die Anwendung von Paracetamol notwendig machte, was auch der Diskussion um eventuelle Störgrößen (s. u.) entgegenwirkt. Bislang liegen jedoch weiterhin nur Beobachtungsstudien vor, weshalb (noch) keine Kausalität zu den beobachteten Risikoerhöhungen für Asthma nach Paracetamol-Exposition nachgewiesen werden konnte. Hierzu wären nun prospektive, randomisierte Studien notwendig. Ein anderes Forscherteam aus Barcelona wertete im Rahmen einer Geburtenkohorte die Daten von 2644 Mutter-Kind-­Paaren aus, die auf Basis persönlich berichteter Paracetamol-Anwendungen während der Schwangerschaft in drei Gruppen eingeteilt wurden (keine, sporadische und dauerhafte Einnahme). Die Kinder wurden dann im Alter von einem bzw. fünf Jahren mittels standardisierter Tests auf neurologische Symptome von ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätssyndrom) und Autismus-Spektrum-Störungen hin untersucht. Tatsächlich zeigten Kinder von Müttern, die Paracetamol eingenommen hatten, ein höheres Risiko für Hyperaktivität und Impulsivität als Kinder aus der Gruppe ohne Anwendung dieses Wirkstoffes. Dies wurde besonders bei dauerhafter Einnahme von Paracetamol deutlich, wobei Jungen stärkere Symptome als Mädchen zeigten. Natürlich kann die Feststellung von Symptomen nicht ausreichen, um die klinische Diagnose ADHS oder Autismus zu bestätigen. Dennoch scheinen einige kognitive Fähigkeiten gestört zu sein. Das wirft die Frage auf, inwiefern Paracetamol die neurologische Entwicklung beeinflussen kann. Die Autoren mutmaßen, dass der Arzneistoff entweder die Aktivierung von Cannabi­noid-Rezeptoren vermittelt, die nicht ausreichende Metabolisierungskapazität des Feten zu neurotoxischen Effekten führt oder dass Paracetamol über seine mögliche Eigenschaft als endokriner Disruptor wirkt.

Fragliche Kausalität

Auch wenn weiterhin die Kausalität der beobachteten Effekten nicht belegt ist, erscheint den Autoren nach derzeitiger Studienlage ein uneingeschränkter Einsatz von Paracetamol in der Schwangerschaft problematisch. Viele Experten sehen die neuen Erkenntnisse zu Paracetamol skeptisch. Ein Grund hierfür ist die Diskussion um Confounding by indication. Solche Confounder (Störfaktoren) sind zu befürchten, wenn die zur Arzneimitteltherapie führende Erkrankung selbst ein Risikofaktor für das Ereignis darstellt, da die Erkrankung notwendigerweise mit der Arzneimitteltherapie korreliert. Oft ist unklar, ob der Risiko­anstieg auf der Paracetamol-Einnahme beruht oder auf anderen Faktoren. Tatsächlich hat eine unkritische Wiedergabe der Studienergebnisse zu Paracetamol in der Vergangenheit zu einer überzogenen Risikowahrnehmung geführt – dies verunsicherte Schwangere erheblich und führte zu Fehlentscheidungen bei behandlungsbedürftigen Schmerzen. Dabei kann bis zum dritten Trimenon durchaus auch auf Ibuprofen ausgewichen werden. Nichtsdestotrotz stellt Paracetamol das weltweit am häufigsten verkaufte Schmerzmittel dar, das auch in der Schwangerschaft oft eingesetzt wird. Jedes neu assoziierte Risiko für das Ungeborene sollte mit besonderer Aufmerksamkeit verfolgt werden. |

Quelle

[1] Stergiakouli et al. Association of Acetaminophen Use During Pregnancy With Behavioral Problems in Childhood Evidence Against Confounding. JAMA Pediatrics doi:10.1001/jamapediatrics.2016.1775

[2] Magnus MC et al. Prenatal and infant paracetamol exposure and development of asthma: the Norwegian Mother and Child Cohort Study. Int J Epidemiol 2016;45(2):512-522

[3] Avella-Garcia CB et al. Acetaminophen use in pregnancy and neurodevelopment: attention function and autism spectrum symptoms. Int J Epidemiol 2016, published online 28. Juni 2016

Apotheker André Said

Auch Nichtbehandeln ist riskant

Ein Kommentar von Prof. Dr. Christof Schaefer

Prof. Dr. Christof Schaefer

Stergiakouli und ihre Koautoren analysierten im JAMA Pediatrics die Daten von rund 8000 Mutter-Kind-Paaren, die von 1991 bis 1992 an der Avon Longitudinal Study of Parents and Children teilgenommen hatten. Per Fragebogen wurden die Mütter zweimal in der Schwangerschaft sowie nach der Geburt nach der Einnahme von Paracetamol befragt. Im Alter von sieben Jahren sollten dann die Eltern ihre Kinder mittels eines Fragenkatalogs auf verschiedene Verhaltensmerkmale hin beurteilen. Die Autoren schlussfolgern „Children exposed to acetaminophen use prenatally are at increased risk of multiple behavioral difficulties.” Sie fühlen sich mit ihrer Hypothese dadurch bestärkt, dass weder die postnatale Paracetamol-Einnahme der Mutter, noch die Anwendung von Paracetamol durch den Vater mit Verhaltensproblemen bei den Kindern assoziiert war. Die in dem Artikel zunächst als signifikant erhöht angegebenen Risk Ratios (bis maximal 1,5) für emotionale Symptome, Betragen und Hyperaktivität verringern sich aber und verlieren zum Teil ihre Signifikanz, wenn auf potenziell einflussnehmende Co-Variablen wie Alter der Mutter, sozioökonomischer Status, Rauchen, Alkohol, BMI, psychiatrische Anamnese und Behandlungsindikation adjustiert wird. Befremdlicherweise sind diese weitergehend adjustierten Ergebnisse nur online in E-Supplement-Tabellen zu finden. „Beeindruckend signifikant“ sind dort nur noch die „Conduct problems“ mit RR 1,4 (95% KI 1,1 bis 1,6). In der Studie gibt es keine Angaben zu Dosis und Dauer der Therapie. Man weiß nicht, ob Paracetamol nur zwei Tage oder über Wochen eingenommen wurde und ob 4 g/Tag oder 500 mg. Dosis- bzw. Expositionsintervall-Wirkungs-Analysen sind aber ein wichtiger Schlüssel zur Prüfung von Kausalität. Ein einleuchtender Wirkmechanismus für die behauptete Paracetamol-Langzeitwirkung ist bisher nicht bekannt.

Paracetamol darf keineswegs als harmloses Lifestyle-Mittel angesehen werden. Seine Toxizität in hohen Dosen ist erwiesen. Wie jedes Schmerzmittel, sollte es auch von Schwangeren nicht unkritisch eingenommen werden. Auf der anderen Seite ist bekannt, dass anhaltende Behandlungsbedürftige Schmerzen und hohes Fieber den Schwangerschaftsverlauf gefährden können. Ein Nichtbehandeln kann auch hier das größere Risiko darstellen. Hat man bis Woche 28 Ibuprofen als Alternative, bleiben danach nur noch Opioide. Und diese sind aus gutem Grunde stärksten Schmerzen vorbehalten. Dieses Dilemma wurde von den Autoren zu wenig betont. Mit ihrer Kausalität suggerierenden Schlussfolgerung haben sie auch nicht die Reaktion einer Schwangeren bedacht, die Paracetamol bereits eingenommen hat und nun den Rest ihrer Schwangerschaft und gegebenenfalls Jahre danach angstvoll die pathologische Entwicklung ihres Kindes erwartet.

Prof. Dr. Christof Schaefer, Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxiko­logie Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, www.embryotox.de

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