Nuklearmedizin

Technetium in der Diagnostik

Kernphysikalische Grundlagen und praktische Anwendung bei Mamma- und Prostatakarzinom

Foto: GJLP / SPL / Agentur Focus
Von Wolfgang Wiegrebe | Zu der vergleichsweise günstigen Prognose des Mammakarzinoms haben die Früherkennung mithilfe der Mammografie, Gewebe-erhaltende Operationstechniken, weiterentwickelte Chemotherapieschemata und auch radioaktive Technetium-Diagnostika zur Untersuchung der Lymphknoten auf Malignität wesentlich beigetragen. Die Technetium-Diagnostik wird zudem (selten) bei Prostatakrebs eingesetzt, der in den letzten drei Jahrzehnten immer häufiger geworden ist. Die Grundlagen der Technetium-Diagnostik werden im Folgenden knapp erläutert; dieser Beitrag soll Fakten gegen diffuse, unbegründete Ängste der Patienten setzen.

Nach dem Krebsregister des Robert Koch-Instituts ist Brustkrebs bei Frauen die häufigste Krebserkrankung [1]. Für das Jahr 2014 werden die Neuerkrankungen in Deutschland bei Frauen auf 75.200 und bei Männern auf 600 geschätzt. Bei Frauen betrug die 5-Jahres-Überlebensrate in 2010 etwa 87 Prozent, bei Männern etwa 74 Prozent [1].

Von den im Jahr 2008 an Krebs erkrankten Männern hatten 27,2% einen Prostatakrebs, während nur 10,4% der damals an Krebs gestorbenen Männer an Prostatakrebs starben. Die Zahlen für Lungenkrebs lauten 13,3% bzw. 25,4% (hohe Sterblichkeit!) und für Dickdarmkrebs 14,6% bzw. 12,5% [2].

Herstellung von Technetium

Technetium (Tc), das chemische Element mit der Ordnungszahl 43, ist äußerst selten, und alle seine Isotope sind radioaktiv. Im Periodensystem gehört es zur 7. Nebengruppe und steht unter dem Mangan. 99Tc mit der Halbwertszeit (HWZ) von 211.100 Jahren kann aus dem Abbrand von Uran-Kernreaktoren gewonnen werden. Segrè und Perrier haben es 1937 erstmals künstlich durch Deuteronen-Beschuss von Molybdän hergestellt und nachgewiesen, wobei der entscheidende Reaktand das Molybdän-Isotop 96Mo war (Abb. 1) [3]. Den Namen (von griech. technetos: künstlich) erhielt das Element, weil es damals in der Natur noch nicht nachgewiesen war; erst 1961 fand man es in geringsten Mengen im Uranmineral Pechblende [4].

Bei Kern-Umsetzungen werden die Massenzahlen der ­Reaktanden (hier: Mo, Tc, D, n) hochgestellt und ihre ­Ordnungszahlen tiefgestellt.

Für die Krebsdiagnostik wird das Tc-Isotop 99metaTc (kurz: 99mTc) eingesetzt, wobei „meta“ einen speziellen angeregten, d. h. energiereichen Zustand von Kernbausteinen (Protonen, Neutronen) benennt. Normalerweise fallen diese Kernbausteine aus dem Anregungszustand (meistens unter Bildung eines neuen Elementes und unter γ‑Strahlung) in Picosekunden (10–12

 s) in den Grundzustand zurück, während meta­stabile Kernbausteine definitionsgemäß frühestens nach Nanosekunden (10–9

 s bis 5  . 10–9

 s) nur unter Gammastrahlung dorthin zurückkehren. Metastabile Isotope können Halbwertszeiten (HWZ) von Sekunden, Stunden oder sogar Jahren haben. 99mTc zerfällt mit einer HWZ von sechs Stunden in 99Tc und ein γ-Quant. Dieser relativ langsame Übergang von 99mTc in 99Tc ist durch sogenannte „verbotene Übergänge“ bedingt, die keine weitere Anregungsenergie benötigen. Auch der hohe Grad von Kernspin-Möglichkeiten ist daran beteiligt. Mit einer HWZ von 211.100 Jahren zerfällt 99Tc ­unter ß‑Strahlung (Abgabe eines Elektrons, e, bei der ­Umwandlung eines Neutrons in ein Proton) in das stabile Ruthenium-Isotop 99Ru (Abb. 2).

Abb. 2: Kernreaktionen nach Beschuss von Molybdän (Mo) mit Neutronen (n). Durch ß-Zerfall (unter Abgabe von e) entsteht 99mTechnetium, dann 99Technetium, daraus Ruthenium (Ru).

Radioaktives Molybdän im Vergleich zu Technetium

Das für die medizinische Diagnostik benötigte Technetium wird aus dem radioaktiven Molybdän-Isotop 99Mo gewonnen. 99Mo kann man durch Neutronenbestrahlung von nicht-radioaktivem 98Mo und Abstrahlung von γ-Quanten erhalten. Überwiegend wird 99Mo heute in Reaktoren durch Neu­tronenbeschuss des Uran-Isotops 235U gewonnen (s. u.); dabei entstehen neben sechs Prozent 99Mo mehr als 200 Nuklide [5]. Man isoliert 99Mo aus dem Abbrand, nachdem kurzlebige Nuklide ihre Radioaktivität durch Abwarten („Abklingen“) weitgehend verloren haben. Dieses 99Mo besitzt eine hohe Radionuklid-Reinheit, d. h. andere strahlende Kerne sind kaum noch vorhanden. Es kann zur medizinischen ­Diagnostik eingesetzt werden; die pharmazeutische Qualität 99Mo-haltiger Diagnostika wird gemäß einer Monografie im Europäischen Arzneibuch geprüft [6], um Patienten und ­Bedienungspersonal vor unerwünschter Radioaktivität zu schützen.

99Mo wandelt sich mit einer HWZ von 66 Stunden unter ß‑Strahlung größtenteils in 99mTc um (s. u.). Diagnostisch ­eingesetztes 99mTc, das aus 99Mo gewonnen wurde, muss auf Verunreinigungen mit 99Mo geprüft werden, um eine Exposition des Patienten mit ß‑Strahlung auszuschließen; auch hierfür gibt es eine Monografie im Europäischen Arzneibuch [7]. Die Technetium-Diagnostik beruht auf der γ‑Strahlung des 99mTc, die wegen des Welle-Teilchen-Dualismus auch Photonenstrahlung (griech. phōs, photos: Licht) genannt wird [8]. Es handelt sich um eine extrem kurzwellige, d. h. sehr hochfrequente und hochenergetische elektromagnetische Welle. Durch die γ‑Strahlung wird keine Materie umgewandelt, d. h. durch sie entsteht kein neues Element.

99mTc gibt ein γ‑Quant (Photon) der Energie 143 Kiloelektronenvolt (keV) ab, wenn es sich in den praktisch stabilen Grundzustand 99Tc umwandelt (s. o.). Das Maß keV ist wie folgt definiert:

„Elektronenvolt, Zeichen eV. Energieeinheit in der Atomphysik und verwandten Gebieten. 1 eV ist die Energie, die ein Elektron beim Durchlaufen einer Potentialdifferenz (elektr. Spannung) von 1 Volt gewinnt. Es gilt: 1 eV = 1.602  . 10–19 J [Joule].“ [9]

Diese Energie erscheint sehr klein, ist es aber nicht, weil sie sich auf ein einziges Elektron bezieht, das nur etwa ein halbes Promille der Masse eines Protons hat [8]. Zum Vergleich: Die primäre kosmische Strahlung auf die Erdatmosphäre kann bis zu 50  . 109 keV stark sein [10].

Anwendung in der Radioonkologie

Die vergleichsweise lange HWZ des 99mTc erleichtert die Arbeit des Radioonkologen. In dessen Praxis kann im Technetium-Generator (s. u.) eine 99mTc-Lösung hergestellt werden, die dem Patienten injiziert wird und sich in dessen Körper über die organspezifischen Lymphbahnen ausbreitet. Die Angst, dass die Radioaktivität und das Schwermetall Tc im Organismus verbleiben, ist grundlos, denn die Stoffmenge ist minimal (meist < 1 µg [11]), und die biologische HWZ – die Zeit, in der die Wirkstoffmenge jeweils um 50 Prozent (durch Zerfall und Ausscheidung) abnimmt – ist kurz: Die biologische HWZ des 99Tc (nicht 99mTc !) schwankt organ­abhängig von 0,5 bis 1,6 Tagen (für 5%: 22 Tage) [12].

Technetium-Generator

An einer mit Aluminiumoxid gefüllten Chromatografiesäule wird radioaktives 99MoO42– (Molybdat-Ion) gebunden. 99Mo zerfällt zu 99mTc, und aus Molybdat entsteht Pertechnetat, das durch isotonische NaCl-Lösung von der Trägersäule eluiert und dabei an Natrium gebunden wird (Na99mTcO4; vgl. KMnO4). Bei der Kern-Umwandlung werden 87,6% des 99Mo in 99mTc überführt, 12,4% direkt in 99Tc, das wegen seiner sehr langen HWZ (s. o.) diagnostisch wertlos ist, aber auch nicht stört. Nachdem Na99mTcO4 unter Druck oder im Vakuum von der Säule eluiert wurde, wird aus dem darin verbliebenen 99Mo weiterhin 99mTc gebildet, sodass der Generator nach 18 bis 24 h wieder Na-Pertechnetat abgeben kann. ­Wegen der ß-Strahlung wird die Apparatur zum Schutz der Mitarbeiter mit Blei ummantelt. Der Generator wird nach etwa einer Woche ausgetauscht, weil 99Mo dann weitgehend verbraucht ist.

Technetium hat für den Radiologen – und damit für den Patienten – einen weiteren Vorteil: Es bildet mit organischen Reaktionspartnern Chelate, bei denen Tc das Zentral­atom darstellt. Da seine Kernreaktion nicht von der chemischen Umgebung (Chelatbildner, Oxidationsstufe usw.) ­abhängt, wird seine γ-Strahlung im Chelat nicht verändert, aber wegen ihrer chemischen Eigenschaften werden die verschiedenen Chelate weitgehend selektiv in einzelnen Organen angereichert, ohne andere Organe nennenswert zu belasten. So gibt es spezielle Tc-Chelate für Gehirn, Herz, Lunge, Leber, Niere und Skelett [11], die auch im Europäischen Arzneibuch monografiert sind (s. Kasten).

Tc-Injektionslösungen

Die folgenden 99mTc-Injektionslösungen sind im ­Europäischen Arzneibuch monografiert:

[99mTc]Technetium-Albumin-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Bicisat-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Etifenin-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Exametazim-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Gluconat-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Macrosalb-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Mebrofenin-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Medronat-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Mertiatid-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Mikrosphären-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Pentetat-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Rheniumsulfid-Kolloid-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Schwefel-Kolloid-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Sestamibi-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Succimer-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Zinndiphosphat-Injektionslösung

[99mTc]Technetium-Zinn-Kolloid-Injektionslösung

Brustkrebs-Diagnostik

Zur Brustkrebs-Diagnostik wird [99mTc]Technetium-Albumin-Injektionslösung, ein Humanalbumin-Nanokolloid des 99mTc, eingesetzt. Der Radiologe bezieht zur Herstellung der Injektionen Kits, sterile injektionsfertige Präparate, die außer Tc alle für die Diagnostik notwendigen Komponenten enthalten. Dem Kit wird die berechnete Menge Pertechnetat zugefügt, und das fertige Präparat wird bei Brustkrebs nach Lokalanästhesie in den sonografisch lokalisierten Tumor oder in das umgebende Gewebe injiziert. Darauf verteilt sich 99mTcO4 zusammen mit abgesonderten Tumorzellen über die Lymphbahnen. Die Wächterlymphknoten (Sentinel-Lymphknoten) werden durch eine Szintillationskamera (s. u.) überwacht (Abb. 3). Die Computerauswertung zeigt dem Chirurgen, welche Lymphknoten befallen sind. Intraoperativ können die Knoten mit einer γ-Sonde (s. u.) erkannt werden.

Abb. 3: Lymphsystem der weiblichen Brust.

Prostatakarzinom-Diagnostik

Auch aus der Prostata fließt die Lymphe in regionale ­Wächterlymphknoten ab, die mithilfe von [99mTc]Technetium-­Albumin-Injektionslösung diagnostiziert werden können. Im Jahr 2013 berichtete Lütcke über 151 Männer mit Prostatakarzinomen (PCA) verschiedener Stadien, die nach der radikalen Prostatektomie zwar einen wieder angestiegenen PSA-Wert („biochemisches Rezidiv“), aber einen negativen Lymphknotenstatus aufwiesen, d. h. dass die Lymphknoten (noch) nicht befallen waren [13]. Créhange und Mitarbeiter dagegen beschrieben in einem Übersichts­artikel u. a. die Diagnose und Behandlung von PCA-Patienten, deren Lymphknoten schon metastasiert sind: Unter Ultraschallkontrolle wird 99mTc-Albumin-Injektionslösung in beide Seitenlappen der Prostata injiziert und die γ-Strahlung durch SPECT (single photon emission computed tomography, eine Weiterentwicklung der Szintigrafie) bestimmt. Intraoperativ werden die Knoten mit der γ-Sonde (s. u.) erfasst [14].

Messung von γ-Strahlung im Szintillationsdetektor

Die γ-Strahlen des 99mTc werden als Szintillation durch einen Szintillationsdetektor (γ-Kamera) gezählt und zu einem Bild des emittierenden Lymphknotens verarbeitet [15, 16]. Der Injektionsort wird mit Bleiblech abgedeckt, um die dort sehr starke γ-Strahlung vom Detektor abzuhalten. Kernstück eines Szintillationsdetektors ist oft ein großer Natriumiodid-Kristall, dotiert mit ca. 0,2% Thallium (Tl). Die Vorgänge in diesem NaI(Tl)-Kristall können sehr vereinfacht, aber anschaulich mit dem sogenannten Bändermodell erklärt werden (Abb. 4) [17].

Abb. 4: Bändermodell: Szintillation in einem Kristall ohne (links) und mit Aktivator, z. B. Thallium (rechts). Erläuterungen zu den Zahlen 1 bis 5 im Text (nach Dorenbos [17]).

Der NaI(Tl)-Kristall besteht aus eng gepackten Bändern unterschiedlichen Energieniveaus im Abstand von 6 bis 8 eV (band gap). Das Valenzband ist mit Elektronen gefüllt und besitzt ein niedriges Energieniveau; d. h. die Elektronen sind im Grundzustand. Dagegen hat das Leitungsband ein hohes Energieniveau (gemessen in eV) und weist bei niedriger Temperatur bzw. im nicht-angeregten Zustand (fast) keine beweglichen Elektronen auf. Trifft ein γ-Quant (Photon) den Kristall, wird ein Elektron aus dem Valenzband in das Leitungsband gehoben (Abb. 4, 1): Das System ist angeregt, das Elektron kann sich als elektrische Ladung bewegen (daher „Leitungs“-Band) (2). Im Valenzband bleibt eine Elektronenlücke, ein „Loch“, das ebenfalls beweglich ist (3). Wenn das angeregte Elektron in das Valenzband zurückfällt (5), wird das eingestrahlte γ-Quant wieder abgegeben, und es resultiert kein messbarer Effekt. Daher ist das Thallium im Kristall wichtig, denn es fungiert als Aktivator: Es verringert punktweise das Energieniveau des Leitungsbandes, sodass dieses wie in einer Ausbuchtung in die Bandlücke hineinragt. Das angeregte Elektron im Leitungsband bewegt sich ein Stück auf das zugehörige „Loch“ im Valenzband zu, das gleichzeitig auf ein etwas höheres Energieniveau gehoben wird. Daraus folgt ein verringerter Abstand zwischen Elek­tron und Loch (4). Wenn das Elektron nun in das Loch zurückkehrt, wird sehr viel weniger Energie frei (ca. 3 eV) als beim direkten Fall aus dem Leitungs- in das Valenzband (5).

Niedrigere Energie bedeutet größere Wellenlänge: Der NaI(Tl)-Kristall strahlt dunkelblaues Licht der Wellenlänge 410 nm aus (zum Vergleich: γ-Strahlen < 0,01 nm). Die blauen Lichtblitze (lat. scintilla: Funke) dauern etwa 230 Nanosekunden; sie werden von Fotoverfielfachern (engl. photomultiplier) registriert, den Anregungsorten zugeordnet und elektronisch zu einem Bild gestaltet, das der Radiologe auswertet und dem Chirurgen übermittelt.

Gammasonden

Gammasonden sind Halbleiterdetektoren, mit denen der ­Chirurg intraoperativ Lymphknoten auf 99mTc prüfen kann. Als Halbleiterschicht dienen oft Silicium- oder ­Germanium-Kristalle. Ge und Si haben vier Valenzelektronen. Die Schicht wird z. B. mit Phosphor (5 Valenzelektronen, daher ­negative oder n-Schicht) oder Bor (3 Valenzelektronen, daher positive oder p-Schicht) dotiert. Am dotierten Kristall liegt eine hohe Gleichspannung. Die p-Anteile der Halbleiterschicht wandern zur Kathode (–), die n-Anteile zur Anode (+). Dazwischen liegt die fast ladungsfreie, daher nicht-leitende p,n-Grenzschicht, auf die die γ-Strahlung gelenkt wird. Durch die mit hoher Energie auf die Grenzschicht treffenden γ-Quanten entstehen Elektronen-Loch-Paare: Die Grenzschicht wird leitend, es fließt ein Strom, dessen Intensität der Energie des γ-Quants proportional ist. Die Elektronen-Loch-Paare neutralisieren sich durch Diffusion, und der nächste Messvorgang beginnt.

Diagnostik mit Röntgen- und γ-Strahlen im Vergleich

Röntgen- und γ-Strahlen sind hochfrequente elektromagnetische Wellen. Röntgenstrahlen erzeugen wegen der unterschiedlichen Beschleunigungen der Elektronen in der Röntgenröhre ein kontinuierliches Bremsspektrum [18]. Die 99mTc-Strahlung dagegen ist monochromatisch, d. h. von de­finierter Energie (143 keV). Röntgenstrahlung dringt von außen in den Patienten ein, wird im Körper von Knochen und Röntgenkontrastmitteln absorbiert und erzeugt ein Negativbild. Die Quelle der 99mTc-Strahlung liegt im Organismus und erzeugt folglich ein reales Bild.

Die Strahlenbelastung des Patienten bei der Diagnostik mit Röntgen- oder γ-Strahlen hängt wesentlich davon ab, welcher Körperteil untersucht wird (Tab. 1); bei der Szintigrafie der Lymphknoten ist sie sehr gering (0,2 mSv). Diese Dosis entspricht der Strahlenbelastung während vier Transatlantikflügen.

Tab. 1: Strahlenbelastung (gemessen in Millisievert) eines Patienten während der Diagnostik mit Röntgenstrahlen bzw. γ-Strahlen (Szintigrafie, z. B. mit 99mTc); nach [19].

Röntgendiagnostik Dosis
Urogramm 5 mSv
Lendenwirbelsäule* 3 mSv
Becken 1 mSv
Schädel 0,3 mSv
Thorax 0,1 mSv
Szintigrafie Dosis
Skelett 4 mSv
Lunge 2 mSv
Schilddrüse 0,8 mSv
Lymphknoten** 0,2 mSv
Transatlantikflug 0,05 mSv
* Zwei Ebenen ** zur Diagnose von Mamma- und Prostatakarzinomen

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Literatur

 [1] Krebserkrankungen in Deutschland – Wie sieht die aktuelle ­Entwicklung aus? www.krebsdaten.de, Stand 30.1.2015

 [2] www.prostata.de > Wissen > Prostatakarzinom > Häufigkeit

 [3] Fischer B, Frerichs G, Awe W. Lehrbuch der Chemie für Pharmazeuten […], 10. Aufl. Enke Verlag, Stuttgart 1964, S. 556

 [4] Lohninger H. Technetium, in: Anorganische Chemie. E-book 2013; http://anorganik.chemie.vias.org/technetium.html

 [5] Pfalz M. Bestrahlung im Fingerhut. Physik Journal, 27. 2. 2015; www.pro-physik.de

 [6] Natrium[99Mo]molybdat-Lösung aus Kernspaltprodukten. Europäisches Arzneibuch, 8. Ausgabe, Grundwerk, 2014, Bd. 1, ­Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, S. 1670

 [7] Natrium[99mTc]pertechnetat-Injektionslösung aus Kernspaltprodukten. Europäisches Arzneibuch (wie [6]), S. 1673

 [8] Haas U. Physik für Pharmazeuten, Mediziner […], 7. Aufl. Wissenschaftlich Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2012, S. 597

 [9] Ebel S, Roth HJ. Lexikon der Pharmazie. Thieme Verlag, Stuttgart 1987, S. 354 und S. 320

[10] von Philipsborn H, Geipel R. Radioaktivität und Strahlungsmessung, 8. Aufl. Bayerisches Staatsministerium für Umwelt, 2006, S. 30

[11] Schirbel A. Radioaktive Arzneimittel für Diagnostik und Therapie. Pharm Ztg 2006;151:148

[12] Freisetzung von Technetium 99 (Tc-99) aus kerntechnischen Anlagen. Deutscher Bundestag, 11. Wahlperiode, Drucksache 11/6354 vom 5. 2. 1990

[13] Lütcke J. Retrospektive Untersuchung über die Wirksamkeit und ­Nebenwirkungen einer Salvage-Radiotherapie bei Patienten mit ­Prostatakarzinom und biochemischem Rezidiv nach erfolgter ­Prostatektomie. Diss. med. Berlin 2013, S. 28 u. 30

[14] Créhange G, et al. Management of prostate cancer patients with lymph node involvement: a rapidly evolving paradigm. Cancer Treat Rev 2012;38:956-967

[15] Schicha H, Schober O. Nuklearmedizin: Basiswissen und klinische Anwendung, 7. Aufl. Schattauer, Stuttgart 2013, S. 83 – 96

[16] Rücker G, Neugebauer M, Willems GG. Instrumentelle pharma­zeutische Analytik, 5. Aufl. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2013, S. 401

[17] Dorenbos P. Scintillators for the detection X-rays, gamma rays, and thermal neutrons; www.nikhef.nl/~d90/collegediktaat/scintillators.pdf

[18] Haas (wie [8]), S. 621

[19] Puille M. Fortbildungsvortrag zur Sentinel-Node-Biopsie im Caritas-Krankenhaus St. Josef, Lehrkrankenhaus der Univ. Regensburg, 2013

Danksagung:

Herrn Dr. M. Puille, Facharzt für Nuklearmedizin, Med. Versorgungs­zentrum Dr. Neumaier & Kollegen, Regensburg, danke ich verbindlich für die Angaben in Tab. 1, Herrn Prof. Dr. G. Bernhardt, Pharm./Med. Chemie II, Univ. Regensburg, für wertvolle Literaturhinweise.

Autor

em. o. Prof. Dr. Dr. Wolfgang Wiegrebe

Pharm./Med. Chemie I

Universität Regensburg

Tel./Fax: 0941 63638

w.wiegrebe@googlemail.com

Abb. 2: Kernreaktionen nach Beschuss von Molybdän (Mo) mit Neutronen (n). Durch ß-Zerfall (unter Abgabe von e) entsteht 99mTechnetium, dann 99Technetium, daraus Ruthenium (Ru).

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