Medizintechnik

K. GrillenbergerPositronen-Emissions-Tomographie &nd

Nachdem der Physiker Henry Becquerel im Jahre 1896 die Radioaktivität entdeckt und Irene Curie Ų eine Tochter Marie Curies Ų Forschungen zur künstlichen Radioaktivität durchgeführt hatte, folgten die ersten klinischen Anwendungen der Radioaktivität in Diagnostik und Therapie: Die Nuklearmedizin war geboren. Einen Meilenstein in ihrer weiteren Entwicklung stellt die Einführung sehr kurzlebiger Positronenstrahler dar. Mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie, kurz PET, ist es nicht nur möglich, Organe und Organsysteme räumlich abzubilden, sondern auch deren Stoffwechselvorgänge nicht-invasiv darzustellen. Damit ist die PET häufig anderen bildgebenden Verfahren wie Röntgen, Ultraschall oder Computertomographie deutlich überlegen.

Kernphysikalische Grundlagen

Unter Radioaktivität versteht man die Eigenschaft bestimmter Atomkerne, sich ohne äußere Einflüsse spontan umzuwandeln und dabei energiereiche Strahlen auszusenden. Es handelt sich also um kein chemisches, sondern um ein rein physikalisches Phänomen, das seine Ursache ausschließlich im Atomkern hat.

Immer wandelt sich beim radioaktiven Zerfall ein energiereicher und damit instabiler Kern des "Mutternuklids" in einen energieärmeren und damit stabileren Kern des "Tochternuklids" um. Dieses Tochternuklid kann nun stabil und damit nicht mehr radioaktiv sein oder sich durch einen weiteren radioaktiven Zerfall noch weiter stabilisieren. Man spricht dann von einer Zerfallsreihe.

Da das Tochternuklid in der Regel immer energieärmer ist als das Mutternuklid, muss dieser Prozess aufgrund des Energieerhaltungssatzes vom Freiwerden von Energie begleitet sein, die in Form von radioaktiver Strahlung emittiert wird. Dieser spontane radioaktive Zerfall wird im Wesentlichen durch zwei Größen charakterisiert:

  • Die Aktivität eines radioaktiven Präparates wird in der Einheit Bq (Becquerel) angegeben, wobei 1 Bq dem Zerfall von einem Atom(kern) pro Sekunde entspricht. Es gilt also die Umrechnung

    Bq = 1 s–1.

  • Unter der Halbwertszeit versteht man die Zeitdauer, innerhalb derer die Aktivität auf die Hälfte abgesunken ist.

    Für die medizinische Anwendung eines radioaktiven Strahlers spielt sowohl dessen Halbwertszeit als auch dessen Aktivität eine wesentliche Rolle.

    α,-β- und γ-Strahlung

    Der radioaktive Zerfall ist immer mit der Emission von energiereicher Strahlung verbunden. Dabei handelt es sich im Wesentlichen um α-β- oder γ-Strahlung. Bei der α-Strahlung und der β-Strahlung handelt es sich um korpuskuläre oder Teilchenstrahlung, bei γ-Strahlung um elektromagnetische Strahlung.

  • α-Teilchen sind zweifach positiv geladene Heliumkerne mit der Masse 4, sie bestehen also aus 2 Neutronen und 2 Protonen.

  • β-Teilchen oder genauer: die einfach negativ geladenen β--Teilchen sind Elektronen (e–). Sie entstehen durch Umwandlung eines Neutrons (n) in ein Proton (p) unter Emission eines Elektrons und eines Antineutrino (ν):

    n → p + β– + ν

    β-Zerfall tritt vor allem bei Kernen mit Neutronen-Überschuss auf und führt zu deren Stabilisierung. Die Reichweite von β--Strahlung in menschlichem Gewebe liegt im Bereich einiger Zentimeter. β--strahlende Radiopharmaka werden in der Nuklearmedizin vor allem zu therapeutischen Zwecken eingesetzt.

    Dabei wird die zellschädigende Wirkung der emittierten Elektronen ausgenutzt, um möglichst gezielt krankes Gewebe, vor allem Tumorgewebe, zu zerstören.

  • γ-Strahlung ist eine elektromagnetische Strahlung, so wie Licht oder die ebenfalls diagnostisch eingesetzte Röntgenstrahlung, allerdings mit wesentlich kürzeren Wellenlängen und damit höherer Frequenz und Energie.

    Sie geht im Körper deutlich weniger Wechselwirkungen ein und hat somit ein höheres Durchdringungsvermögen. Aufgrund ihrer großen Reichweite wird γ-Strahlung zu diagnostischen Zwecken eingesetzt. Auch die PET misst γ-Strahlung.

    Positronenstrahlung und PET

    Die Strahlungsart, auf der die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) beruht, ist die beim &beta+-Zerfall emittierte Positronenstrahlung. Das Positron (β+, e+) ist ein dem Elektron analoges, jedoch positiv geladenes Teilchen, und auch der β+-Zerfall ist analog dem β–-Zerfall: Hier wandelt sich ein Proton (p) in ein Neutron (n) um unter Emission eines Positrons und eines Neutrino (ν):

    p → n + β+ + ν

    Das Positron ist das Antiteilchen des Elektrons. Es besitzt die gleiche (sehr geringe) Masse und die entgegengesetzte (also positive) Ladung eines Elektrons. Positron und Elektron vernichten sich beide, sobald sie aufeinander treffen, und strahlen dabei die ihrer Masse äquivalente Energie ab: je ein γ-Quant von 511 keV (Kiloelektronenvolt) gleich 1,022 MeV (Megaelektronenvolt).

    Die beiden γ-Quanten strahlen aus Gründen der Impulserhaltung genau im Winkel von 180° auseinander. Wegen der Häufigkeit von Elektronen in der Materie ist die Flugstrecke eines beim β+-Zerfall frei werdenden Positrons sehr kurz (s. u.).

    Vor etwa 30 Jahren zum ersten Mal angewendet, hat sich die PET heute zu einem wichtigen Stützpfeiler der modernen Nuklearmedizin entwickelt. Es gibt kaum ein medizinisches Gebiet, in dem die PET nicht hilfreiche diagnostische Daten liefern könnte.

    Das Verfahren der PET ist komplex und interdisziplinär: Die wichtigsten Schritte sind

    • die Erzeugung positronenstrahlender Nuklide,
    • deren Einbau in organische Moleküle,
    • die Applikation dieser Radiodiagnostika an den Patienten,
    • die Messung der lokalen Radioaktivität mit dem Tomographen,
    • die Verknüpfung der Messergebnisse mit physiologischen oder biochemischen Parametern mithilfe einer mathematischen Beschreibung (Modell) der untersuchten biologischen Vorgänge.

    PET-Nuklide

    Von den mehr als 50 bekannten Positronenstrahlern sind nur einige wenige medizinisch einsetzbar. Die wichtigsten PET-Nuklide sind F-18, C-11, N-13 und O-15. Sie zeichnen sich durch ihre extrem kurze Halbwertszeit aus, die von 110 min bei F-18 bis zu 2 min bei O-15 reicht (Tab. 1).

    Diese kurzen Halbwertszeiten stellen zwar enorme Ansprüche an die Bereitstellung und messtechnische Auswertung, bringen allerdings für den Patienten den entscheidenden Vorteil der extrem geringen Strahlenbelastung aufgrund einer sehr kurzen Expositionsdauer.

    Ein weiterer Vorteil dieser PET-Nuklide besteht darin, dass prinzipiell jedes organische Molekül mit ihnen radioaktiv markiert werden kann. Jedes organische Molekül besitzt ein oder mehrere Kohlenstoffatome (in der Regel: C-12), von denen eines durch ein C-11 ersetzt werden kann; viele organische Moleküle tragen außerdem ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom.

    Fluor kommt in natürlichen und synthetischen Verbindungen zwar relativ selten vor, doch lässt es sich durch Substitution von Wasserstoffatomen oder Hydroxylgruppen relativ leicht in organische Moleküle einbauen. Da die vergleichsweise lange Halbwertszeit von F-18 die Herstellung und Anwendung F-18-markierter Radiopharmaka erleichtert, ist es das am häufigsten eingesetzte PET-Nuklid.

    Somit können vor allem körpereigene Verbindungen wie Kohlenhydrate, Aminosäuren, Enzyme, Hormone oder Neurotransmitter, aber auch andere Pharmaka mit Positronenstrahlern markiert werden, ohne dass sich deren Struktur und damit deren biochemische und pharmakologische Eigenschaften wesentlich ändern. Die verabreichten absoluten Mengen der markierten Substanzen sind so gering (im Bereich von nmol bis pmol), dass die physiologischen Konzentrationen nicht beeinflusst werden.

    Erzeugung von Positronenstrahlern

    Da alle medizinisch verwendeten Positronenstrahler extrem kurze Halbwertszeiten besitzen (Tab. 1), lassen sie sich nicht vorrätig halten, sondern müssen vor Ort individuell hergestellt werden. Weil dazu ein Zyklotron (Beschleuniger) erforderlich ist, gibt es nur wenige PET-Zentren – meist in größeren Universitätskliniken.

    Das Zyklotron besitzt im Zentrum eine Ionenquelle und darum herum einen Raum zur Beschleunigung der Ionen (Abb. 1). Für die Herstellung der meisten PET-Nuklide ist die Beschleunigung von Protonen bzw. Deuteronen erforderlich, die in der Ionenquelle aus Wasserstoffgas bzw. Deuteriumgas im Lichtbogen oder durch andere Ionisationsverfahren gebildet werden.

    Der Ionenstrom wird nun im elektrischen Feld zwischen zwei D-förmigen hohlen Elektroden (den so genannten Dees) zu der entgegengesetzt geladenen Elektrode hin beschleunigt, aber durch ein senkrecht zu den Dees stehendes Magnetfeld auf eine Kreisbahn gelenkt. Dies setzt sich nun vielfach fort, sodass die Ionen bei jedem Kreisumlauf zweimal beschleunigt werden.

    Mit zunehmender Geschwindigkeit wächst auch die Zentrifugalkraft und damit die Entfernung vom Zentrum. Es resultiert also eine Spiralbahn. Am Ende der Beschleunigungsstrecke wird der Ionenstrom durch einen Magneten aus dem Zyklotron ausgelenkt und auf ein Target geschossen.

    Die Ionen können nur so sehr beschleunigt werden, wenn sie nicht mit anderen Teilchen zusammenstoßen. Das Zyklotron wird deshalb maximal evakuiert: Im normalen Strahlungsmodus herrscht ein Hochvakuum von etwa 10–7 Torr.

    Im Target fusionieren die beschleunigten Teilchen mit dem Ausgangsmaterial zum Positronenstrahler. Tabelle 2 beschreibt für die vier wichtigsten PET-Nuklide die Bildungsreaktion.

    Am Beispiel der Produktion von F-18-Ionen soll die Target-Reaktion erläutert werden. Hier trifft ein beschleunigtes Proton im Target auf ein O-18-Atom vom [O-18]-angereicherten Wasser. Dabei entsteht unter Emission eines Neutrons ein Fluoratom F-18:

    18/8 O + p → 18/9 F + n

    Dieses ist negativ geladen und verlässt als wässrige [F-18]-Fluorid-Lösung das Target.

    Fluor-18 spielt sicherlich die weitaus größte Rolle in der Herstellung von PET-Radiopharmaka. F-18 ist auch der einzige Positronenstrahler, der in gewissem Umfang von einem PET-Zentrum mit Zyklotron zu einer anderen nuklearmedizinischen Einrichtung transportiert werden kann.

    Dabei kann bereits das applikationsfertige Radiopharmakon ausgeliefert werden oder auch das Bestrahlungsprodukt (in der Regel [F-18]-Fluorid), sodass die eigentliche radiochemische Synthese dann vor Ort stattfindet.

    Die Positronenstrahler C-11, N-13 und O-15 können wegen ihrer kurzen Halbwertszeit nur für Anwendungen "in house" produziert werden.

    Radiochemische Synthese

    In den wenigsten Fällen stellt das Radionuklid in der Form, wie es im Target des Zyklotrons entsteht, bereits das radioaktive Arzneimittel dar. Meistens wird es anschließend in eine – meist organische – Verbindung eingebaut.

    Während das in der Szintigraphie verwendete Technetium-Isotop Tc-99m meistens komplex an einen organspezifischen Trägerstoff gebunden wird, werden die PET-Nuklide durch eine kovalente Bindung in das Radiopharmakon integriert.

    Hierzu bedarf es einer chemischen Synthese, die sich insofern nicht von herkömmlichen Reaktionen der präparativen Chemie unterscheidet, als radioaktive Substanzen die gleichen chemischen Eigenschaften besitzen wie ihre nicht radioaktiven Analoga.

    Da die von den Startaktivitäten ausgehende Strahlendosis aber in der Regel weit über den zulässigen Grenzwerten liegt, werden fast alle routinemäßig hergestellten PET-Radiopharmaka nicht manuell, sondern ferngesteuert mithilfe von automatischen Synthesemodulen oder mittels Robotern erzeugt.

    Das Funktionsprinzip aller automatischen Synthesemodule ist eigentlich immer gleich. Die Synthesemodule erlauben es, Flüssigkeiten von einem Gefäß in ein anderes zu transportieren, diese zu rühren, zu erhitzen, abzukühlen, einzuengen, zu extrahieren, (steril) zu filtrieren und abzufüllen.

    Nach der Synthese erforderliche Spül- und Reinigungsvorgänge sollten ebenfalls möglichst automatisch ablaufen und schnell und einfach durchzuführen sein, sodass in kurzem Zeitabstand eine erneute Synthese in der Apparatur ablaufen kann.

    Manchmal ist am Schluss die Aufreinigung des Produkts durch – ebenfalls automatisierte – präparative HPLC erforderlich. Schließlich wird die wässrige Lösung des Radiopharmakons durch Zusatz einer entsprechenden Menge Kochsalz(lösung) isotonisiert und über einen Sterilfilter in das Abgabegefäß gedrückt.

    Zu den wichtigsten PET-Radiopharmaka (Abb. 2) zählen

    • [C-11]-Methionin als wichtiger Marker im Aminosäurestoffwechsel,
    • [1-C-11]-Acetat zur Herzdiagnostik,
    • [O-15]-markiertes Wasser zur Diagnostik von Durchblutungsstörungen und
    • [F-18]-Fluor-DOPA zur frühzeitigen Diagnose von Morbus Parkinson und anderer dopaminerger Störungen.
    • [F-18]-2-Fluor-2-desoxyglucose stellt sicherlich das wichtigste PET-Radiopharmakon dar, das vor allem in der onkologischen Diagnostik, aber auch in anderen Bereichen Anwendung findet (s. u.).

    Nuklearmedizinische Diagnostik

    Die Voraussetzung aller nuklearmedizinischer Untersuchungen ist die Applikation eines radioaktiven Stoffs, des Radiopharmakons, in den menschlichen Körper. Dieses wird meistens intravenös verabreicht und verteilt sich mit dem Blut zunächst mehr oder weniger homogen über den gesamten Körper.

    Aufgrund einer spezifischen Affinität des Radiopharmakons zu bestimmten Substanzen kommt es relativ schnell zu einer inhomogenen Umverteilung, die aufgrund der radioaktiven Strahlung durch äußere Detektoren bzw. Tomographen messbar ist und Rückschlüsse über den Funktionszustand der untersuchten Organe gibt.

    Tumordiagnostik mit FDG-PET

    Das weitaus am häufigsten verwendete PET-Radiopharmakon ist [F-18]-2-Fluor-2-desoxyglucose, meist als [F-18]-FDG abgekürzt. Es handelt sich dabei um ein Glucosemolekül, das am C2 statt einer OH-Gruppe ein radioaktives F-18-Atom trägt (Abb. 2). Nach der intravenösen Applikation reichert es sich vor allem in Zellen mit einem erhöhten Glucose-Bedarf an.

    Der Körper unterscheidet nämlich nicht zwischen "normaler" Glucose und der F-18-markierten Fluordesoxyglucose. Da in Tumorzellen in der Regel ein erhöhter Stoffwechsel herrscht, nehmen sie mehr Glucose bzw. [F-18]-FDG auf als nicht entartete Zellen, sodass die FDG-PET Tumoren lokalisieren kann (Abb. 3).

    Nicht immer jedoch muss eine außergewöhnliche Konzentrierung der radioaktiven Glucose auf ein Krebsgeschehen hindeuten, auch z. B. entzündete Gewebeareale zeigen häufig eine erhöhte Anreicherung von FDG.

    Zudem reichern sich manche PET-Radiopharmaka auch physiologisch an bestimmten Stellen an, z. B. in der Harnblase, wenn sie renal ausgeschieden werden. Eine sachkundige Bewertung der Ergebnisse einer PET-Untersuchung – eventuell unter Kombination mit anderen diagnostischen Resultaten – ist daher unabdingbar.

    Messtechnik

    Die Reichweite eines emittierten Positrons im Gewebe beträgt maximal nur einige wenige Millimeter, bis es beim Zusammentreffen mit einem Elektron in zwei diametral auseinander fliegende γ-Quanten umgewandelt wird. Der ganze Prozess von der Emission des Positrons bis zur Umwandlung der Massen in die beiden γ-Quanten dauert etwa 10–10 Sekunden (0,1 ns).

    Zum Nachweis der γ-Quanten durch die PET dient ein Koinzidenz- oder Paardetektor (Abb. 4). Wenn jeder der beiden Einzeldetektoren A und B innerhalb eines sehr kurzen Zeitintervalls von etwa 10 ns ein γ-Quant von 511 keV registriert, dann schließt man daraus, dass ein Positronenzerfall irgendwo auf der Verbindungsstrecke zwischen den beiden Detektoren stattgefunden hat.

    Um bei guter Auflösung eine möglichst hohe Empfindlichkeit zu erreichen, ordnet man mehrere Hundert kleine Detektoren ringförmig um den Patienten an und schaltet beispielsweise zwei Detektoren fächerförmig mit sehr vielen gegenüberliegenden Detektoren in Koinzidenz (Abb. 5).

    Im Rechner werden während der Messung viele einzelne solcher ideeller Verbindungslinien zwischen koinzidenten Detektoren errechnet, die alle jeweils von einem Ort des Positronenzerfalls ausgegangen sind. Diese vielen gedachten Linien ergeben ebenso viele errechnete Schnittpunkte.

    Je mehr Linien sich in einem solchen Schnittpunkt nun schneiden, desto größer war die Anzahl der an diesem Punkt stattgefundenen Positronenzerfälle, desto größer war also auch die Konzentration des Radiopharmakons. Auf diese Weise ermittelt der Rechner ein dreidimensionales Bild der Radiopharmakon-Verteilung im Körper des untersuchten Patienten.

    Das empfindliche Volumen des Detektorrings hat meistens eine Breite von 10 bis 15 cm. Durch schrittweises Verschieben des Patienten um weitere "Bettpositionen" kann die Radiopharmakon-Verteilung im gesamten Körper gemessen und in Form einer Ganzkörperaufnahme dreidimensional dargestellt werden. Die Auswertung der gemessenen Daten kann auf verschiedene Weise erfolgen.

    Zunächst können die lokalen Aktivitätskonzentrationen innerhalb eines Bildes oder einer Bildserie verglichen und ihr zeitliches Verhalten untersucht werden. Das räumliche und zeitliche Verteilungsmuster der Radioaktivität erlaubt Rückschlüsse über die Funktion des untersuchten Organs.

    Eine streng quantitative Auswertung der PET-Messung ist nur dann möglich, wenn der untersuchte biologische Vorgang mithilfe eines mathematischen Modells beschrieben werden kann. Dies ist bisher erst in relativ wenigen Fällen gelungen. So existieren z. B. Modelle zur Bestimmung des regionalen Blutflusses, der regionalen Sauerstoffkonzentration, des Glucoseumsatzes im Gehirn oder zur Messung von Rezeptordichten.

    Gesetzliche Bestimmungen

    Die in der nuklearmedizinischen Diagnostik oder Therapie eingesetzten Substanzen sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Arzneimittelgesetz. Vor der Freigabe des Radiopharmakons muss dessen Qualität nachgewiesen werden. Diese Qualitätskontrolle der Identität, der Reinheit und des Gehalts muss natürlich der Kurzlebigkeit des Produkts angepasst sein.

    So müssen beispielsweise die Ergebnisse des für Parenteralia geforderten Sterilitätstests nicht zur Freigabe abgewartet werden. Nähere Einzelheiten findet man in der Monographie "Radioaktive Arzneimittel" des Europäischen Arzneibuches bzw. in den einzelnen Arzneibuch-Monographien der wichtigsten Radiopharmaka. Eine routinemäßige Anwendung an Patienten setzt die Zulassung der Radiopharmaka beim BfArM voraus.

    Neben den arzneimittelrechtlichen Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes und der "Verordnung über radioaktive oder mit ionisierenden Strahlen behandelte Arzneimittel (AMRadV)" unterliegen Radiopharmaka aufgrund ihres Gefährdungspotenzials natürlich auch strahlenschutzrechtlichen Anforderungen.

    Die wichtigste Rechtsquelle ist die Strahlenschutzverordnung (StrSchV). Sie regelt den Schutz der allgemeinen Bevölkerung und des Personals von radiochemischen und nuklearmedizinischen Einrichtungen vor übermäßiger Strahlenexposition.

    Die StrSchV legt Dosisgrenzwerte fest, definiert Strahlenschutzbereiche (Tab. 3) und regelt die Kennzeichnung und Abfallentsorgung von radioaktiven Stoffen.

  • Mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie, kurz PET, ist es nicht nur möglich, innere Organe abzubilden, sondern auch deren Stoffwechselvorgänge darzustellen. Damit ergänzt die PET andere bildgebende Verfahren wie Röntgen, Ultraschall oder Computertomographie und ist ihnen bei der Diagnostik bestimmter Krankheiten wie Krebs häufig überlegen. In diesem Beitrag geht es hauptsächlich um die bei der PET zum Einsatz kommenden Radiopharmaka, eine Gruppe von Arzneimitteln der besonderen Art. 

    Nuklide, Elemente, Isotope

    • "Nuklid" ist der in der Kernphysik übliche Begriff für "Atom". Ein bestimmtes Nuklid ist durch die Anzahl der Protonen und die Anzahl der Neutronen definiert.
    • Elemente sind Nuklide mit einer gleichen Anzahl von Protonen. Die Anzahl der Protonen ist zugleich die Ordnungszahl. Sie kann links unten von dem Elementsymbol geschrieben werden, wird jedoch meistens weggelassen, weil jedes Element definitionsgemäß nur eine Ordnungszahl hat.
    • Isotope sind Erscheinungsformen eines Elements. Sie unterscheiden sich voneinander durch die Anzahl der Neutronen und folglich auch durch die Summe von Protonen und Neutronen, die zugleich die Massenzahl ist. Diese kann rechts neben dem Elementsymbol (z. B. F-18) oder links oben vor dem Elementsymbol geschrieben werden (z. B. 18F). Isotope besitzen gleiche chemische, aber unterschiedliche physikalische Eigenschaften.

    Elektronenvolt Die Energie der Gammastrahlung wird in Elektronenvolt (eV) gemessen. Da die Strahlung nicht kontinuierlich, sondern in Quanten abgegeben wird, setzt die Messung beim einzelnen Quant an: Ein Quant besitzt die Energie von 1 Elektronenvolt, wenn es die gleiche Energie hat wie ein Elektron, das durch eine Spannung von 1 Volt beschleunigt wird.

    Radio Drug Design Ein diagnostisches Radiopharmakon entsteht durch Einbau eines geeigneten Radioisotops in ein geeignetes organisches Molekül. Dabei bestimmt

    • die Struktur des Moleküls die Verteilung im Körper und
    • das Radioisotop die physikalischen Eigenschaften der emittierten Strahlung.

    Äquivalentdosis

    Die relevante Größe bei dosimetrischen Betrachtungen ist die Äquivalentdosis. Sie spiegelt die biologische Wirksamkeit der radioaktiven Strahlung wider und wird in der Einheit Sievert (Sv) ausgedrückt.