Rezeptur

Rezept gegen trockene Augen

Topische Ciclosporin-A-haltige Formulierungen bei chronisch-entzündlichen Keratoconjunctivitiden

Von Verena Schmidt, Christoph Deuter und Hans-Peter Lipp | Die Keratoconjunctivitis sicca (trockenes Auge) zählt zum häufigsten Grund, weshalb Patienten mit subjektiven Beschwerden bei ihrem Augenarzt vorstellig werden. Nicht selten ist eine unangemessene Behandlung dieses Krankheitsbilds mit einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Vernarbungen der Augenoberfläche verbunden, die letztendlich eine irreversible Sehminderung zur Folge haben können. Für die Entstehung einer Keratoconjunctivitis sicca können sowohl endogene als auch exogene Faktoren ursächlich sein. Um einen zufriedenstellenden Therapieerfolg erzielen zu können, ist es daher von erheblicher Bedeutung, die verschiedenen Hintergründe genauer zu kennen. In diesem Zusammenhang gilt es auch darauf zu achten, gleichzeitig alle Arzneimittel, die im Verordnungsplan zu einem reduzierten Tränenfluss führen können, kritisch auf den Prüfstand zu stellen und wenn irgendwie möglich, abzusetzen bzw. gegen besser verträgliche Arzneimittel zu ersetzen. So führen weitgehend alle anticholinerg wirksamen Pharmaka, wie trizyklische Antidepressiva, H1-Antihistaminika, Pirenzepin oder Biperiden, β-Blocker und Estrogenpräparate zu einer Verschlechterung eines bestehenden Sicca-Syndroms [1, 2].

Zur symptomatischen Behandlung der akuten Keratoconjunctivitis sicca werden üblicherweise in erster Linie künstliche Tränenersatzmittel auf der Basis von Carbomer, Natriumhyaluronat oder Povidon eingesetzt (siehe Tabelle 1). Zwar sind sie als nicht-verschreibungspflichtige Arzneimittel bzw. Medizinprodukte bei Autoimmunerkrankungen (z.B. Sjögren-Syndrom) oder anderen definierten Ausgangsvoraussetzungen (Anlage I und V der Arzneimittelrichtlinien) erstattungsfähig, jedoch sind sie bei chronischen Formen dieser Augenerkrankung als alleinige Therapiemaßnahme häufig nur begrenzt wirksam [3].

Dem chronisch trockenen Auge liegt nicht selten eine bestimmte Systemerkrankung wie z.B. das Sjögren-Syndrom oder eine rheumatoide Arthritis zugrunde, die eine verminderte Tränenproduktion (hypovolämische Form) zur Folge hat und mit einer Atrophie der Tränendrüsen in Verbindung steht. Häufig sind in diesen Fällen Zytokin- und Rezeptor-vermittelte Entzündungsprozesse ursächlich, die sukzessive Destruktionen der Tränendrüsen und nachhaltige Veränderungen des Tränenfilms nach sich ziehen (siehe Abb. 1).

Abb. 1: Schematische Darstellung zur Entstehung einer chronischen Zytokin-assoziierten Entzündung auf der Augenoberfläche unter Miteinbeziehung der Tränendrüsenfunktion, die schließlich in eine Keratoconjunctivitis sicca mündet (mod. nach [4]).

Unter diesen Vorzeichen wird es leichter verständlich, wenn ein künstlicher Tränenersatz auf Dauer nur limitiert symptomlindernd wirken kann [4, 5]. Auch bei chronischen allergischen Konjunktivitiden (Konjunktivitis vernalis, atopische Konjunktivitis) , die neben Juckreiz häufig mit schmerzhaften Beschwerden und lokalem Fremdkörpergefühl verbunden sind, sind immunologische Reaktionen von pathobiochemischer Bedeutung. Zwar sind Cortison-haltige Augentropfen zur Behandlung der Entzündung der Augenoberfläche und Acetylcystein-haltige Zubereitungen (z.B. Euronac 5% AT®) zur Verflüssigung des Schleims gut wirksam, jedoch sind diese therapeutischen Möglichkeiten wegen potenzieller Nebenwirkungen (Kataraktentwicklung oder Augeninnendruckanstieg unter langfristiger topischer Steroidgabe möglich) häufig nicht über einen längeren Zeitraum anwendbar, so dass auch in diesen Fällen nach neuen Therapieoptionen gesucht wird.

Immunmodulierende Eigenschaften von Ciclosporin A

Molekularbiologische Untersuchungen mit Biomarkern konnten zeigen, dass mithilfe der topischen Gabe von Ciclosporin A (CsA) 0,05% nicht nur die Konzentrationen der proinflammatorisch wirksamen Interleukine (z.B. IL 4, IL 5, IL 17A) im Tränenfilm innerhalb der Behandlungsdauer von sechs Monaten signifikant gesenkt werden können, sondern gleichzeitig auch die Konzentrationen verschiedener anderer Immunaktivatoren, wie das Human Leukocyte Antigen DR (HLADR), Integrine (CD11a) oder TNF α deutlich zurückgehen. Histologische Untersuchungen zeigten darüber hinaus, dass die Dichte der Mucin-bildenden Becherzellen (Goblet cells) in der Bindehaut unter einer mehrmonatigen Anwendung von Ciclosporin A um annähernd 200% zunimmt, so dass den subjektiv spürbaren Veränderungen, die von den Patienten unter Ciclosporin A angegeben werden, auch eine zunehmende Anzahl von objektiv messbaren Parametern gegenübergestellt werden kann [6, 7].

Das trockene Auge

Der Begriff „trockenes Auge“ beschreibt eine multifaktorielle Störung von Tränenfilm und Augenoberfläche. Die Zusammensetzung des Tränenfilms kann verändert oder die Tränenmenge vermindert sein. Medikamente, Grunderkranklungen und hormonelle Veränderungen können ursächlich sein, auch entzündliche Prozesse spielen eine Rolle.

Allgemeines Vorgehen

1. Ermittlung möglicher Ursachen

z.B. Allgemeinerkrankungen, bestehende, zu korrigierende Lidfehlstellungen, ungünstige Rahmenbedingungen (z.B. medikamentöse Therapie, Luftfeuchtigkeit, Rauchen, Insomnie, Schminkverhalten, Hormonstatus und eventuell gynäkologisches Konsil)

2. Einsatz von Tränenersatzmitteln

je nach Schweregrad des Befundes in unterschiedlicher Viskosität von Augentropfen bis zu hochviskösen und damit lange einwirkenden Gelen, die stündlich bis halbstündlich appliziert werden können

3. chronisch-trockenes Auge mit immunologischer Grunderkrankung

topische Applikation von Calcineurininhibitoren (z.B. Ciclosporin-A-0,05%-Augentropfen)

4. weitere Behandlungsoptionen

Verschluss der Tränenpunkte mit Kollagen- oder Silikonstöpseln, in schweren Fällen: chirurgische Verödung der Puncta lacrimala, so dass die Tränenflüssigkeit nicht mehr abfließen kann

Topisch applizierbare Ciclosporin-Formulierungen

Als vor mehr als 15 Jahren die ersten Berichte veröffentlicht wurden, dass eine topische Applikation von Ciclosporin A zu einer länger anhaltenden symptomatischen Verbesserung bei Keratoconjunctivitis sicca führen kann, wurde zunehmend die Strategie der lokalen Immunsuppression weiterentwickelt. Allerdings war man sich bis vor wenigen Jahren noch weitgehend im Unklaren, welche Endkonzentration und welche Art der Formulierung am geeignetsten sein könnten. Wurde die lokale Behandlung ursprünglich primär mit rezepturmäßig hergestellten öligen Ciclosporin-A-Augentropfen in der Endkonzentration 2% durchgeführt, stand in den letzten zehn Jahren immer mehr die Frage im Vordergrund, inwieweit auch deutlich geringere Konzentrationen zur Symptomverbesserung ausreichen und inwieweit auch Formulierungen auf der Basis einer wässrigen Emulsion bzw. Lösung einsetzbar sind.

Ciclosporin A 0,05% bei Keratoconjunctivitis sicca

Auf die Frage, welche Ciclosporin-A-Konzentration topisch am besten geeignet sein könnte, waren die Studienergebnisse von Stevenson et al. sehr hilfreich, als sie im Rahmen eines Vergleichs verschiedener Ciclosporin-A-Konzentrationen zeigen konnten, dass 0,05%- und 0,1%-Augentropfen am effektivsten waren, während sich höhere Konzentrationen von 0,2% und 0,4% als nicht wirksamer erwiesen, jedoch zunehmend schlechter verträglich waren (siehe Abb. 2). In ihrer Studie verwendeten sie keine öligen Formulierungen, sondern Emulsionen, in denen eine künstliche Tränenersatzflüssigkeit (Refresh® der Fa. Allergan, Irvine, CA USA) als wässrige Phase eingesetzt wurde, um auf die gewünschte Endkonzentration zu kommen und um die Augentropfen als Einzeldosisbehältnisse (EDO) portionieren zu können, da der Verzicht auf ein Konservierungsmittel die lokale Verträglichkeit beim trockenen Auge weiter verbessern sollte [8].

Abb. 2: Veränderung der subjektiven Ausgangswerte bei einer Keratocojunctivitis sicca (z.B. schmerzhaftes sandartiges Reiben) unter verschiedenen topisch applizierten Ciclosporin-A-Konzentrationen über einen Zeitraum von zwölf Wochen. In Woche zwölf waren alle Ciclosporin-A-haltigen Formulierungen dem alleinigen Vehikel signifikant überlegen (mod. nach [8]).

Ciclosporin-A-Augentropfen 0,05% vs. 0,1%

In zwei multizentrischen, randomisierten Studien wurde an 877 Patienten mit moderaten oder schweren Formen eines trockenen Auges ausführlich untersucht, ob es einen signifikanten Wirksamkeitsunterschied zwischen der Anwendung von Ciclosporin-A-Augentropfen 0,05% (CsA AT 0,05%) und Ciclosporin-A-Augentropfen 0,1% (CsA AT 0,1%) im Vergleich zu wirkstofffreien Augentropfen gibt. Als Formulierung wurde wie in einer vorangegangenen Studie eine Öl-in-Wasser-(O/W)Emulsion gewählt, in der unter anderem Rizinusöl und Refresh Lubricant Eye Drops, Allergan®, als Trägermedien enthalten waren. Allerdings wurden aus patentrechtlichen Gründen keine weiteren Angaben zur Herstellung gemacht. Die Studien zeigten, dass auf Basis der gängigen Untersuchungsmethoden (s. Kasten „Untersuchungsmethoden“) die Wirksamkeit beider Ciclosporin-A-Konzentrationen gleich war, während beide der wirkstofffreien Formulierung signifikant überlegen waren [9, 10].

Tränenorgane – Untersuchungsmethoden

  • Tränensekretionstest: Der Schirmer-Test gibt Auskunft über die Menge des wässrigen Anteils der Tränensekretion.

    Durchführung:
    Ein Streifen Lackmuspapier wird im Bereich des temporalen Unterliddrittels in den Bindehautsack eingehängt.

    Physiologisch:
    nach fünf Minuten sind mindestens 15 mm des Papiers durch die alkalische Tränenflüssigkeit blau verfärbt.

    Pathologisch:
    Werte < 5 mm (müssen nicht unbedingt mit klinischem Beschwerdebild einhergehen).

    Die Prüfung der Basissekretion ohne Reizung der Bindehaut geschieht nach vorheriger Tropfanästhesie der Konjunktiva auf die gleiche Weise.

  • Tränenfilmaufreißzeit (TAZ): Mit der TAZ oder Break-up-Time (BUT) wird die Stabilität des Tränenfilmes bewertet.

    Durchführung:
    Der präkorneale Tränenfilm wird mit 10 μl einer 0,125%igen Fluoreszeinlösung angefärbt. An der Spaltlampe beobachtet man bei 10- bis 20-facher Vergrößerung unter Vorschalten eines blauen Kobaltfilters, wann ohne Lidschluss und bei normal offengehaltenem Auge die ersten Austrocknungsstellen auftreten.

    Physiologisch:
    TAZ von mindestens 10 Sek.

  • Bengalrosa-Test: Bengalrosa färbt abgestorbene Epithelzellen und Muzin an. Dieser Test hat sich besonders bei der Beurteilung des trockenen Auges bewährt, wobei Austrocknungserscheinungen von Binde- und Hornhaut dargestellt werden.

Quelle: Lang KG (Hrsg): Augenheilkunde. Verstehen – Lernen – Anwenden. 3. Auflage Georg Thieme Verlag Stuttgart – New York 2004.

Bei genauerer Betrachtung der beiden Ciclosporin-A-Augentropfen-Konzentrationen wurde sogar festgestellt, dass Ciclosporin-A-Augentropfen 0,05% gegenüber der höheren Konzentration mit Verträglichkeitsvorteilen verbunden waren, wie weniger verschwommenem Sehen und reduziertem Einsatz von Tränenersatzmitteln (siehe Abb. 3). Allerdings waren beide Ciclosporin-A-haltigen Formulierungen sehr gut am Auge verträglich.

Abb. 3: Veränderungen im Verbrauch an künstlichem Tränenersatz unter Einsatz von Ciclosporin A 0,05%, Ciclosporin A 0,1% und alleinigem Vehikel über sechs Monate (mod. nach [10]).

Fasst man die Ergebnisse von Sall et al. zusammen, so erwiesen sich ihre Ciclosporin-A-haltigen O/W-Formulierungen bei der Keratoconjunctivitis sicca als wirksam und sehr gut verträglich. Am untersuchten Patientenkollektiv konnte zwischen der Endkonzentration von 0,05% und 0,1% kein dosisproportionaler Anstieg des klinischen Ansprechens beobachtet werden, so dass sehr wahrscheinlich mit CsA AT 0,05% bereits eine ausreichend immunmodulatorische Wirkung auf die epitheliale Integrität und die konstitutive Produktion der Tränenflüssigkeit erreicht wird. In den Untersuchungen von Sall et al. wurde an einem vergleichsweise großen Patientenkollektiv mit Ciclosporin-A-Augentropfen 0,05% und 0,1% auch der Frage nachgegangen, ob und in welcher Höhe der Calcineurin-Inhibitor im Blut der Patienten nach topischer Gabe nachweisbar war [10]. Bei annähernd 600 Anwendungen war nur bei sechs Patienten Ciclosporin A im Blut überhaupt detektierbar. Die gemessenen Werte mit < 0,3 ng/ml lagen dabei weit unter denen, die beispielsweise nach einer Transplantation mit oral appliziertem Ciclosporin A in therapeutischen Dosen erreicht werden, da in diesen Fällen die Talspiegel zwischen 75 und 361 ng/ml und die Spitzenspiegel zwischen 655 und 1802 ng/ml liegen [10].

Importarzneimittel Restasis®

Seit mehreren Jahren steht mit Restasis® (Fa. Allergan) in den USA ein Ciclosporin-haltiges Fertigarzneimittel als EDO zur Anwendung am Auge in der Endkonzentration 0,05% zur Verfügung, das von der FDA zur Behandlung der Keratoconjunctivitis sicca zugelassen wurde. Die Öl/Wasser-Emulsion enthält die Hilfsstoffe Polysorbat 80, Carbomer Copolymer Typ A, Glyercol, Rizinusöl und gereinigtes Wasser (pH: 6,5 bis 8,0). Im Rahmen der vorgelegten klinischen Studien, in denen etwa 1200 Patienten mit moderater oder schwerer Keratoconjunctivitis sicca berücksichtigt wurden, war bei etwa 15% der Patienten nach sechs Monaten Behandlung eine objektiv messbare Steigerung der Tränenproduktion (Schirmer-Test) nachweisbar, während es in der Ciclosporin-freien Formulierung nur 5% waren [11, 12]. Die Dosierungsanleitung sieht vor, dass Restasis® etwa 15 Minuten nach der topischen Applikation eines künstlichen Tränenersatzes zweimal täglich appliziert wird. Nach einem Grundsatzurteil des Bundessozialgerichts (BSG) aus dem Jahr 2006 gestaltet sich allerdings die Erstattungsfähigkeit von importierten verschreibungspflichtigen Arzneimitteln als relativ schwierig, da die Voraussetzungen keine großen Spielräume zulassen. So muss unter anderem die zugrundeliegende Erkrankung generell sehr schwerwiegend sein (z.B. regelmäßig tödlich verlaufen) [13]. Ähnliche Vorzeichen gelten auch für den Import der Eloisin® Augentropfen, die das Oligopeptid Eledoisin enthalten und bisher nur in Spanien zugelassen sind [14]. Bei Restasis® kommt nachteilig hinzu, dass sich die EMA zum gegenwärtigen Zeitpunkt gegen eine Zulassung des Präparats ausgesprochen hat, da für eine europaweite Zulassung noch umfangreichere Studiendaten eingefordert wurden.

Ciclosporin-A-haltige Rezepturen im Überblick

Während anfangs ausschließlich ölige Zubereitungen mit Ciclosporin in Konzentrationen von 2% im Vordergrund der lokalen Therapie standen, begann man allmählich Mischungen aus einem lokal verträglichen Öl (z.B. Rizinusöl, mittelkettige Triglyceride) und der handelsüblichen Sandimmun®-Trinklösung zu entwickeln, um sich auch mögliche Vorteile eingearbeiteter Emulgatoren zunutze zu machen [15]. Teilweise wurden auch komplexere Rezepturen auf der Basis einer Nanoemulsion entwickelt (siehe Tab. 2), jedoch führten patentrechtliche Voraussetzungen und immer wieder auftretende Lieferabrisse zu einer unbefriedigenden Patientenversorgung [16].

Inzwischen erscheint aber eine grundsätzliche Weiterentwicklung dieser Rezepturen angebracht, da immer mehr Studienergebnisse belegen, dass bereits mit einer Konzentration von 0,05% (bis 0,2%) auf der Basis wässriger Lösungen eine sehr gute Wirksamkeit am Auge erzielt werden kann. Gleichzeitig bietet sich allerdings die Inkorporierung eines leicht viskositätssteigernden Tränenersatzmittels wie Natriumhyaluronat an, um die Verweilzeit des Ciclosporin A am Auge lokal zu verlängern. Wird eine entsprechende Rezeptur mithilfe von Sandimmun® Ampullen angefertigt, so kann der Emulgator Macrogol-40-glycerolricinoleat die Dispersion des wasserunlöslichen Ciclosporin A in der Formulierung verbessern. Die dabei ebenfalls inkorporierte Menge an Ethanol 99% ist unter Verträglichkeitsaspekten vernachlässigbar gering. Mit dem Einsatz von Polihexanid als Konservierungsmittel ist die Anwendung als Mehrdosisbehältnis möglich. Bisherige Erfahrungen der Universitätsapotheke Tübingen mit einer solchen Rezeptur (siehe Tab. 3) lassen auf eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Keratoconjunctivitis sicca schließen, was sich nahtlos an die bereits erläuterten Studienergebnisse anschließt.

Tacrolimus-haltige Ophthalmika

Der Calcineurin-Inhibitor Tacrolimus (Protopic®) erwies sich in vitro in verschiedenen T-Zell-Testsystemen als etwa 10- bis 200-fach potenter als Ciclosporin A, so dass er inzwischen eine zunehmend größere Bedeutung in der Transplantationsmedizin einnimmt. Es war deshalb durchaus naheliegend, auch diesen Wirkstoff bei chronischen Formen der Keratoconjunctivitis sicca einzusetzen. Allerdings war aufgrund des erst vor Kurzem abgelaufenen Patentschutzes der Zugriff auf den Wirkstoff längere Zeit nicht möglich. Fallserien setzten deshalb immer wieder Protopic® 0,03% Salbe lokal am Auge ein, obwohl diese Formulierung bisher nur für die Dermatologie beim atopischen Ekzem indiziert ist. Beeindruckend sind in diesem Zusammenhang Fallberichte wie die von Kymionis et al., die bei vorbehandelten Patienten innerhalb von vier Wochen von einem fast vollständigen Verschwinden der Hyperämie, papillären Reaktionen und der Keratopathie berichten konnten. Nebenwirkungen traten dabei nicht auf [17, 18]. Eine andere Arbeitsgruppe setzte wiederum Protoptic® 0,1% lokal bei Kindern mit vernaler Keratoconjunctivitis ein [20].

Um auch eine Anwendung als Augentropfen zu ermöglichen, wurde inzwischen in der Universitätsapotheke Tübingen eine Formulierung mit 0,06% Tacrolimus – ausgehend von der Reinsubstanz – entwickelt (siehe Tab. 4). Sie könnte insbesondere bei Patienten mit sehr schweren Problemen am äußeren Auge (z.B. Gefäßeinsprossungen in die Hornhaut nach Entzündungen oder Infektionen bzw. Abstoßungsreaktionen nach Hornhauttransplantationen) von Interesse sein. Möglicherweise erlaubt die höhere Potenz des Calcineurin-Inhibitors Tacrolimus sogar eine weitere Senkung der Endkonzentration unter 0,01%, hierzu sind allerdings noch weitergehende klinische Erfahrungen erforderlich [21].

Allerdings existiert für Tacrolimus – im Gegensatz zum pharmakologisch verwandten Ciclosporin – bisher keine Arzneibuchmonographie nach Ph. Eur. bzw. USP, so dass beim Bezug einer entsprechenden Reinsubstanz Untersuchungen zu Identität und Reinheit bis auf Weiteres zwangsläufig gegen z.B. Prograf® als Referenzprobe mittels HPLC durchzuführen sind.

Diskussion

Zahlreiche Studienergebnisse haben inzwischen gezeigt, dass die topische Applikation des immunmodulierend wirksamen Calcineurin-Inhibitors Ciclosporin A (CsA) zu einer lang anhaltenden Verbesserung der Keratoconjunctivitis sicca führen kann. Dabei kristallisiert sich die lokale Anwendung in einer Endkonzentration von 0,05% Ciclosporin A immer mehr als besonders geeignet heraus, so dass die früher üblichen, höheren Endkonzentrationen inzwischen immer weniger verwendet werden [22]. Je nach Schwere der Erkrankung schwankt die Applikationshäufigkeit von zweimal täglich (Standard) bis hin zu vier- bis sechsmal täglich, ohne dass sich hierdurch allerdings Unterschiede in der lokalen Verträglichkeit ergeben. Durch diese lokale Ciclosporin-A-Anwendung wird den Patienten eine wichtige therapeutische Option eröffnet, die im Gegensatz zum künstlichen Tränenersatz spezifisch in das Zytokin-getriggerte Entzündungsgeschehen eingreifen kann, andererseits aber auch hilft, den teilweise notwendigen Einsatz von lokalen Steroiden z.B. bei der atopischen Keratoconjunctivitis zu reduzieren [23]. Topische Formulierungen auf ausschließlich öliger Basis werden teilweise nicht gut vertragen, so dass Adhärenz-Probleme die Folge sein können. Der Weg hin zu O/W-Formulierungen oder wässrigen Ciclosporin-A-haltigen Lösungen wird deshalb von augenärztlicher Seite ausdrücklich begrüßt. Durch die inzwischen etablierte Endkonzentration von 0,05% Ciclosporin A lassen sich sehr gut verträglich wässrige Formulierungen herstellen, wobei der Einsatz der Sandimmun® Ampullen zu Rezepturzwecken eine hilfreiche Alternative zur Reinsubstanz nach Ph. Eur. eröffnet und eine Zubereitung in öffentlichen Apotheken mit entsprechender Expertise erlaubt. Tacrolimus-haltige Ophthalmika könnten darüber hinaus bei therapierefraktären Patienten z.B. mit allergischer Keratoconjunctivitis eine wichtige Perspektive bieten. Allerdings sind die entsprechenden wässrigen Formulierungen bisher nicht routinemäßig herzustellen.

Zusammenfassend kann am Beispiel Ciclosporin-haltiger Formulierungen zur Anwendung am Auge gezeigt werden, wie mithilfe von Studien erst allmählich eine für die Behandlung der Augenerkrankung am besten geeignete Konzentration ermittelt wird, die galenische Expertise des Pharmazeuten eine optimal verträgliche, vergleichsweise gut herstellbare und kosteneffektive Zubereitung auf den Weg bringen kann, und schließlich beim tieferen pharmakologischen Verständnis des Krankheitsgeschehens weitere Entwicklungen wie Tacrolimus-haltige Ophthalmika voranbringt. Eine wichtige Rolle spielt dabei aber auch eine sehr gute und umfassende Betreuung und Beratung des Patienten, da ansonsten immer wieder mit Adhärenzproblemen zu rechnen ist, die zum frühzeitigen Therapieabbruch führen [24]. Damit kann einmal mehr gezeigt werden, wie eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Ärzten, Apothekern und Patienten zu einer sukzessiven Optimierung sehr spezifischer Arzneimitteltherapien führen kann. 

Autoren

Verena Schmidt, Fachapothekerin für Klinische Pharmazie, Abteilungsleiterin Arzneimittelherstellung in der Universitätsapotheke Tübingen, 72076 Tübingen, Röntgenweg 9
Priv.-Doz. Dr. Christoph Deuter, Oberarzt an der Universitäts-Augenklinik Tübingen, Schwerpunkt: entzündliche Augenerkrankungen, medikamentöse Uveitis-Therapie, Augenbeteiligung bei rheumatischen Erkrankungen; Universitäts-Augenklinik, 72076 Tübingen, Schleichstraße 1216
Dr. rer. nat. Hans-Peter Lipp,Fachapotheker für Klinische Pharmazie; Chefapotheker des Universitätsklinikums Tübingen, Universitätsapotheke, 72076 Tübingen, Röntgenweg 9

Quelle

[1] Rüfer F, Brewitt H. Das trockene Auge. Klin Monatsbl Augenheilkd 2004; 221: R51R70.

[2] Lang GK (Hrsg.). Augenheilkunde: Verstehen – Lernen – Anwenden (3. Auflage) Georg Thieme Verlag 2004 Stuttgart – New York.

[3] Arzneimittel-Richtlinie. Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung www.gba.de/downloads/62-492-733/AM-RL_2013-04-18. ;

[4] Gumus K, Cavanagh DH. The role of inflammation and antiinflammation therapies in keratoconjunctivitis sicca Clin Ophthalmol 2009; 3: 57-67.

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[6] Oray M, Toker E. Tear cytokine levels in vernal keratoconjunctivitis: the effect of topical 0.05% cyclosporine a therapy. Cornea 2013; 32: 1149-1154.

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[12] Restasis 0,05% (initial U.S. Approval: 1983); Full Prescribing Information.

[13] BSG (Bundessozialgericht), Entscheidung: 14 12 2006 – B 1KR 12/06 R. 

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[19] Kymionis GD, Klados NE, Kontadakis GA, et al. Treatment of Superior Limbic Keratoconjunctivitis With Topical Tacrolimus 0.03% Ointment 

Cornea 2013 [Epub ahead of print]

[20] Labcharoenwongs P, Jirapongsananuruk O, Visitsunthorn N, et al. A doublemasked comparison of 0.1% tacrolimus ointment and 2% cyclosporine eye drops in the treatment of vernal keratoconjunctivitis in children. Asian Pac J Allerg Immunol 2012; 30: 177-184. 

[21] Kheirkhah A, Zavareh MK, Farzbod F, et al. Topical 0.005% tacrolimus eye drop for refractory vernal Keratoconjunctivitis. Eye 2011; 25: 872-880

[22] Okumus S, Coskun E, Tatar MG, et al. Cyclosporine a 0,05% eye drops for the treatment of subepithelial infiltrates after epidemic keratoconjunctivitis. BMC Ophthalmol 2012;12: 42.

[23] Tzu JH, Utine CA, Stern ME, et al. Topical calcineurin inhibitors in the treatment of steroiddependent atopic keratoconjunctivitits. Cornea 2012;31: 649-654. 

[24] PERSIST: Physicians`s Evaluation of Restasis Satisfaction in Second Trial of topical cyclosporine ophthalmic emulsion 0.05% for dry eye: a retrospective review. Clin Opthalmol 2012; 6: 1971-1976.

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